盐酸兰地洛尔在快速性心律失常的长期治疗中的用图
【专利说明】盐酸兰地洛尔在快速性心律失常的长期治疗中的用途
[0001] 本发明提供了盐酸兰地洛尔在治疗患有心动过速或快速性心律失常和/或高血 压的人中，在施用期间与施用前的心率和/或血压相比用于持续降低心率和/或血压的新 用途，其中以至少5μg/kg/min、特别地至少10μg/kg/min的恒定剂量施用盐酸兰地洛尔 至少2小时，并且其中所述患者在施用期间的心率和/或血压与治疗前的心率和/或血压 相比持续降低。
[0002] 背景
[0003] 快速性心律失常通常是指心率快于每分钟90次。在严重性冠状动脉狭窄或其他 严重性心脏疾病的情况下，心率快于80bpm可以认为过高（相对心动过速）。
[0004] 快速性心律失常可以造成心脏衰竭恶化、中风、心肌梗塞或猝死。它们可以原发性 的或继发于潜在的心脏疾病、肺病或内分泌疾病。
[0005] 快速性心律失常可以是生理学的，例如在运动期间出现的窦性心动过速，或是病 理学的，如在房性心动过速或室性心动过速期间，这在当心肌或心脏的电传导系统中的应 激性细胞开始激动（fire)快于心脏的正常节律时会出现。快速性心律失常可以起始于上 心室（心房）或下心室（心室）。心房（=室上性）快速性心律失常起始于心房中，并且通 常分为房性心动过速（AT)、心房扑动、或心动过速性心房纤维性颤动（AF)。室性快速性心 律失常起始于心室中，并且通常分为室性心动过速（VT)或心室纤维性颤动（VF)。
[0006] 室上性快速性心律失常是主要的术后并发症，并且在冠状动脉搭桥手术后发病 率高达11-40%;因此，这种病况是增加的术后并发症和住院治疗的持续时间的重要原因 (MurakamiM.，等人，DrugMetab.Pharmacokinet.，2005, 20 (5)，337-344) 〇
[0007] 心动过速可危及生命，因为其可导致心室纤维性颤动，其中心脏以无序、无益的形 式快速跳动，使得心脏不能向身体有效栗血。如果不治疗，则纤维性颤动可致命。
[0008] 长期性心动过速由于其诱发扩张性心肌病的潜在性而易于识别。虽然由心动过速 介导的心肌病的确切发病率仍然不清楚，但是已识别出心动过速与心肌病之间的关联。事 实上，每种形式的室上性快速性心律失常，包括异位房性心动过速、非阵发性交接处心动过 速和心房纤维性颤动（AF)，均与可逆性左心室功能障碍或"心肌病"有关。心肌病的发展也 与室性快速性心律失常和频发性室性早搏一起记录。
[0009] 快速性心律失常通常用β-阻断剂治疗，据报道β-阻断剂是心率和窦性节律的 有效调节剂。特别地，认为β-阻断剂对此类疾病的短期治疗和长期治疗是有用的。这些 β肾上腺素受体拮抗剂竞争性地阻断β受体，因此抑制CAMP形成并防止通常随后出现的 事件。Pi受体阻断引起心脏收缩力、心脏变时性和心脏自律性降低，最终引起心脏排出量 降低。
[0010] β受体有三种亚组。尽管这些受体可以在人体中的一个以上的位置中被发现，但 是^受体主要是在心脏肌细胞上发现的，β2受体则主要位于血管和支气管的平滑肌上， β3受体尽管也可以在心脏肌细胞中被发现，但是其集中于脂肪细胞中。在应激状况下，内 源性儿茶酚胺的释放刺激{^受体以促进心率和收缩力提高，然而β2受体刺激诱发支气管 (branchiolar)扩张和小动脉扩张。激动剂还促进胰岛素释放糖原分解和糖异生（Anderson A.C.，2008,Clin.Ped.EmergencyMed.，4-16) 〇
[0011] βi受体的阻断还导致肾中的肾素分泌的抑制，因此降低血管紧张素II(强效血管 收缩剂）和醛固酮（其促进钠滞留）产生。肾效应和降低的心脏排出量的组合促进血压降 低。阻断血管平滑肌0 2受体使血管紧张度上升，其在大部分实例中是临床上不显著。
[0012] 高血压（HTN)或高血压，有时称为动脉高血压，是其中动脉中的血压升高的医疗 病况。通过两种测量来概括血压，即心脏收缩和心脏舒张，其取决于心肌是否为收缩的（心 脏收缩）或为在跳动之间舒张的（心脏舒张）。其分别等于最高压力和最低压力。静止时 的正常血压为100 -140mmHg心脏收缩压（顶端读取）和60-90mmHg心脏舒张压（底端读 取）。如果血压经常位于140/90mmHg或高于140/90mmHg，则被认为患有高血压。
[0013] 高血压分为原发性（原发的）高血压或继发性高血压；约90-95%的情况为"原发 性高血压"类，其意指高血压不具有明显潜在的医学病因。其余的5-10%的情况（继发性 高血压）是由其他影响肾、动脉、心脏或内分泌系统的病况引起的。
[0014] 高血压在心脏上产生张力，如果不治疗的话会导致高血压心脏疾病和冠状动脉疾 病。高血压也是中风、动脉的动脉瘤（例如主动脉瘤）、外周动脉疾病的主要危险因素，并且 其是慢性肾病的病因。适当高度的动脉血压与缩短的预期寿命有关，然而微弱升高则与之 无关。饮食和生活方式改变可以改善血压控制并且降低健康并发症的风险，但是通常在生 活方式改变不足或无效的人中，仍然需要药物治疗。
[0015] 盐酸艾司洛尔，第一超短效肾上腺素β1肾上腺素阻断剂，已广泛用于控制心动 过速和高血压。艾司洛尔是超短效静脉内心选择性β拮抗剂。其具有极其短的消除半衰期 (平均：9分钟；值域：4至16分钟）和机体总清除率[285ml/min/kg(17.lL/h/kg)]，接近于 3倍的心脏排出量和14倍的肝血流量。α-分布半衰期为约2分钟。当艾司洛尔以弹丸施 用，接着以连续输注施用时，活性开始在2分钟以内出现，而在5分钟以内出现90%的稳态 β-阻断。停止输注后在18至30分钟以内观测到β-阻断完全恢复。输注后20至30分 钟后未检测到艾司洛尔血液浓度。艾司洛尔的排除不依赖于肾功能或肝功能，因为其是由 红血球胞液酯酶类代谢成为酸性代谢物和甲醇。经肾脏排除的酸性代谢物的活性比艾司洛 尔低1500倍。临床上，艾司洛尔在过去用于下列情况：（i)需要短暂持续肾上腺素阻断的情 况，例如气管插管和应激性手术刺激；和（ii)患有危重性疾病的或不稳定的患者，在该患 者中易滴定艾司洛尔的剂量以应答并且通过停止输注快速处理不良效果。在成人中，l〇〇mg 至200mg的弹丸剂量对减弱与气管插管和手术刺激有关的肾上腺素应答是有效的。对于室 上性心律失常、急性术后高血压和急性局部缺血性心脏疾病的控制而言，使用〈300μg/kg/ min的剂量，其通过连续静脉内输注进行施用。艾司洛尔的主要的不良效应是低血压（0至 50的发病率）。增加剂量超过150μg/kg/min以及在具有低基线血压的患者中会出现低血 压的发病率。低血压很少需要任何干预，除了减少剂量或中断输注之外。在中断药物之后， 症状通常于30分钟以内消退。在手术的和危重的病人医疗的设定中，其中临床病况快速改 变，艾司洛尔的药代动力学性质使得药物提供快速的药理学控制并使严重的不良效应的潜 在性最小化。
[0016]MiwaY.等人（2010,CirculationJournal, 74, 856-863)描述了兰地洛尔在治疗 电难治性风暴（electricalrefractorystorm)中的作用。
[0017] TakahashiS.等人（2000,Can. J.Anesth·，47, 265-272)描述了兰地洛尔在对诱 发动物快速性心律失常的急性茶碱中毒的血液动力学应答上的作用的研究。
[0018]MorisakiA.等人（2012,Gen.Thorac.Cardiovasc.Surg.，60, 386-390)描述了， 以2μg/kg/min-5μg/kg/min的连续非常低剂量的兰地洛尔施用约10天，治疗具有弱左心 室功能的患者中的术后房性心动过速。
[0019]WariishiS.等人(2009,InteractiveCardiovasc.Thoracic Surgery, 9, 811-813)描述了在患有术后室上性心律失常的患者中低剂量施用盐酸兰地洛 尔。
[0020] MizunoJ.等人（2007,Eur.J.Clin.Pharmacol.，63, 243-252)公开了在不同年龄 和不同性别的患者中在麻醉期间输注十一分钟不同剂量的盐酸兰地洛尔的研究。
[0021] KuboK.等人（2005,J.Anesth.，19, 174-176)描述了在患有Romano-Ward综合症 的患者中进行剖宫产术期间使用40μg/kg/min剂量的兰地洛尔。在手术结束前10分钟停 止施用。
[0022] NagaiR.等人（2013,CirculationJ. ,77,908-916)公开了使用兰地洛尔来控制 患有左心室功能障碍的患者中的心动过速。将剂量调整至1μg/kg