局限性硬皮病的局部治疗的制作方法
【专利说明】局限性硬皮病的局部治疗
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2013年7月11日提交的美国临时专利申请序列号61/844, 983的优 先权权益，其以引用的方式纳入本文。
【背景技术】
[0003] 系统性硬化症，也称为硬皮病，为慢性系统性自身免疫疾病（主要是皮肤的），其 特征在于纤维化（或硬化），血管变化和自身抗体。有两种主要形式：（1)局限性系统性硬 化症/硬皮病包括主要影响手，远端手臂和脸的皮肤表现。其以前被称为CREST综合征，指 下列并发症：钙沉积，雷诺现象，食管功能障碍，指端硬化和毛细血管扩张。此外，肺动脉高 血压可能在高达三分之一的患者中发生，并且是此形式硬皮病最严重的并发症；以及（2) 弥散性系统性硬化症/硬皮病进展迅速，并影响更近端的皮肤和一种或多种内部器官，经 常是肾脏，食道，心脏和肺。两种形式的硬皮病可能是致残性的和威胁生命的。
[0004]目前没有对硬皮病本身的治疗，但可以治疗各器官系统并发症和缓解具体症状。 尽管已经可以用多种药剂治疗皮肤纤维化，如D-青霉胺，麦考酚酯，秋水仙碱，补骨脂素+ 紫外线A暴露（PUVA)，松弛素，环孢菌素和EPA(ω-3油衍生物），但它们均没能在有对照的 实验中被证实有益。而且，目前也没有美国食品和药品监督管理局（FDA)批准的用于硬皮 病皮肤疾病的药物或治疗。
[0005] 酪氨酸激酶是负责通过信号转导级联激活许多蛋白的酶。酪氨酸激酶抑制剂 (ΤΚΙ)通过四种不同的机制发挥作用：其可以与三磷酸腺苷（ΑΤΡ)、底物或两者竞争，或者 可以变构的方式发挥作用，即与酶活性位点外的位点连接，通过构象变化影响其活性。已有 报导口服或腹膜内（IP)施用ΤΚΙ如伊马替尼或尼洛替尼（nilotinib)在小鼠中有效降低 与硬皮病相关的临床症状。然而，这些分子的全身使用与显著的副作用相关，而且迄今硬皮 病患者的临床实验还没有显示与这些药剂相关的任何连续受益。
[0006] 在大多数细胞中，转化生长因子MTGF-β)是控制增殖、细胞分化及其他功能的 蛋白。其为在免疫、癌症、支气管哮喘、心脏病、糖尿病、Marfan综合征、Loeys-Dietz综合 征、帕金森病和艾滋病中起作用的细胞因子类型。TGF-β在正常上皮细胞中起抗增殖因子 的作用，并且是体外和体内纤维化的潜在刺激物。已强烈显示TGF-β是在硬皮病中介导 纤维化的细胞因子。TGF-β抑制剂的例子包括，但不限于，SB-431542，SD-208，A83-01，D 4476,GW788388,R印Sox，SB505124 和SB525334。
[0007] 存在对皮肤硬皮病有效治疗的需求。
[0008] 发明简述
[0009] 在某些实施方案中，本发明涉及治疗硬皮病的方法，其包括向有此需要的个体的 皮肤患病区域局部施用组合物或制剂的步骤，所述组合物或制剂包含治疗有效量的酪氨酸 激酶抑制剂，以及皮肤可接受的载体或赋形剂。
[0010] 在某些实施方案中，本发明涉及任一前述方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂有效 抗BCR-ABL酪氨酸激酶，c-Abl酪氨酸激酶，a-PDGFR，β-PDGFR或KIT受体激酶，或者通 过这些或其他酪氨酸激酶抑制TGF-β信号转导。
[0011] 在某些实施方案中，本发明涉及任一前述方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为伊 马替尼或尼洛替尼。
[0012] 在某些实施方案中，本发明涉及组合物或制剂，其包含治疗有效量的酪氨酸激酶 抑制剂，以及皮肤可接受的载体或赋形剂。
[0013] 附图简述
[0014] 图1描绘了伊马替尼甲磺酸盐通过两种合成膜中每一个的释放曲线。
[0015] 图2为鼠的描绘，所述鼠具有以不同组合物治疗的皮肤区域的标记（LS=局部 (即治疗的）皮肤；+DS=邻近（即近端）局部皮肤；-DS=远离（即远端）局部皮肤）。
[0016] 图3-13以图形描绘了小鼠两个皮肤区域中每一个中各种基因表达的相对量，所 述小鼠以包含伊马替尼或不含伊马替尼（对照）的各种组合物局部治疗。
[0017] 发明详述
[0018] 概览
[0019] 在某些实施方案中，本发明涉及局部制剂，其包含治疗有效量的酪氨酸激酶抑制 剂或TGF-β抑制剂。在某些实施方案中，这些药剂的局部施用将药物直接施用到患病组 织，极大地降低了全身暴露和副作用，同时将疗效最大化。在某些实施方案中，所述抑制剂 在所述制剂中是化学稳定的。在某些实施方案中，所述抑制剂容易地从所述制剂中释放。在 某些实施方案中，一旦施用，所述抑制剂能穿透皮肤。在某些实施方案中，所述制剂可以是 乳膏，洗剂，溶液，凝胶，软膏，喷雾剂，气溶胶喷雾或气溶胶泡沫的形式。
[0020] 在某些实施方案中，本发明的局部制剂为体外或体内非刺激性的。在某些实施方 案中，当每日施用达一到二个月的时间时，所述局部制剂为耐受良好的。
[0021] 在某些实施方案中，如其下述能力所证明的，本发明的局部制剂有效治疗局限性 硬皮病：（i)生成疾病相关生物标志物反应，（ii)改善修改的局限性硬皮病严重度指数评 分，或（iii)改善医生对疾病活跃性的全面评估，同时相比口服或肠胃外给药显示较低的 全身生物利用度。
[0022] 在某些实施方案中，本发明的局部制剂每日一到三次（或更多次）施用到患者患 病区域。患病患者可以是活跃性（炎症，硬化）或破坏性（萎缩）疾病阶段，并且可以具有 进展性疾病或在缓解中的疾病。患者的选择可以基于它们所显示的与疾病驱动物一致的分 子标志物，所述分子标志物通过治疗前免疫组织化学（IHC)和/或微阵列分析确定。
[0023]
[0024] 为了简便，在此收集说明书和所附权利要求中使用的某些术语。这些定义应当根 据整个公开内容来阅读并按本领域技术人员理解。
[0025] 本说明书和权利要求中所用的不定冠词"a"和"an"，除非清楚地、相反地指明，应 被理解为表示"至少一个"。
[0026] 本说明书和权利要求中所用的短语"和/或"，应被理解为表示如此连结的要素中 的"一个或两者"，即在某些情况下要素结合地出现而在其他情况下要素分离地出现。以"和 /或"列出的多个要素应以相同的方式解释，即如此连结的要素中的"一个或多个"。除"和 /或"分句特别确定的要素外，其他要素可以任选地存在，无论与那些特别确定的要素相关 或不相关。因此，作为非限制性的例子，当与开放性语言如"包含"结合使用时，提及"A和/ 或B"，在一个实施方案中可以指仅A(任选地包含非B的要素）；在另一实施方案中可以指 仅B(任选地包括非A的要素）；在又一实施方案中可以指A和B(任选地包含其他要素）； 等等。
[0027] 本说明书和权利要求中所用的短语"或"应被理解为表示如此连结的要素中的"一 个或两者"，即在某些情况下要素结合地出现而在其他情况下要素分离地出现。以"或"列 出的多个要素应以相同的方式解释，即如此连结的要素中的"一个或多个"。除"或"分句特 别确定的要素外，其他要素可以任选地存在，无论与那些特别确定的要素相关或不相关。因 此，作为非限制性的例子，当与开放性语言如"包含"结合使用时，提及"A或B"，在一个实施 方案中可以指仅A(任选地包含非B的要素）；在另一实施方案中可以指仅B(任选地包含 非A的要素）；在又一实施方案中可以指A和B(任选地包含其他要素）；等等。
[0028] 如本说明书和权利要求中所用的，关于一个或多个要素的列表的短语"至少一个" 应被理解为表示选自所述要素列表中任意一个或多个要素的至少一个要素，但不一定包括 所述要素列表内特别列出每一个和所有要素中的至少一个，并且不排除所述要素列表内要 素的任意组合。该定义也允许除短语"至少一个"所指的要素列表内特别确定的要素之外 的要素可以任选地存在，无论与那些特别确定的要素相关或不相关。因此，作为非限制性的 例子，"A和B中的至少一个"（或者，等同地，"A或B中的至少一个"，或者，等同地，"A和/ 或B中的至少一个"）在一个实施方案中可以指至少一个A，任选地包括多于一个A，B不存 在（并任选地包括非B的要素）；在另一个实施方案中指至少一个B，任选地包括多于一个 B，A不存在（并任选地包括非A的要素）；在又一实施方案中指至少一个A，任选地包括多 于一个A，至少一个B，任选地包括多于一个B(并任选地包括其他要素）；等等。
[0029] 应当理解，除非清楚、相反地指明，在本申请请求保护的包括多于一个步骤或动作 的任何方法中，所述方法中步骤或动作的顺序不一定局限于所列出的方法的步骤或动作的 顺序。
[0030] 在权利要求以及说明书中，所有过渡短语如"包含（comprising) "，"包括 (including) "，"带有（carrying) "，"具有（having) "，"含有（containing) "，"包括 (involving) "，"持有（holding) "，"包含（composedof) "等应理解为开放式的，即表示包 括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册2111. 03节所示，仅过渡短语"由……组成" 和"基本由……组成"应分别为封闭或半封闭式过渡短语。
[0031] 本发明组合物的示例件组份
[0032] 下面列出的是本发明组合物的各组份的示例性种类。
[0033] 1.抛射剂
[0034] 在某些实施方案中，抛射剂为HFA或一种或多种氢氟烃的混合物。适合的氢氟烃 包括1，1，1，2-四氟乙烷（HFA134a)，1，1，1，2, 3, 3, 3-七氟丙烷（HFA227);目前被批准或可 能被批准做医药用途的这些和其他HFA的混合物和掺合物也是适合的。HFA抛射剂的浓度 为所述组合物重量的约2%到约50%。在某些实施方案中，抛射剂包括氢氟烯烃（HF0)，或 HF0和HFA的混合物。适合的氢氟烯烃包括1，3, 3, 3-四氟丙烯（HF01234ze)，以及此与适 合局部使用的其他HF0的混合物和掺合物。HF0抛射剂的浓度为所述组合物重量的约2% 到约50%