UND CORPORATION 生产），用作为水性包衣的羟丙甲纤维素、氧化钛和聚乙二醇400的混合物对未包衣的片剂 进行包衣。
*制粒后加入的 (试验例5)溶出试验（刚制备后，水） 以与试验例3相同的方式对在实施例8和9中获得的组合物（片剂）进行溶出试验。 溶出试验结果示于图7。在使用20°C水中溶解度低于10%的藻酸的实施例8中，溶出率高 于使用20°C水中溶解度为10%以上的L-谷氨酸盐酸盐的实施例9。在使用20°C水中溶解 度为10%以上的L-谷氨酸盐酸盐的情况下，使用量的增加趋向于降低在水中的溶出率（图 4)。然而，即使当藻酸以7. 2 mg这样相对大的量使用时，也维持高的溶出率。
[0126] (试验例6)稳定性试验 将实施例8和10中获得的各组合物（片剂）置于玻璃瓶中，并于40°C在密封状态下贮 存4周。通过液相色谱测量在贮存后化合物2的含量和化合物1的含量，并将化合物2的 含量表示为相对于化合物1的含量的百分比。作为液相色谱的试验条件，采用试验条件1。
[0127] 稳定性试验的结果示于表6。在含有藻酸的片剂（实施例8)中，与不含藻酸和pH 3.5以下的酸性物质的片剂（实施例10)相比，几乎不产生化合物2,稳定作用更高。
(实施例11) 根据表7的配方，将化合物1、通过具有212 μπι开口的筛的柠檬酸二氢钠和结晶纤 维素在聚乙烯袋中混合3分钟。向该混合物中加入硬脂酸镁，并将混合物在聚乙烯袋中混 合 1 分钟。使用辊压机（ROLLER COMPACTOR) (TF-MINI，由 FREUND CORPORATION 生产，辊 压：70 kgf，辊转速：3 min 将混合物压缩成型，并使用辊式造粒机（ROLL GRANULATOR) (GRN-T-54-S，由NIPPON GRANULATOR CO.，LTD生产）进行粒度调整，获得颗粒状物质（使 用具有下述4种节宽的辑：6 mm、2 _、1.2 mm和0.6 mm)。将得到的颗粒状物质通过具有 850 μπι开口的筛，得到作为主药颗粒的过筛产物。接着，将颗粒、通过具有212 μπι的开 口的筛的酒石酸、结晶纤维素和低取代羟丙基纤维素在聚乙烯袋中混合3分钟。向该混合 物中加入硬脂酸镁，并将混合物在聚乙烯袋中混合1分钟。使用压片机（HT-AP-18SS-II， 由HATA TEKKOSHO CO.，LTD生产，臼直径：8. 5 mm，具有曲率半径为10 mm的R面杵），将 混合物压制成片剂，以使质量为250 mg和片剂厚度为4.2 mm，得到未包衣的片剂。使用 Hicoater (HCT-MINI，由FREUND CORPORATION生产），用作为水性包衣的羟丙甲纤维素、氧 化钛和聚乙二醇400的混合物对未包衣的片剂进行包衣。
[0129](实施例 12) 以与实施例11中相同的方式制备片剂，不同的是将酒石酸改换成柠檬酸。
*制粒后加入的 (试验例7)溶出试验（用于溶出试验的第一液） 为了评价实施例6、11、12和比较例1中的各组合物（片剂），以与试验例1相同的方式 进行溶出试验。溶出试验的结果示于图8。
[0131] 与L-谷氨酸盐酸盐同样，酒石酸和柠檬酸是具有10%以上的20°C水中溶解度和 3. 5以下的pH的酸性物质。在所有使用酒石酸的实施例11的片剂和使用柠檬酸的实施例 12的片剂中，与实施例6中的片剂一样，确认了提高溶出率。
[0132] (实施例 13) 根据表8的配方，将化合物1、藻酸和通过具有212 μ m的开口的筛的梓檬酸二氢钠 和结晶纤维素在聚乙烯袋中混合3分钟。向该混合物中加入硬脂酸镁，并将混合物在聚乙 烯袋中混合 1 分钟。使用辊压机（ROLLER COMPACTOR) (TF-MINI，由 FREUND CORPORATION 生产，辊压：70 kgf，辊转速：3 min1)，将混合物压缩成型，并使用辊式造粒机（ROLL GRANULATOR) (GRN-T-54-S，由 NIPPON GRANULATOR CO.，LTD 生产）进行粒度调整，获得颗 粒状物质（使用具有下述4种节宽的辑：6 mm、2 mm、I. 2 mm和0.6 mm)。将得到的颗粒状物 质通过具有850 μπι开口的筛，得到作为主药颗粒的过筛产物。然后将主药颗粒、结晶纤维 素和低取代羟丙基纤维素在聚乙烯袋中混合3分钟。向该混合物中加入硬脂酸镁，并将混 合物在聚乙烯袋中混合1分钟。使用压片机（HT-AP-18SS-II，由HATA TEKKOSHO CO.，LTD 生产，白直径：7. 5 _，具有曲率半径为9 mm的R面杵），将混合物压制成片剂，以使质量为 190 mg和片剂厚度为3.9 mm，得到未包衣的片剂。使用Hicoater (HCT-MINI，由FREUND CORPORATION生产），用作为水性包衣的轻丙甲纤维素、氧化钛、聚乙二醇400和黄色氧化铁 的混合物对未包衣的片剂进行包衣。
[0133](实施例14和15) 以与实施例13相同的方式制备片剂，不同的是藻酸的使用量改变成表8中描述的量。
*制粒后加入的 (试验例8)溶出试验（刚制备后，水） 以与试验例3中相同的方式对实施例13-15中获得的片剂进行溶出试验。溶出试验的 结果不于图9。
[0135] 在实施例13-15的所有片剂中，在60分钟后的溶出率大于85%，确认了溶出率有良 好的提高。如从图9理解的，当使用具有低于10%的20°C水中溶解度和3. 5以下的pH的酸 性物质（如藻酸）时，表现出良好的溶出率，而与其含量无关。
[0136] (实施例 16) 根据表9的配方，将化合物1、通过具有212 μπι的开口的筛的L-天冬氨酸、通过具有 212 μ m的开口的筛的柠檬酸二氢钠和结晶纤维素在聚乙烯袋中混合3分钟。向该混合物 中加入硬脂酸镁，并将混合物在聚乙烯袋中混合1分钟。使用辊压机（ROLLER COMPACTOR) (TF-MINI，由FREUND CORPORATION生产，辊压：70 kgf，辊转速：3 min 3，将混合物压缩成 型，并使用辊式造粒机（ROLL GRANULATOR) (GRN-T-54-S，由 NIPPON GRANULATOR CO.，LTD 生产）进行粒度调整，获得颗粒状物质（使用具有下述4种节宽的辑：6 mm、2 mm、l. 2 mm和 0.6 _)。将得到的颗粒状物质通过具有850 μπι开口的筛，得到作为主药颗粒的过筛产物。 然后将主药颗粒、结晶纤维素和低取代羟丙基纤维素在聚乙烯袋中混合3分钟。向该混合 物中加入硬脂酸镁，并将混合物在聚乙烯袋中混合1分钟。使用压片机（HT-AP-18SS-II， 由HATA TEKK0SH0 CO.，LTD生产，臼直径：8. 5 mm，具有曲率半径为10 mm的R面杵），将 混合物压制成片剂，以使质量为250 mg和片剂厚度为4.2 mm，得到未包衣的片剂。使用 Hicoater (HCT-MINI，由FREUND CORPORATION生产），用作为水性包衣的羟丙甲纤维素、氧 化钛和聚乙二醇400的混合物对未包衣的片剂进行包衣。
[0137] (实施例 17) 以与实施例16中相同的方式制备片剂，不同的是将L-天冬氨酸改换成己二酸。
[0138] (实施例 18) 以与实施例16中相同的方式制备片剂，不同的是将L-天冬氨酸改换成琥珀酸。
[0139] (实施例 19) 以与实施例16中相同的方式制备片剂，不同的是将L-天冬氨酸改换成甲基丙烯酸聚 合物L。
*制粒后加入的 (试验例9)溶出试验（刚制备后，水） 以与试验例3中相同的方式对实施例8、9和16-19中获得的片剂进行溶出试验。溶出 试验的结果示于图10。
[0141] 与藻酸同样，L-天冬氨酸、己二酸、琥珀酸和甲基丙烯酸共聚物L都是各自具有低 于10%的20°C水中溶解度和3. 5以下的pH的酸性物质。在使用这样的酸性物质制备的实 施例8和16-19的片剂中，确认了与实施例9 (以相对于化合物I (1质量份）为大于0.05 质量份的量加入具有10%以上的20°C水中溶解度的酸性物质的片剂）相比，溶出率有更好 的提尚。
[0142] 工业实用性 当含有式（1)化合物或其盐的固体药用组合物含有纤维素赋形剂和盐析剂时，可提供 溶出特性提高的固体药用组合物。
【主权项】
1. 一种固体药用组合物，其包含由通式（1)表示的化合物或其盐、纤维素赋形剂和盐 析剂：其中R1表示一个或两个以上的氢原子可被卤素原子、氨基或氰基取代的具有1-3个碳 原子的烷基，R2表示具有1-3个碳原子的烷基、氢原子、卤素原子、羟基或氨基，R3表示氢原 子或卤素原子，R4表不氢原子或氟原子，和X表不卤素原子。2. 依据权利要求1的固体药用组合物，其还包含pH 3. 5以下的酸性物质。3. 依据权利要求2的固体药用组合物，其中所述酸性物质具有低于10%的20°C水中溶 解度。4. 依据权利要求3的固体药用组合物，其包含选自藻酸、谷氨酸、天冬氨酸、己二酸、琥 珀酸、甲基丙烯酸共聚物L和富马酸的一种或两种以上的化合物作为所述具有低于10%的 20 °C水中溶解度的酸性物质。5. 依据权利要求2的固体药用组合物，其中所述酸性物质具有10%以上的20°C水中溶 解度。6. 依据权利要求5的固体药用组合物，其包含选自谷氨酸盐酸盐、酒石酸、柠檬酸和苹 果酸的一种或两种以上的化合物作为所述具有10%以上的20°C水中溶解度的酸性物质。7. 依据权利要求5或6的固体药用组合物，其中所述具有10%以上的20°C水中溶解度 的酸性物质是不同于所述盐析剂的化合物，且所述酸性物质的比例是：相对于1质量份的 由通式（1)表示的化合物或其盐，为0.001质量份以上且0.05质量份以下。8. 依据权利要求1-7的任一项的固体药用组合物，其包含选自有机酸盐、无机盐和氨 基酸盐的一种或两种以上的化合物作为所述盐析剂。9. 依据权利要求1-7的任一项的固体药用组合物，其包含选自柠檬酸盐、琥珀酸盐、乙 酸盐、磷酸盐、碳酸盐、硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、氯化钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氢 氧化钠和谷氨酸盐的一种或两种以上的化合物作为所述盐析剂。10. 依据权利要求1-7的任一项的固体药用组合物，其包含选自柠檬酸二氢钠、柠檬酸 氢二钠、柠檬酸钠、琥珀酸二钠、乙酸钙、乙酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、偏磷酸钠、磷酸 三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、多磷酸钠、焦磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、 碳酸铵、硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、氯化钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氢氧化钠、L-谷氨 酸盐酸盐和谷氨酸一钠一水合物的一种或两种以上的化合物作为所述盐析剂。11. 依据权利要求1-7的任一项的固体药用组合物，其包含有机酸盐作为所述盐析剂。12. 依据权利要求1-7的任一项的固体药用组合物，其包含柠檬酸盐作为所述盐析剂。13. 依据权利要求1-7的任一项的固体药用组合物，其包含柠檬酸二氢钠作为所述盐 析剂。14. 依据权利要求2或5-7的任一项的固体药用组合物，其包含柠檬酸二氢钠作为所述 盐析剂和谷氨酸盐酸盐作为所述酸性物质，其中所述谷氨酸盐酸盐的比例是：相对于1质 量份的梓檬酸二氢钠，为0. 02质量份以上且0. 20质量份以下。15. 依据权利要求2的固体药用组合物，其包含谷氨酸盐酸盐作为用作所述盐析剂和 所述酸性物质的化合物。16. 依据权利要求1-15的任一项的固体药用组合物，其通过混合由通式（1)表示的化 合物或其盐、纤维素赋形剂和盐析剂并通过干法制粒方法将得到的混合物制粒来获得。17. 依据权利要求1-16的任一项的固体药用组合物，其包含结晶纤维素作为所述纤维 素赋形剂。18. 依据权利要求1-17的任一项的固体药用组合物，其包含盐酸盐作为由通式（1)表 示的化合物的盐。
【专利摘要】本发明提供一种新的药用组合物，其含有药物活性成分并可抑制胶凝所致的所述组分的释放延迟。该固体药用组合物含有由通式(1)表示的化合物或其盐、纤维素赋形剂和盐析剂。
【IPC分类】A61K47/38, A61K31/4709, A61P31/04, A61K9/14, A61K47/18, A61K47/12
【公开号】CN105338981
【申请号】CN201480036230
【发明人】内田浩, 花田真隆, 宫崎义一
【申请人】杏林制药株式会社
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2014年4月24日
【公告号】CA2910121A1, EP2990039A1, US20160074330, WO2014174847A1