固体药用组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含有由通式（1)表示的化合物或其盐的固体药用组合物：
在式（1)中，R1表示一个或两个以上的氢原子可被卤素原子、氨基或氰基取代的具有 1-3个碳原子的烷基，R2表示具有1-3个碳原子的烷基、氢原子、卤素原子、羟基或氨基，R3 表不氢原子或卤素原子，R4表不氢原子或氟原子，和X表不卤素原子。
【背景技术】
[0002] 已知一些活性药物成分在某些条件下引起胶凝（专利文献1-7和非专利文献1和 2)。一般来说，当固体制剂经口服给予时，固体制剂易于在胃肠道中崩解以溶出活性药物成 分，从而活性药物成分被吸收到体内。然而，当给予含有引起胶凝的活性药物成分的固体 制剂时，存在的问题是，活性药物成分胶凝，延迟固体制剂的崩解并延迟活性药物成分的溶 出。
[0003] 作为改进胶凝所致的崩解延迟的常规技术，已知：加入环糊精以抑制凝胶形成或 确保凝胶层的水渗透性的方法（非专利文献1和2)，加入崩解剂的方法（非专利文献1)，加 入硅酸盐的方法（专利文献1-3)，使药物更精细并使载体吸附药物的方法（专利文献4)， 在胶凝之前迅速破坏薄膜包衣以使含有药物的芯崩解的方法（专利文献5)，使用酸性或碱 性添加剂的方法（专利文献6)，和实现药物分散在聚合物中的分子分散形式的方法（专利 文献7)。
[0004] 作为主药被稳定的含有喹诺酮羧酸抗微生物剂的制剂，已知：含有酸性添加剂的 口服组合物（专利文献8)和含有酸性添加剂的注射制剂（专利文献9和10)。
[0005] 引用文献列表 专利文献 专利文献 I :JP2006-298811 专利文献 2 :W02006/030826 专利文献 3 :JP2002-505290 专利文献 4 :JP2004-522782 专利文献 5 :JPS62-123118 专利文献 6 :W02006/059716 专利文献 7 :JP2002-530338 专利文献 8 :JP2004-339198 专利文献 9 :JP2004-509921 专利文献 10 :W02006/004028 非专利文献 非专利文献 I : Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Japan, Vol. 55, No. 3 (1995), pp. 175-182 非专利文献 2 :Pharm Tech Japan, vol. 17, No. 4 (2001) 87-100 (619-632) 〇
[0006] 发明概述 技术问题 本发明提供一种新的药用组合物，其可抑制所含的由通式（1)表示的化合物（下文也 称为式（1)化合物）或其盐的胶凝所致的该式（1)化合物或其盐的释放延迟：
在式（1)中，R1表示一个或两个以上的氢原子可被卤素原子、氨基或氰基取代的具有 1-3个碳原子的烷基，R2表示具有1-3个碳原子的烷基、氢原子、卤素原子、羟基或氨基，R3 表不氢原子或卤素原子，R4表不氢原子或氟原子，和X表不卤素原子。
[0007] 解决问题的技术方案 本发明人已经发现，当含有式（1)化合物或其盐的固体组合物是含有纤维素赋形剂和 盐析剂的组合物时，式（1)化合物或其盐的溶出特性被改善。因此，本发明得以完成。
[0008] 本发明的概述如下：
[1] 一种固体药用组合物，其包含由通式（1)表示的化合物或其盐、纤维素赋形剂和 盐析剂：
其中R1表示一个或两个以上的氢原子可被卤素原子、氨基或氰基取代的具有1-3个碳 原子的烷基，R2表示具有1-3个碳原子的烷基、氢原子、卤素原子、羟基或氨基，R3表示氢原 子或卤素原子，R 4表不氢原子或氟原子，和X表不卤素原子。
[0009] [2]依据[1]的固体药用组合物，其还含有pH 3. 5以下的酸性物质。
[0010] [3]依据[2]的固体药用组合物，其中酸性物质具有低于10%的20°C水中溶解度。
[0011] [4]依据[3]的固体药用组合物，其包含选自藻酸、谷氨酸、天冬氨酸、己二酸、琥 珀酸、甲基丙烯酸共聚物L和富马酸的一种或两种以上的化合物作为具有低于10%的20°C 水中溶解度的酸性物质。
[0012] [5]依据[2]的固体药用组合物，其中酸性物质具有10%以上的20°C水中溶解度。
[0013] [6]依据[5]的固体药用组合物，其包含选自谷氨酸盐酸盐、酒石酸、柠檬酸和苹 果酸的一种或两种以上的化合物作为具有10%以上的20°C水中溶解度的酸性物质。
[0014] [7]依据[5]或[6]的固体药用组合物，其中具有10%以上的20°C水中溶解度的 酸性物质是不同于盐析剂的化合物，且酸性物质的比例是：相对于1质量份的由通式（1)表 示的化合物或其盐，为0. 001质量份以上且0. 05质量份以下。
[0015] [8]依据[1]-[7]的任一项的固体药用组合物，其包含选自有机酸盐、无机盐和 氨基酸盐的一种或两种以上的化合物作为盐析剂。
[0016] [9]依据[1]-[7]的任一项的固体药用组合物，其包含选自柠檬酸盐、琥珀酸盐、 乙酸盐、磷酸盐、碳酸盐、硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、氯化钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、 氢氧化钠和谷氨酸盐的一种或两种以上的化合物作为盐析剂。
[0017] [10]依据[1]-[7]的任一项的固体药用组合物，其包含选自柠檬酸二氢钠、柠 檬酸氢二钠、柠檬酸钠、琥珀酸二钠、乙酸钙、乙酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、偏磷酸钠、 磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、多磷酸钠、焦磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸 氢钾、碳酸铵、硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、氯化钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氢氧化钠、 L-谷氨酸盐酸盐和L-谷氨酸一钠一水合物的一种或两种以上的化合物作为盐析剂。
[0018] [11]依据[1]-[7]的任一项的固体药用组合物，其包含有机酸盐作为盐析剂。
[0019] [12]依据[1]-[7]的任一项的固体药用组合物，其包含柠檬酸盐作为盐析剂。
[0020] [13]依据[1]_[7]的任一项的固体药用组合物，其包含柠檬酸二氢钠作为盐析 剂。
[0021] [14]依据[2]或[5]_[7]的任一项的固体药用组合物，其包含柠檬酸二氢钠作为 盐析剂和谷氨酸盐酸盐作为酸性物质，其中谷氨酸盐酸盐的比例是：相对于1质量份的柠 檬酸二氢钠，为〇. 02质量份以上且0. 20质量份以下。
[0022] [15]依据[2]的固体药用组合物，其包含谷氨酸盐酸盐作为用作盐析剂和酸性 物质的化合物。
[0023] [16]依据[1]_[15]的任一项的固体药用组合物，其通过混合由通式（1)表示的 化合物或其盐、纤维素赋形剂和盐析剂并通过干法制粒方法将得到的混合物制粒来获得。
[0024] [17]依据[1]_[16]的任一项的固体药用组合物，其包含结晶纤维素作为纤维素 赋形剂。
[0025] [18]依据[1]_[17]的任一项的固体药用组合物，其包含盐酸盐作为由通式（1) 表示的化合物的盐。
[0026] [19]依据[2]的固体药用组合物，其中酸性物质是水溶性差的酸性物质。
[0027] [20]依据[19]的固体药用组合物，其包含选自藻酸、谷氨酸、天冬氨酸、己二酸、 甲基丙烯酸共聚物L和富马酸的一种或两种以上的化合物作为水溶性差的酸性物质。
[0028] [21]依据[2]的固体药用组合物，其中酸性物质是水溶性酸性物质。
[0029] [22]依据[21]的固体药用组合物，其包含选自谷氨酸盐酸盐、酒石酸、柠檬酸和 苹果酸的一种或两种以上的化合物作为水溶性酸性物质。
[0030] [23]依据[21]或[22]的固体药用组合物，其中水溶性酸性物质是不同于盐析剂 的化合物，且水溶性酸性物质的比例是：相对于1质量份的由通式（1)表示的化合物或其 盐，为0.0 Ol质量份以上且0. 05质量份以下。
[0031] 发明的有益效果 本发明可提供一种新的固体药用组合物，其包含式（1)化合物或其盐并可抑制胶凝所 致的式（1)化合物或其盐的释放延迟。
[0032] 附图简述 图1是7_[(3S, 4S)_3_{(环丙基氨基）甲基}_4_氟吡略烧_1-基}-6_氟-1-(2-氟乙 基）-8_甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐A-型晶体的X射线粉末衍射图。
[0033] 图2显示在实施例1-3和比较例1中刚制备后的片剂的溶出试验结果（溶出介质： 用于溶出试验的第一液）。
[0034] 图3显示在实施例4-6中刚制备后的片剂的溶出试验结果（溶出介质：用于溶出 试验的第一液）。
[0035] 图4显示在实施例4-6中刚制备后的片剂的溶出试验结果（溶出介质：水）。
[0036] 图5显示实施例4-6的片剂在加速和开放状态的条件下贮存后的溶出试验结果 (溶出介质：用于溶出试验的第一液）。
[0037] 图6显示实施例4-6的片剂在加速和密封状态的条件下贮存后的溶出试验结果 (溶出介质：用于溶出试验的第一液）。
[0038] 图7显示在实施例8和9中刚制备后的片剂的溶出试验结果（溶出介质：水）。
[0039] 图8显示在实施例6、11、12和比较例1中刚制备后的片剂的溶出试验结果（溶出 介质：用于溶出试验的第一液）。
[0040] 图9显示在实施例13-15中刚制备后的片剂的溶出试验结果（溶出介质：水）。
[0041] 图10显示在实施例8、9和16-19中刚制备后的片剂的溶出试验结果（溶出介质： 水）。
【具体实施方式】
[0042] 下文详细地说明本发明的一个实施方案。
[0043] 该实施方案涉及固体药用组合物，其包含由通式（1)表示的化合物或其盐、纤维 素赋形剂和盐析剂。在该实施方案中，盐析剂可以是下述的用作PH 3.5以下的酸性物质的 化合物。例如，作为盐析剂的相同化合物可以被包含作为pH 3. 5以下的酸性物质。
[0044] 本文的固体药用组合物表示包含所含有的固体组分的药用组合物。
在式（1)中，R1表示具有1-3个碳原子的烷基，R2表示具有1-3个碳原子的烷基、氢 原子、卤素原子、羟基或氨基，R3表示氢原子或卤素原子，R4表示氢原子或氟原子，和X表示 卤素原子。由R 1表示的具有1-3个碳原子的烷基的一个或两个以上的氢原子可被卤素原 子、氨基或氰基取代。
[0046] 本文描述的"卤素原子"表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。在通式（1)中， 卤素原子优选地为氟原子。本文描述的"具有1-3个碳原子的烷基"是甲基、乙基、丙基或 丙基。
[0047] 包含在这个实施方案的固体药用组合物中的式（1)化合物或其盐可以通过例如 W02005/026147小册子中描述的方法制备。包含在这个实施方案的固体药用组合物中的式 (1)化合物优选地为7-[3- {(环丙基氨基）甲基} -4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1- (2-氟乙 基）-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸，更优选地为7-[ (3S，4S) -3- {(环丙基氨 基）甲基} -4-氟吡咯烧-1-基]-6-氟-1- (2-氟乙基）-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹 啉-3-甲酸。
[0048] 从改善水中溶解度的角度优选的是，这个实施方案的固体药用组合物含有式（1) 化合物的盐。
[0049] 对包含在这个实施方案的固体药用组合物中的式（1)化合物的盐没有特别的限 制，只要它是药学上可接受的盐即可。式（1)化合物的盐的实例可包括：与盐酸、氢溴酸、 硫酸和磷酸等无机酸所成的盐，与马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、甲磺酸、甲苯磺 酸、苯磺酸、乳酸、草酸、乙酸、三氟乙酸和酒石酸等有机酸所成的盐，和与钠、钾、镁、钙、铝、 铯、铬、钴、铜、铁、锌、铂和银等金属所成的盐。其中，从化合物的稳定性的观点来看，盐酸盐 是特别优选的。式（1)化合物的盐酸盐是优异的，这是因为，与游离形式的式（1)化合物和 式（1)化合物的其他盐相比，光照射所致的化合物分解不太可能进行，且化学分解的程度 即使在加速试验条件下贮存时也低。包含在这个实施方案的固体药用组合物中的式（1)化 合物的盐优选地为7- [3- {(环丙基氨基）甲基} -4-氟吡咯烷-1-基]-6-氟-1- (2-氟乙 基）-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲