粘土组合物的制作方法
【专利说明】
[00011 本申请为2011年4月29日提交的申请号为PCT/IB2011/001452、发明名称为"粘土 组合物"的国际申请的分案申请，该申请于2012年10月29日进入中国国家阶段，申请号为 201180021454.10
技术领域
[0002] 本发明涉及液体或半固体的药物组合物，更具体涉及包含作为活性成分的天然的 矿物粘土的含水药物混悬剂或半固体的糊剂。这些组合物特别可用于治疗急性和慢性腹 泻。
【发明内容】
[0003] 天然矿物粘土可选自绿土 (smectite)类的粘土或绿坡缕石(attapulgite)类粘土 诸如莫尔摩隆绿坡缕石(Mormoiron attapulgite)。所述粘土可用作本发明的药物组合物 的活性成分。
[0004] 存在基于称为"双八面体蒙脱石（diosmectite)"的绿土的治疗组合物，其以商品 名Smeeta_?出售。该售卖的产品作为粉末在小药囊中给药。该干燥形式的缺点在于患者 在施用前需要用液体来制备混悬液。均匀性并非必然容易做到，且活性成分经常留在玻璃 容器中，造成不方便。因此问题是开发随时可用的组合物形式的新的药物组合物，其中所有 的赋形剂和活性物质形成随时间推移稳定的半固体或口服混悬剂。
[0005] 已发现粘土、特别是绿土与特定的粘性剂（viscosity agent)(例如纤维素衍生 物)组合使用能获得在室温非常稳定的含水混悬剂、半固体或糊剂。该稳定的组合物存在以 下优点：为随时可用的组合物和且与现有技术的组合物同样有效，而同时具有令人喜欢的 味道，且使用更方便。
[0006] 本发明提供了稳定的口服药物组合物，其包含作为活性成分的粘土，且具有确定 的粘度，所述粘度使得可以提供使用前不需要额外制备(诸如稀释或再混悬化合物)的药物 组合物。
[0007] 因此本发明的主题是作为含水混悬剂或半固体的且包含作为活性成分的天然粘 土、优选绿土的药物组合物，且其中所述药物组合物的粘度为约900mPa. s至5500mPa. s(在 剪切速率100S-1达60秒）。所述组合物能提供不需要额外制备的作为随时可用的制剂的药 物组合物。
[0008] 此外，本发明的目的是提供可摄取的作为混悬剂或半固体的糊剂的药物组合物， 其包含：
[0009] ?作为活性成分的天然粘土、优选绿土，
[0010] ?至少一种粘性剂和
[0011] ?水
[0012] 其中所述组合物的pH范围为2至7.5,且药物组合物的粘度为约900mPas至 5500mPas〇
[0013] 此外，本发明的目的是提供可摄取的作为混悬剂或半固体的糊剂的药物组合物， 其包含：
[0014] ?作为活性成分的天然粘土、优选绿土，
[0015] ?至少一种粘性剂，
[0016] ?水，且
[0017] 任选地包含一种或多种选自防腐剂、芳香剂、pH调节剂和甜味剂的成分，其中所述 组合物的pH范围为2至7.5，且该药物组合物的粘度为约90〇11^ &8至550〇11^&8。
[0018] 除非另有说明，否则以下定义用以阐述和定义用于描述本文的发明的各种术语的 含义和范围。
[0019] 本申请使用的术语"粘性剂"是指在食品和药物组合物中用作增稠剂的赋形剂，且 为例如糖浆、树胶类诸如黄原胶或阿拉伯胶或琼脂树胶、卡波普聚合物、CMC(羧甲基纤维 素）、HPC(羟丙纤维素）、HEC(羟乙基纤维素）、HPMC(羟丙基甲基纤维素），但不限于以上所列 内容。
[0020] 本文使用的术语"防腐剂"意指防止由微生物生长或由不希望的化学变化引起的 变质的可药用物质，（即，具有杀菌的和/或杀真菌的或抗氧化的特性）。
[0021] 本申请使用的术语"芳香剂"或"香料"包括食品工业中常用的天然或合成来源的 矫味成分或组合物。其包括单一化合物或混合物。所述化合物的特定的实例可以见于文献 中，例如Fenaroli的Handbook of Flavor Ingredients，1975，CRC Pres中，或者作为商品 得到。
[0022]本文使用的术语"pH调节剂"是指用于将pH调节至期望值的赋形剂，诸如柠檬酸或 抗坏血酸，但不限于这些化合物。
[0023]术语"粘度"是流体的流动阻力的度量。使用P(泊）、cP(厘泊)或Pa. s(帕斯卡秒）、 mPa. s (毫帕斯卡秒）（SI单位制)作为粘度单位。"粘度为约X mPa s至y mPa s"的表述意指(X ±3% )mPas至（y ±3% )mPas的粘度。
[0024] 本发明的用于粘度测定的方法可以为本领域已知的所有方法，例如旋转粘度计。 旋转粘度计通过测定浸入样品的圆柱形转子的旋转转矩(running torque)而测定粘度。浸 入样品的为机动化的圆柱形转子，且以恒速转动。旋转粘度计使用假设粘度与产生稳定的 旋转运动所需的旋转转矩成正比的测定方法。
[0025] 术语"甜味剂"是指再现糖的味觉作用但通常具有更少食品能量的食品添加剂。某 些糖替代品为天然的，某些为合成的。
[0026] 除非另外说明，本发明中提及的所有的百分比为重量百分比(w/w)。
[0027]绿土代表一个特定家族的粘土，其中发现了双八面体(dioctaedral)类诸如蒙脱 石（montmorillonite)和贝得石，和三八面体（trioctaedral)类，诸如锂蒙脱石 (hectorite)和阜石（saponite) 〇
[0028]依据本发明，组合物还包含至少一种粘性剂或其混合物。适合的粘性剂为例如卡 波普聚合物、糖浆(葡萄糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇液）、藻酸盐、树胶类诸如黄原胶或 阿拉伯胶或琼脂胶，或纤维素衍生物（即，技术人员公知的衍生物）、不溶于水的结晶纤维素 或纤维素醚类、诸如微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙纤维素、羟 乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。优选地，纤维素衍生物选自结晶纤维素、甲基纤维素、乙 基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)和羟丙基甲基纤维 素(HPMC)。纤维素衍生物特别选自羟丙基纤维素或美国专利2,978,446和3，141，875中描述 的那些(例如以Avicel?名称销售的那些中的一种）。
[0029]本发明的组合物可包含适合的芳香剂或其混合物。可以使用传统的芳香剂诸如甘 草、外来水果（exotic fruits)、红色水果、柑橘类水果诸如酸橙、柠檬、橙、葡萄柚的提取 物、或橘皮油或咖啡、茶、薄荷、可可、香草、焦糖、巧克力或精油作为适合的芳香剂。本发明 的组合物还可包含包囊芳香剂。
[0030]包囊芳香剂可由存在于玻璃状基质（glassy matrix)(包囊基质）中的芳香剂组 成，所述玻璃状基质由例如碳水化合物制备。可使用可以经挤出工艺处理来形成干燥的挤 出固体的任何糖或糖衍生物。适合的组分的特定实例可以选自以下产品：蔗糖、葡萄糖、乳 糖、左旋糖、果糖、麦芽糖、核糖、右旋糖、异麦芽酮糖醇（isomalt )、山梨醇、甘露醇、木糖醇、 乳糖醇、麦芽糖醇、戊糖醇(pentato 1 )、阿拉伯糖、戊糖、木糖、半乳糖、氢化淀粉水解物、麦 芽糖糊精，但不限于以上所列内容。
[0031] 组合物可包含甜味剂或其混合物。适合的甜味剂包括本领域公知的那些，包括天 然和人工的甜味剂。一些适合的水溶性甜味剂包括单糖类、二糖类和多糖类诸如木糖、核 糖、葡萄糖(右旋糖）、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖）、蔗糖(食糖）、麦芽糖、氢化麦芽糖(麦 芽糖醇）、转化糖(来自蔗糖的果糖和葡萄糖的混合物）、部分水解的淀粉、玉米糖浆固体、二 氢查尔酮、莫尼林、甜菊苷(stevio