用于加速斑块消退的组合物和治疗方法
【专利说明】用于加速斑块消退的组合物和治疗方法
[00011本申请要求2013年8月21日提交的美国临时专利申请No. 61/868，382的优先权，该 案据此以引用的方式整体并入本文。
[0002] 本公开涉及治疗和/或预防动脉粥样硬化和相关病症的方法，该方法是经由使用 瑞舒伐他汀[(3R，5S，6E) -7- [ 4- (4-氟苯基)-2- (N-甲基甲磺酰胺基)-6-(丙-2-基)嘧啶-5-基]_3,5_二羟基庚-6-烯酸]或其药学上可接受的盐，或匹伐他汀[(3R，5S，6E)-7-[2-环丙 基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]_3,5_二羟基庚-6-烯酸]或其药学上可接受的盐和上调载脂 蛋白A-I的表达的式I化合物或其药学上可接受的盐的组合疗法来进行。
[0003] 在西方国家，心血管疾病(CVD)是发病率和死亡率的主要原因。CVD的根本原因是 由于动脉粥样硬化，即动脉中的胆固醇积聚形成动脉粥样硬化斑块，而引起动脉硬化和变 窄。它存在于身体的所有血管床中，包括(但不限于)冠状动脉、脑部和外周(腿和手臂）。动 脉粥样硬化是例如冠心病、中风、痴呆、认知障碍、肾病和外周动脉疾病的疾病的主要推动 因素。
[0004] 被广泛接受的是高血清水平的低密度脂蛋白（LDL)是动脉粥样硬化开始和进展的 原因，而高血清水平的高密度脂蛋白（HDL)则是预防或甚至消退动脉粥样硬化的原因。 T.Gordon等，〃Hign Density Lipoprotein as a Protective Factor Against Coronary Heart Disease：The Framingham Study77Am. J.Med.62:707-714(1977) ；G.Assmann^,The Miinster Heart Study(PROCAM).Results of Follow-up at 8 Years〃Eur.Heart J.19 (A):A2-A11(1998)。
[0005] 目前采用各种治疗方法用于治疗CVD和与CVD和异常胆固醇水平相关的病状（即胆 固醇和脂质相关病症）。这些治疗方法中的许多是通过降低胆固醇水平，尤其是LDL水平来 起作用的。在这些治疗方法中最流行且有效的是他汀(statins)，一类抑制胆固醇生物合成 并防止动脉斑块积聚的化合物。已显示他汀施用会降低LDL水平并大幅度减少冠状动脉事 件和死亡。T·R.Pedersen等，〃Randomised Trial of Cholesterol Lowering in 4444 Patients with Coronary Heart Disease：The Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S)〃Lancet 344:1383-1389(1994)。然而，单独他汀疗法不足以完全治疗CVD并且存 在大量的残余风险。P.Libby，''The Forgotten Majority:Unfinished Business in Cardiovascular Risk Reduction〃J.Am.Coll .Cardiol .46(7): 1225-1228(2005)。因此，非 常需要发展补充当前疗法以实现心血管事件更有效的减少的新治疗策略。
[0006] 一种最新的治疗方法是提高HDL或载脂蛋白A-I(Ap0A-I)(HDL的主要蛋白质组分） 的水平以促进逆向胆固醇转运(RCT) ACT对动脉粥样硬化中的HDL的保护作用抑制血管LDL 积累、发炎、氧化、内皮损伤和血栓形成[E .A.Fisher等，〃High-Density Lipoprotein Function,Dysfunction,and Reverse Cholesterol Transport7/ Arterioscler · Thromb · Vase · Biol. 32:2813-2820(2012)]，这支持对解决这种残余风险的 HDL升高疗法的需求。增加 HDL的治疗方法包括烟酸、贝特类（f i bra te s )、ApoA-1模拟物、 CETP抑制剂等。此外，越来越明显，HDL粒子的功能性和HDL水平一样重要。A.V.Khera等，〃 Cholesterol Efflux Capacity,High-Density Lipoprotein Function , and Atherosclerosis〃N.Engl · J.Med. 364:127-35(2011)。因此，非常需要发展增加 HDL、尤其是 HDL功能性以实现心血管事件更有效的减少的新治疗策略。
[0007] 提高HDL水平并降低动脉粥样硬化或其它胆固醇或脂质相关病症(例如心血管疾 病）的风险的另一个策略是增加 ATP结合盒转运体Al(ABCAl)的表达。显示肝脏中的ABCAl表 达是HDL形成所必需的。小鼠中ABCAl基因的失活导致严重HDL不足（Aiello，R.J.等 Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol .(2003)23,972-980)，且小鼠肝细胞中ABCAl基因的靶向 断裂使血浆HDL水平降低了80% (Lee，J.Y. ,Parks，J.S.，Curr.Opin.Lipidol. (2005)16， 19-25)。相反，小鼠肝脏中ABCAl的过表达显著增加了血浆HDL水平(Wellington，C.L.等 J· Lipid Res · (2003)44,1470-1480)。已显不瑞舒伐他汀（Shimizu，T等Circulation(2011) 124，A11181)和匹伐他汀（Kobayashi，Μ·等Eur. J.Pharmacol. (2011)662,9-14)增加 ABCAl 的表达。相比之下，举例来说，阿托伐他汀（atorvastatin)似乎抑制ABCAl表达(Qiu，G.， Hill ,J.S.J.Cardiovasc.Pharmacol.(2008)51,388-395)〇
[0008] 动脉壁成像已逐渐合并到治疗血管疾病的疗法的临床开发计划中。血管内超声 (IVUS)的开发允许用高频超声波换能器在冠状动脉和其它动脉内进行成像。这会生成动脉 壁的整个厚度的高分辨率图像，从而允许对动脉粥样硬化的全部范围进行可视化。因此， IVUS允许精确量化动脉粥样硬化斑块的负荷，并由此提供一个通过在治疗之前和之后测量 动脉粥样化体积百分比（PAV)或动脉粥样化总体积(TAV)来评估医学疗法对疾病进展的影 口向的机会 。S.Brugaletta等，〃 NIRS and IVUS for Characterization of Atherosclerosis in Patients Undergoing Coronary Angiography〃JACC:Cardiovasc Imaging 4(6): 647-655 (2011)。使用IVUS的临床研究能够解释疗法对冠状动脉粥样硬化的 负荷的有利影响（预防或消退）eS.J.Nicholls等，〃 Relationship Between Cardiovascular Risk Factors and Atherosclerotic Disease Burden Measured by Intravascular Ultrasound" J.Am.Coll ·Cardiol ·47( 10): 1967-1975(2006)。最近，来自使 用连续IVUS成像的临床试验的发现提供了对他汀疗法和HDL疗法的益处的重要见解。
[0009]用普伐他汀40mg、阿托伐他汀80mg、依那普利20mg、氨氯地平10mg、帕替麦布IOOmg 或瑞舒伐他汀40mg治疗的1455位CVD患者的四项IVUS临床研究的事后分析说明了他汀对斑 块进展的有利影响。这项研究显示PAV的自然年进展是平均约0.6%。3.1.附(^〇118等，〃 Statins,High-Density Lipoprotein Cholesterol and Regression of Coronary Atherosclerosis〃JAMA 297(5) :499-508(2007)。在一项试验(REVERSAL)中，将用最高剂量 的普伐他汀(每天40mg)治疗2年与密集剂量的阿托伐他汀(每天80mg)作比较。结果显示普 伐他汀(PAV的中值变化=+1.6% )与阿托伐他汀都未消退动脉粥样硬化(PAV的中值变化= +0·2%)〇S·E·Nissen等，〃Effect of Intensive Compared with Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis：A Randomized Controlled Trial"JAMA 291(9):1071-1080(2004)。
[0010] 在另一项试验(SATURN)中，将用最高剂量的瑞舒伐他汀(每天40mg)治疗2年与最 高剂量的阿托伐他汀(每天80mg)作比较。两种治疗方案都显示动脉粥样硬化消退(PAV的中 值变化分别是 _1.22%和-0.99%) eS.J.Nicholls等，〃Effect of Two Intensive Statin Regimens on Progression of Coronary Disease〃N.Engl.J.Med.365:2078_2087(2011)〇
[0011] 在另一项试验(ASTEROID)中，用最大剂量的瑞舒伐他汀(每天40mg)治疗2年显示 动脉粥样硬化的总体消退(PAV的中值变化=-0.79% )。在具有低HDL患者，即最有可能处于 心血管事件风险并定义为在用小于40mg/dL治疗期间具有平均HDL-C的患者的患者的亚组 中，用瑞舒伐他汀治疗显示PAV中值相较于基线降低值是-1.3% A.E.Nissen等/Effect of Very High-Intensity Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis:The ASTEROID Trial''JAMA 295(13):1556-1563(2006)。已显示最大剂 量的他汀可以长(2年以上)时间预防和消退动脉粥样硬化。然而，这些剂量经常是患者不耐 受的并会引起严重副作用，包括肌病和肾脏事件。V.M. Alla等，〃A Reappraisal of the Risks and Benefits of Treating to Target with Cholesterol Lowering Drugs" Drugs 73(10) :1025-1054(2013)。因此，有需要用较低且较好耐受剂量的他汀治疗患者，同 时在较短时间内消退动脉粥样硬化。
[0012] 在MILANO试验中，以用磷脂配制的ApoA-I Milano治疗6周并以15和45mg/kg体重 的浓度每周输注一次显示，PAV的联合消退相较于基线是-1.06% A.E.Nissen等/Effect of Recombinant ApoA-I Milano on Coronary Atherosclerosis in Patients with Acute Coronary Syndromes：A Randomized Controlled Trial77JAMA 290(17):2292-2300 (2003)。在ERASE试验中，每周输注一次野生型ApoA-I/磷脂粒子，历时6周，发现类似结果。 J.C.Tardif等，〃Effects of Reconstituted High-Density Lipoprotein Infusions on Coronary Atherosclerosis：A Randomized Controlled Trial"JAMA 297(15)：1615-1682 (2007)。这说明HDL疗法在减轻动脉粥样硬化中具有潜在更有效的作用并且比他汀起效更 快。后面这一方面在二级预防中尤为重要，因为已知在CVD患者中第二次心血管事件会在第 一次心血管事件后不久便发生。
[0013] 在这样的背景下，动脉粥样硬化和血管、尤其是心血管事件之间的联系毋庸置疑。 因此，消退动脉粥样硬化的治疗在预防高风险患者的CVD和与胆固醇和/或脂质相关病症相 关的其它血管事件方面受到很大关注。因此，仍旧需要消退动脉粥样硬化的治疗，因为它们 对于预防胆固醇和脂质相关疾病和病症至关重要。
[0014] 还需要治疗和/或预防动脉粥样硬化和胆固醇或脂质相关病症，这使得降低剂量 的他汀药物的益处最大化。所有他汀都与某些不希望的副作用有关，包括例如肌肉痛和/或 肌无力、肌肉损伤(横纹肌溶解症）、消化问题(例如恶心、胀气、腹泻、便秘、腹痛）、头痛、记 忆丧失或混乱、发展2型糖尿病的风险增加、肝损伤以及在一些情况下的肾衰竭。发生任何 这些副作用的风险随着他汀剂量的增加而增加。
[0015] 本发明通过提供包含瑞舒伐他汀[(31?，55观)-7-[4-(4-氟苯基)-2-0-甲基甲磺 酰胺基)-6-(丙-2-基)嘧啶-5-基]_3,5_二羟基庚-6-烯酸]或其药学上可接受的盐，或匹伐 他汀[(3R，5S，6E) -7- [ 2-环丙基-4- (4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸]或其药 学上可接受的盐，和式I化合物或其药学上可接受的盐的组合物，以及用促进动脉粥样硬化 消退和/或使他汀益处最大化的瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐)和式I化合物(或其药 学上可接受的盐）的那些组合物和/或组合进行治疗的方法来满足这些需求，从而降低施用 剂量并由此将他汀疗法的不需要的副作用减至最少。
[0016] 式I化合物
[0017]增加 ApoA-I的内源性合成的治疗策略在促进HDL功能和RCT的新疗法的开发中仍 旧受到很大关注。式I化合物是一类通过转录上调增加 ApoA-I水平的新颖小分子的成员。通 过增加 ApoA-I，用式I化合物或其药学上可接受的盐进行治疗可以经由增加 HDL和RCT来去 除动脉粥样硬化斑块，这是动脉粥样硬化斑块从动脉输送出去并通过肝脏从身体中去除的 自然过程。
[0018] 已显示体外和体内某些式I化合物增加 ApoA-I和HDL，以及包括前β-HDL和α-HDL粒 子的HDL的功能性粒子的血衆水平。参见例如D，Bailey等，〃RVX-208:a small molecule that increases apolipoprotein A_I and high-density lipoprotein cholesterol in vitro and in ViVcZlAnKColLCardioUSUShSSSUSSgUOlOh这些数据表明式I化 合物可以诱导"功能性HDL"，这可以用于治疗心血管疾病。
[0019] 式I化合物先前已在美国专利8，053,440中进行描述，该案以引用的方式并入本 文。式I化合物包括：
[0022] 其中：
[0023] X是 N;
[0024] Y是CO;
[0025] RjPR3各自独立地选自烷氧基、烷基、氨基、卤素和氢；
[0026] R2选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、卤素和氢；
[0027] R6和R8各自独立地选自烷基、烷氧基、氨基、卤素和氢；
[0028] RdPR9各自是氢；
[0029] R7选自氨基、酰胺、烷基、羟基和烷氧基；
[0030] R1q 是氢；
[0031 ] 每个W独立地选自C和N，其中如果W是N，那么p是0或1，且如果W是C，那么p是1;
[0032] 对于W-(Riq)p来说，W是N且p是1;
[0033] 对于W-(R7)p来说，W是C且p是1;
[0034] 对于W-(R4)p来说，W是C，p是1且R4是H，或W是N且p是0;
[0035] 对于(R1)p来说，p是1;
[0036] 对于(R2)p来说，p是1;
[0037] 对于(R3)Al1^l;
[0038] 对于(R6)p来说，p是1;
[0039] 对于(R8)p来说，p是1;
[0040] 对于(R9)p来说，p是I;
[0041 ] Z1是双键，且Z2和Z3各自是单键；
[0042]条件是如果Ri是氢，那么R3是烷氧基；
[0043]条件是如果R3是氢，那么R1选自氨基和烷氧基；
[0044] 条件是如果R7选自烷基、羟基和烷氧基，那么R6和R8中的至少一个独立地选自烷 基、烷氧基、氨基和卤素。
[0045]在一个示例性实施方案中，式I化合物是RVX-208,其具有化学名称[2-(4-(2-羟基 乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮]和结构式：
[0047] RVX-208的实验式是C2QH22N2O5且分子量是370 · 41。
[0048]瑞舒伐他汀
[0049]瑞舒伐他汀的钙盐(瑞舒伐他汀钙，以CRESTOR?销售)是一种用于经口施用的 合成降脂剂。瑞舒伐他汀钙的化学名称是双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲 基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐。瑞舒伐他汀钙的结构 是：
[0051 ] 瑞舒伐他汀钙的实验式是(C22H27FN3O 6S)2Ca且分子量是1001.14。
[0052]瑞舒伐他汀和其药学上可接受的盐、尤其是其钙盐是HMG-CoA还原酶的选择性抑 制剂，HMG-CoA还原酶是将3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A转化成甲羟戊酸盐(胆固醇的一种 前体)的限速酶。体内研究