1·6、1·7、1·8、1·9、2·0、2·1、2·2、2·3、2·4、2·5、2·6、2·7、2·8、2·9、3·0、3·1、3·2、 3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.0%(界/ ν) 〇
[0081] 本发明的一个方面为一种治疗眼睛后段疾病的方法。这种方法包括以下步骤： 向对其有需要的受试者的眼睛局部给予包含以下的在组合物： 包含以下的水包油型微乳剂： (i) 选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和中链甘油三酯及其任何组合的油； (ii) 一对选自以下的表面活性剂:两种聚山梨醇酯、一种聚山梨醇酯和丙二醇、一种 聚山梨醇酯和甘油、一种聚山梨醇酯和三醋酸甘油酯（1，2,3_三乙酰氧基丙烷）、克列莫佛 EL (聚乙氧基化蓖麻油）和三醋酸甘油酯（1，2,3_三乙酰氧基丙烷）、以及克列莫佛EL (聚 乙氧基化蓖麻油)和丙二醇； (iii) 水;和 (iv) 治疗有效量的用于治疗眼睛后段疾病的亲脂性活性药物成分(API)， 其中： API相当于组合物的约0.01-约5% (w/v); 水相当于组合物的50-约95% (w/w); 油和表面活性剂基本上相当于组合物的所有剩余部分； 总表面活性剂的％ (w/w)与油的％ (w/w)的比率为至少约10:1;和 组合物配制成用于局部给予眼睛。
[0082]本文使用的术语"治疗"或"治疗"指的是在受试者中减缓疾病或病症的进展、终止 疾病或病症的进展、逆转疾病或病症的进展、或者使疾病或病症消退。在一个实施方案中， "治疗"或"治疗"进一步指的是在受试者中预防疾病或病症。
[0083]本文使用的"受试者"指的是哺乳动物。在一个实施方案中，受试者为人。
[0084]受试者可给予自己组合物，或者护理者可给予受试者的眼睛组合物。
[0085] 在一个实施方案中，给药为一天给予一次。在一个实施方案中，给药为一天给予多 于一次。在各种实施方案中，给药为一天给予2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11 次或12次。在一个实施方案中，给药为一天给予一次至六次。
[0086] 在一个实施方案中，给药包括局部给予要治疗的眼睛一滴组合物。这种单滴给药 可包括一天给予1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次或12次。
[0087] 在一个实施方案中，亲脂性的API选自马来酸阿达洛尔、环孢菌素 A、非诺贝特、非 诺贝酸、吲哚美辛、咪康唑、毛果芸香碱、吡罗昔康和A 8-THC。
[0088] 在一个实施方案中，亲脂性的API为非诺贝特。
[0089]在一个实施方案中，亲脂性的API为非诺贝酸。
[0090]在一个实施方案中，亲脂性的API为由以下表示1-乙酰基-5-羟基蒽-9,10-二酮：
该化合物，也称为CLT-005，公开于Far jo的美国专利第8058316号中，其全部内容通过 引用结合到本文中。
[0091] 在一个实施方案中，眼睛后段疾病的特征在于炎症、新血管形成、血管渗漏、纤维 化、或其任何组合。
[0092] 在一个实施方案中，眼睛后段疾病选自：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病 变、后葡萄膜炎、视网膜水肿、黄斑水肿和视网膜静脉阻塞。
[0093] 在一个实施方案中，眼睛后段的疾病为年龄相关性黄斑变性。
[0094] 在一个实施方案中，眼睛后段的疾病为干性年龄相关性黄斑变性。
[0095] 在一个实施方案中，眼睛后段的疾病为湿性年龄相关性黄斑变性。
[0096] 在一个实施方案中，眼睛后段的疾病为糖尿病性视网膜病变。
[0097] 本发明的一个方面为一种药物组合物，所述组合物包含有效量的用于治疗眼睛后 段疾病的由以下表示的化合物和本发明的药用载体，其中药物组合物配制成用于局部给予 眼睛。
[0098]在一个实施方案中，药物组合物配制成滴眼剂。
[0099]相关领域的普通技术人员应该理解，对本文描述的组合物和方法的其它适当修饰 和改变，鉴于普通技术人员已知的信息，自本文包含的本发明描述是显而易见的，并可进行 这种修饰和改变而不背离本发明或其任何实施方案的范围。现在详细描述了本发明，同样 地参照以下实施例将更清楚地理解，在此包括这些实施例仅用于说明的目的，并且不打算 限制本发明。 实施例
[0100]实施例1.微乳剂配方库 为了确定根据本发明有用的候选微乳剂，制备和表征了超过2万(20000)种代表不同的 油和表面活性剂的不同组合的配方。在检验的成千上万种配方中，近1千种确认为候选微乳 剂。基于对油和表面活性剂的每种特定组合得到的数据制备或可制备拟三元相图。
[0101]如在以下实施例2-4中描述的那样，确认了包含以下的水包油型微乳剂配方：（i) 选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和中链甘油三酯的油类，和（ii)选自Tween? 20、 Tween? 80、聚丙二醇、甘油、三醋酸甘油酯和克列莫佛? EL (Cremophor ? EL)的表面活 性剂对。
[0102] 另外，表征每种微乳剂的稳定性。
[0103] 在不断进行的表征微乳剂的努力中，已经在小鼠中测试了某些微乳剂的眼耐受 性。
[0104] 在不断进行的表征微乳剂的努力中，某些微乳剂已与多达5% (w/v) CLT-005组合 使用。
[0105] 图1表示来自油、表面活性剂和水的一个单一组合的部分的代表性结果。
[0106] 图2表示按照这项系统研究产生的代表性拟三元相图。图上的每个实心圆代表微 乳剂。图上的每个空三角形代表不是微乳剂的澄明混合物，例如液晶。图上的每个空心圆代 表浑浊的混合物。
[0107] 实施例2.包含肉豆蔻酸异丙酯的微乳剂配方 表1-26表示包含肉豆蔻酸异丙酯和选自Tween? 20 ("T20"）、Tween? 80 ("T80"）、 聚丙二醇（"P"）、甘油（"G"）、三醋酸甘油酯（"TriAc"）和克列莫佛? EL (Cremophor? EL) ("CEL"）的表面活性剂对的代表性微乳剂配方。数值作为％ (w/w)给出。"表面活性剂"代表 每种配方中总表面活性剂的％ (w/w)。
[0108] 表1
实施例4.包含中链甘油三酯的微乳剂配方 表46-68表示包含中链甘油三酯（"MCT"）和选自Tween? 20 ("T20"）、Tween? 80 ("T80"）、聚丙二醇（"P"）、甘油（"G"）、三醋酸甘油酯（"TriAc"）和克列莫佛? EL ( "CEL"） 的表面活性剂对的代表性微乳剂配方。数值作为％ (w/w)给出。"表面活性剂"代表每种配方 中总表面活性剂的％ (w/w)。
实施例5.与纳米乳剂比较 MSH-IOOl (-种具有专利的新型、高度不溶性的小分子)为一种ATP敏感的K通道开放 剂，其已经显示减小眼内压。
[0111] 制备包含不同的指定量的MSH-1001的11种不同微米乳剂和1种纳米乳剂。纳米乳 剂ED-002包含8% (w/w)蓖麻油、2.2% (w/w)甘油、2% (w/w)普兰尼克(Pluronic) F68、l% (w/w)大豆卵磷脂、0.002% (w/w) α-生育酚和85.8% (w/w) 1%羧甲基纤维素(CMC)/去离子 水。用于该实施例的微米乳剂的组成提供在表69中。
Crem=克列莫佛；PG=丙二醇；T20=Tween 20;T80=Tween 80 在给予单一60 yL滴眼剂后1小时，采用LC-MS/MS实施兔眼房水(AH)的MSH-1001定量。
[0113] 代表性的结果显示在图3中。在局部给予各种滴眼剂后，观察到0.5% MSH-1001微 米乳米剂向眼房水递送与3%纳米乳剂和10%微粉化混悬剂相同的药物水平。
[0114] 如在图3中显示的那样，MSH-1001可配制成光学透明和热力学稳定的微米乳剂滴 眼剂。这些滴眼剂尽管具有两个数量级的较低浓度的活性成分，但是已经证实具有向眼房 水递送与更传统的滴眼剂配方相同浓度的能力。这些结果表明，这种微米乳剂滴眼剂配方 平台技术可用于增加其它亲脂性活性药物成分的眼睛递送。
[0115] 实施例6.微乳剂液滴大小 代表性的微乳剂特征在于乳剂的液滴大小方面。图4显示该分析的结果。粒度分布采用 须图标绘，其中更高和更低的极端代表d90和dlO粒度分布。d90和dlO分别排除最高10%和最 低10%的粒度分布。如从图4可以观察到的那样，存在d90-dl0分布的变化。大多数测试的配 方具有为约2的d90:dl0比率。图5的分散(spread)可以说也是如此，其为第1天和第14天测 量的选择配方的大小的比较。
[0116]实施例7.非诺贝特的微乳剂配方 在该实施例中，评价非诺贝特在肉豆蔻酸异丙酯（IPM)中形成微乳剂的能力。在初始筛 选的45种肉豆蔻酸异丙酯配方中，确认了20种与0.5%非诺贝特相容。表70显示用IPM和 Tween 80 (T80)作为表面活性剂和丙二醇(P)作为助表面活性剂制备的代表性配方。为了 比较，也用Tween 20 (T20)作为表面活性剂和Tween 80 (T80)作为助表面活性剂制备配 方。在后一种系统中，15种筛选的配方中有6种与IPM形成微乳剂(表71)。
[0117]表70. 0.5%非诺贝特的肉豆蔻酸异丙酯（IPM)微乳剂
表71.另外的0.5%非诺贝特的肉豆蔻酸异丙酯（IPM)微乳剂
实施例8.非诺贝特的微乳剂配方的稳定性 如在实施例7中那样制备含有0.5%非诺贝特的微乳剂MEM0043，并在室温下储存超过1 年。如在实施例6中那样于第1、14和379天评价液滴大小。结果显示在图6中。单因素 ANOVA分 析显示在3组之间没有显著差异(p>0.05)。
[0118] 实施例9.非诺贝特和非诺贝酸向小鼠的体内递送 C57BL/6小鼠经各种给药途径给予各种非诺贝特配方，然后采用LC/MS测定非诺贝特和 非诺贝酸的眼睛浓度。连续五天，以3种不同的纳米乳剂NEM-OOI、NEM-002和NEM-003 (每种 用0.5%和3.0%非诺贝特制备）QID给予非诺贝特滴剂；以200 mg/kg的浓度UID口服给予;和 3种0.5%非诺贝特微米乳剂配方(MEM0043、MEM0044和MEM0045)。然后摘出眼，并使整个眼睛 (色素上皮、角膜、视网膜、巩膜;又称PECRS)均质化且测量非诺贝特和非诺贝酸的浓度。LC/ MS测量结果表明，3种微米