一种输液滤器过滤用纳米纤维膜及其制备方法与流程

本发明涉及生物医用分离材料领域，尤其涉及一种输液滤器过滤用纳米纤维膜及其制备方法。

背景技术：

我国输液制剂年均销售百亿瓶以上，虽然我国多地纷纷叫停三级医院门诊输液，但每年仍有数十万人因输液丧命。输液注射导致死亡的原因众多，但输液成品中的杂质成为一个重要原因。输液过程中的杂质主要是配药过程中产生5～10微米的颗粒，切割安瓿产生大量5～20μm颗粒，穿刺插管，橡胶产生大量5～20μm颗粒，玻璃、塑料瓶大量5～20μm微粒脱落，此外还有不可控制的因素产生的微量细菌。不同细菌的大小不一，例如杆菌长约0.5～10μm，宽约0.2～1.0μm，球菌的直径约为0.3～1.2μm，螺形菌的长约3～50μm。

为了防止杂质对患者的不良反应，在输液器上设置有输液滤器。输液滤器过滤用膜是输液滤器的核心材料，目前临床使用的主要有聚四氟乙烯膜、聚丙烯膜、聚酯核孔膜、混合纤维素膜和尼龙膜等。

例如，公开号为CN202289067U的中国专利文献公开了一种输液过滤装置，过滤膜采用聚四氟乙烯膜，采用双向拉伸制成的薄膜，基层是无纺布，两层之间粘接，基层朝向进液口。专利采用的聚四氟乙烯双向拉伸薄膜厚度为1.5μm～200μm。此专利采用聚四氟乙烯双向拉伸薄膜作为过滤介质，通过聚四氟乙烯双向拉伸薄膜上微孔大小不同的孔径，过滤各种杂质。公开号为CN104826197A的专利文献公开了一种用于静脉输液的高效低阻杂质微粒过滤系统，采用的机织滤布与聚二甲基硅氧烷滤膜粘合而成的过滤介质。复合滤布的孔径为4μm，其在提高力学性能的同时也保证了过滤效果。

但是，普通滤膜的孔径从0.2微米到十几个微米各不相同，同时由于过滤膜的结构及材质不同，过滤用膜的滤速和滤速的衰减相差很大(参考文献：李元春，一次性使用输液器用药液过滤器滤膜流量衰减实验研究，北京生物医学工程[J]，2000，19，105-107)。

目前制造输液滤器用膜的主要技术包括相转化、拉伸、针刺、熔喷等。但是现有制膜技术普遍存在制膜工艺复杂、孔径分布不均、孔径大小控制困难、膜的孔隙率太小、无抗菌效果等缺陷，这些缺陷限制了生物医用分离膜的使用范围及大规模特定孔径膜材料制造。纳米纤维膜是近几年出现的新型膜材料，其最大的特点是孔隙率高(参考文献：V.Thavasi，G.Singh，S.Ramakrishna，Electrospun nanofibers in energy and environmental applications[J]，Energy Environ.Sci.，2008，1：205-221.)，这赋予了纳米纤维膜高通量和低压降的特点。除此之外，纳米纤维膜还具有孔径大小可调、设备简单、原料适应性广等特点，在流体分离领域有巨大的潜力(Shichao Zhang，Hui Liu，Xia Yin，Jianyong Yu，Bin Ding，Anti-deformed Polyacrylonitrile/Polysulfone Composite Membrane with Binary Structures for Effective Air Filtration[J]，ACS Appl.Mater.Interfaces，2016，8(12)：8086-8095.)。纳米银的粒径大多在25纳米左右，对杆菌、球菌、沙眼衣原体等多种致病微生物都有强烈的抑制和杀灭作用。在输液配药及输液过程中，没有一瓶输液药液可以做到完全无菌，目前为止还没有采用具有抗菌作用的静电纺丝纳米纤维膜来作为输液滤器过滤用膜的研究和报道。因此，开发方便、高效、安全、抗菌的输液滤器过滤用膜成为其当前重点发展方向。

技术实现要素：

本发明提供了一种输液滤器过滤用纳米纤维膜及其制备方法，该输液滤器过滤用纳米纤维膜由分离层和抗菌层两层构成，其制备方法简单方便，该膜抗菌效果好，孔隙率大，孔径大小可调，截留范围广，通量大，过滤过程中阻力极小，机械性能好，满足生物医用输液中药液的抗菌及过滤作用。

一种输液滤器过滤用纳米纤维膜的制备方法，包括：

(1)将聚合物和电解质添加到溶剂中，恒温加热搅拌至溶解，得到聚合物纺丝溶液；将纳米银颗粒添加到聚合物纺丝溶液中，得到抗菌纺丝溶液；

所述的聚合物为聚醚砜、聚氨基甲酸酯、聚丙烯酸酯、多面体齐聚倍半硅氧烷、聚氨酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚丙烯腈中的至少一种；所述的聚合物纺丝溶液中，聚合物的质量百分比浓度为10～35％。

聚合物溶液浓度越高，其粘度越大，表面张力越大，而离开喷嘴后液滴分裂能力随表面张力增大而减弱。通常在其它条件不变时，随着聚合物溶液浓度的增加纤维的直径也增大。

作为优选，所述的聚合物为聚醚砜、聚丙烯酸酯或聚氨酯；所述的聚合物纺丝溶液中，聚合物的质量百分比浓度为15～30％。

与常规的溶液纺丝相似，溶剂的性质对静电纺丝纤维的成形与结构和性能有很大的影响，溶剂的挥发性对纤维的形态起着重要的作用。作为优选，所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、丙酮、乙醇、二甲基亚砜中的一种或几种。

所述的电解质为氯化锂、氯化钠或氯化钾，所述的聚合物纺丝溶液中，电解质的质量百分比浓度为0.001～0.01％。

聚合物溶于有机溶剂中，可以形成透明的均一稳定的溶液，加入适量电解质的目的是增加溶液的导电性，使聚合物溶液在高压电场中更容易喷出。

所述的纳米银颗粒的粒径为20～50nm；所述的抗菌纺丝溶液中，纳米银颗粒的质量为聚合物的质量的0.1～0.5％。

进一步优选的，所述的纳米银颗粒的粒径为20～30nm；所述的抗菌纺丝溶液中，纳米银颗粒的质量为聚合物的质量的0.1～0.5％。20～30nm的粒径的纳米银颗粒掺杂效果较好，纺丝容易。如果纳米银颗粒的粒径过大，纳米纤维容易产生缺陷，如果纳米银颗粒的粒径过小，纳米银容易埋在纤维里，抗菌效果不好。另外，如果纳米银颗粒的浓度太高时会影响成膜，浓度太低时抗菌效果不明显。

纳米银的粒径大多在25纳米左右，对杆菌、球菌、沙眼衣原体等多种致病微生物都有强烈的抑制和杀灭作用。

作为优选，向聚合物纺丝溶液中添加纳米银颗粒后超声2～4小时。采用超声辅助分散的方法使纳米银颗粒均匀分散与聚合物纺丝溶液中，同时还可起到消泡的作用。

(2)将聚合物纺丝溶液脱泡后静电纺丝得到分离层；将抗菌纺丝溶液脱泡后在分离层表面静电纺丝得到抗菌层；

所述的分离层是输液滤器过滤用膜的主体，在输液滤器中起过滤作用，所述的抗菌层是纺在分离层之上的一薄层，厚度为10μm左右，起抗菌作用。

作为优选，分离层与抗菌层的静电纺丝的过程参数相同，所述的过程参数：电压为6～50kV，纺丝溶液的推进速度为0.3～5mL/min，纺丝过程空气的相对湿度为30～60％，环境温度为10～35℃，静电纺丝针头内径为0.06～1.55mm，针尖到接收滚筒的距离为5～30cm，接收滚筒的转速为4～60r/min。

随着对聚合物溶液施加的电压增大，体系的静电力增大，液滴的分裂能力相应增强，所得纤维的直径趋于减少；聚合物液滴经喷嘴喷出后，在空气中伴随着溶剂挥发细流中的同时，聚合物浓缩固化成纤维，最后被接收滚筒接收。

进一步优选的，所述的过程参数：电压为20～30kV，纺丝溶液的推进速度为0.8～1.2mL/min，纺丝过程空气的相对湿度为40～50％，环境温度为30～35℃，静电纺丝针头内径为0.1～0.5mm，针尖到接收滚筒的距离为15～20cm，接收滚筒的转速为30～60r/min。

在该过程参数下进行静电纺丝，得到的纳米纤维膜的纤维直径、孔径、孔隙率满足生物医药输液滤器的需求。

作为优选，分离层的静电纺丝时间为4～8小时，抗菌层的静电纺丝时间为0.2～1小时。

静电纺丝时间越长，所得的膜的厚度越大，在该静电纺丝时间下得到的纳米纤维膜，其分离层和抗菌层的厚度使得其具有较强的机械强度和良好的抗菌效果。

(3)将步骤(2)中得到的含有分离层和抗菌层的静电纺丝膜干燥、热压和杀菌消毒，得到具有抗菌作用的输液滤器过滤用纳米纤维膜。

作为优选，热压时间为1～4h，热压温度为60～250℃，热压压力为0.1～5Mpa。

所述的杀菌消毒的方法可以采用干热灭菌法、湿热灭菌法、辐射灭菌法、紫外线灭菌法、环氧乙烷灭菌法、臭氧灭菌法等。

热压是为了让静电纺丝形成的自由状态的纳米纤维结合成一张膜，热压温度的选择要根据聚合物的性质来选择，一般略低于聚合物的熔点即可。

本发明还提供了一种采用上述制备方法制备的输液滤器过滤用纳米纤维膜。

作为优选，所述的输液滤器过滤用纳米纤维膜中纤维的直径为0.1～5μm，平均孔径为0.1～5μm，孔隙率为70～90％，膜厚为70～200μm，水接触角为10°～70°。

该纳米纤维膜孔隙率大，截留范围广，通量大，过滤过程中阻力极小，机械性能好，满足生物医用输液中药液的抗菌及过滤作用。

作为优选，一种输液滤器过滤用纳米纤维膜的制备方法，包括：

(1)将聚醚砜和电解质添加到N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺的质量比为1∶5～6.5，恒温加热搅拌至溶解，得到聚醚砜的质量百分比浓度为15～30％的聚合物纺丝溶液；

将纳米银颗粒添加到聚合物纺丝溶液中，得到抗菌纺丝溶液，纳米银颗粒的质量为聚醚砜的质量的0.1～0.5％；

(2)将聚合物纺丝溶液脱泡后静电纺丝得到分离层；将抗菌纺丝溶液脱泡后在分离层表面静电纺丝得到抗菌层；

分离层与抗菌层的静电纺丝的过程参数相同，所述的过程参数：电压为20～30kV，纺丝溶液的推进速度为0.8～1.2mL/min，纺丝过程空气的相对湿度为40～50％，环境温度为30～35℃，静电纺丝针头内径为0.1～0.5mm，针尖到接收滚筒的距离为15～20cm，接收滚筒的转速为30～60r/min；

分离层的静电纺丝时间为4～8小时，抗菌层的静电纺丝时间为0.2～1小时；

(3)将步骤(2)中得到的含有分离层和抗菌层的静电纺丝膜干燥、热压和杀菌消毒，得到具有抗菌作用的输液滤器过滤用纳米纤维膜；

热压时间为1～2h，热压温度为200～250℃，热压压力为4～5Mpa。

采用该制备方法可制得的输液滤器过滤用纳米纤维膜的分离层厚度为90～100μm，抗菌层厚度为8～10μm，平均孔径为5μm，孔径分布为4.6～5.2μm，孔隙率为85～90％。可用于成人输液药液的过滤。

作为优选，一种输液滤器过滤用纳米纤维膜的制备方法，包括：

(1)将聚甲基丙烯酸2-羟乙酯和电解质添加到乙醇中，或将聚亚安酯和电解质添加到N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中，N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃的质量比为1∶1～2，恒温加热搅拌至溶解，得到聚甲基丙烯酸2-羟乙酯或聚亚安酯的质量百分比浓度为15～25％的聚合物纺丝溶液；

将纳米银颗粒添加到聚合物纺丝溶液中，得到抗菌纺丝溶液，纳米银颗粒的质量为聚醚砜的质量的0.1～0.5％；

(2)将聚合物纺丝溶液脱泡后静电纺丝得到分离层；将抗菌纺丝溶液脱泡后在分离层表面静电纺丝得到抗菌层；

分离层与抗菌层的静电纺丝的过程参数相同，所述的过程参数：电压为20～30kV，纺丝溶液的推进速度为0.8～1.2mL/min，纺丝过程空气的相对湿度为40～50％，环境温度为30～35℃，静电纺丝针头内径为0.1～0.5mm，针尖到接收滚筒的距离为15～20cm，接收滚筒的转速为30～60r/min；

分离层的静电纺丝时间为4～8小时，抗菌层的静电纺丝时间为0.2～1小时；

(3)将步骤(2)中得到的含有分离层和抗菌层的静电纺丝膜干燥、热压和杀菌消毒，得到具有抗菌作用的输液滤器过滤用纳米纤维膜；

热压时间为1～2h，热压温度为80～120℃，热压压力为3～5Mpa。

采用该制备方法可制得的输液滤器过滤用纳米纤维膜的分离层厚度为100～110μm，抗菌层厚度为8～10μm，平均孔径为1.2μm，孔径分布为1.0～1.4μm，孔隙率为80～85％。可用于儿童输液药液的过滤。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明制备方法简便易行，能够方便而且精确的控制膜的孔径，满足不同情况下输液药液的过滤，同时易于实现工业化大规模生产；

(2)本发明制备的纳米纤维膜表面覆盖一层抗菌膜，可以有效的杀灭输液药液中残存的不同大小的细菌；

(3)本发明制备的纳米纤维膜能显著改善传统输液滤器用膜通量小和阻力大的缺陷，使输液滤器过滤用膜可以在不增加额外设备的情况下使用。

附图说明

图1为实施例1制备的纳米纤维膜中分离层的扫描电镜图；

图2为实施例1制备的纳米纤维膜中抗菌层的扫描电镜图。

具体实施方式

实施例1

本实施例制备了一种孔径为5μm的具有抗菌作用的输液滤器过滤用纳米纤维膜，可用于成人输液药液的过滤，具体制备方法包含如下步骤：

(1)将聚醚砜30份和氯化钠0.004份溶于10份N-甲基吡咯烷酮和60份N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，在50℃水浴下恒温搅拌2小时，获得均一稳定的聚合物纺丝溶液，将该溶液静置过夜以脱除气泡；

向聚合物纺丝溶液中加入相当于聚醚砜质量的0.3％的纳米银颗粒，纳米银颗粒的直径为30nm，将混合液在超声水池中超声2小时，使其中的纳米银颗粒完全分散在溶液中得到抗菌纺丝溶液；

(2)将聚合物纺丝溶液进行静电纺丝时间4.5小时，制得纳米纤维分离层，将抗菌纺丝溶液进行静电纺丝时间0.5小时制得纳米纤维抗菌层；其中注射器针头为平口针头，针头接高压电源正极，静电纺丝液由医用注射泵中挤出。静电纺丝的过程参数为：针头内径0.41mm，高压电源电压30kV，静电纺丝挤出速度0.8mL/h，针尖到接收滚筒的距离为15cm，接收滚筒转速10r/min，滚筒直径10cm，环境温度30℃，环境相对湿度40～50％，此过程制得的含有抗菌层的聚醚砜纳米纤维膜的厚度总共为100μm，其中分离层的厚度为90μm，抗菌层的厚度为10μm，平均流动孔径大小为5μm，孔径分布范围为4.6～5.2μm，孔隙率为90％；

(3)将步骤(2)制得的聚醚砜纳米纤维膜在80℃下干燥12小时，使其中的溶剂完全挥发出来后，将聚醚砜纳米纤维膜置于两平滑不锈钢板中间，加压至5Mpa，在220℃下热压2小时取出，经杀菌消毒，即得输液滤器过滤用纳米纤维膜。

将加有实施例1制备的输液滤器过滤用纳米纤维膜的输液滤器A与不加输液滤器过滤用纳米纤维膜的输液滤器B做输液对比测试，在相同输液高度下，与输液滤器B相比，输液滤器A的流量降低率小于10％，对其中大于5μm的杂质截留率为100％；

对实施例1制备的输液滤器过滤用纳米纤维膜做耐受性实验，连续过滤10次后，其通量和截留性能下降程度均小于1％；

对实施例1制备的输液滤器过滤用纳米纤维膜做抗菌性测试，在扫描电镜下发现输液滤器过滤用纳米纤维膜表面的细菌数量很少，而且出现的细菌形态与正常细菌形态相比发生了变化，表示细菌已经被杀死。

本实施例制备的纳米纤维膜中，分离层的扫描电镜图如图1所示，抗菌层的扫描电镜图如图2所示。

实施例2

本实施例制备了一种孔径为1.2μm的具有抗菌作用的输液滤器过滤用纳米纤维膜，可用于儿童输液药液的过滤，具体制备方法包含如下步骤：

(1)将聚甲基丙烯酸2-羟乙酯25份和氯化锂0.002份溶于75份乙醇中，在40℃水浴下恒温搅拌4小时，获得均一稳定的聚合物纺丝溶液，将该溶液静置过夜以脱除气泡；

向聚合物纺丝溶液中加入相当于聚甲基丙烯酸2-羟乙酯质量的0.5％的纳米银颗粒，纳米银颗粒的直径为30nm，将混合液在超声水池中超声2小时，使其中的纳米银颗粒完全分散在溶液中得到抗菌纺丝溶液；

(2)将聚合物纺丝溶液进行静电纺丝时间5小时制得纳米纤维分离层，将抗菌纺丝溶液进行静电纺丝时间0.5小时制得纳米纤维抗菌层；其中注射器针头为平口针头，针头接高压电源正极，静电纺丝液由医用注射泵中挤出。静电纺丝的过程参数为：针头内径0.41mm，高压电源电压20kV，静电纺丝挤出速度0.8mL/h，针尖到接收滚筒的距离为15cm，接收滚筒转速30r/min，滚筒直径20cm，环境温度30℃，环境相对湿度40～50％，此过程制得的含有抗菌层的聚甲基丙烯酸2-羟乙酯纳米纤维膜的厚度总共为110μm，其中分离层的厚度为100μm，抗菌层的厚度为10μm，平均流动孔径大小为1.2μm，孔径分布范围为1.0～1.4μm，孔隙率为80％；

(3)将步骤(2)制得的聚甲基丙烯酸2-羟乙酯纳米纤维膜在80℃下干燥12小时，使其中的溶剂完全挥发出来后，将聚甲基丙烯酸2-羟乙酯纳米纤维膜置于两平滑不锈钢板中间，加压至3Mpa，在120℃下热压2小时取出，经杀菌消毒，即得输液滤器过滤用纳米纤维膜。

将加有实施例2制备的输液滤器过滤用纳米纤维膜的输液滤器A与不加输液滤器过滤用纳米纤维膜的输液滤器B做输液对比测试，在相同输液高度下，与输液滤器B相比，输液滤器A的流量降低率小于10％，对其中大于1.2μm的杂质截留率为100％；

对实施例2制备的输液滤器过滤用纳米纤维膜做耐受性实验，连续过滤10次后，其通量和截留性能下降程度均小于1％；

对实施例2制备的输液滤器过滤用纳米纤维膜做抗菌性测试，在扫描电镜下发现输液滤器过滤用纳米纤维膜表面的细菌数量很少，而且出现的细菌形态与正常细菌形态相比发生了变化，表示细菌已经被杀死。

实施例3

本实施例制备了一种孔径为1.2μm的具有抗菌作用的输液滤器过滤用纳米纤维膜，可用于儿童输液药液的过滤，具体制备方法包含如下步骤：

(1)将聚亚安酯19份和氯化锂0.004份溶于27份N，N-二甲基甲酰胺和54份四氢呋喃中，在45℃水浴下恒温搅拌4小时，获得均一稳定的聚合物纺丝溶液，将该溶液静置过夜以脱除气泡；

向聚合物纺丝溶液中加入相当于聚亚安酯质量的0.4％的纳米银颗粒，纳米银颗粒的直径为25nm，将混合液在超声水池中超声2小时，使其中的纳米银颗粒完全分散在溶液中得到抗菌纺丝溶液；

(2)将聚合物纺丝溶液进行静电纺丝时间5小时制得纳米纤维分离层，将抗菌纺丝溶液进行静电纺丝时间0.5小时制得纳米纤维抗菌层；其中注射器针头为平口针头，针头接高压电源正极，静电纺丝液由医用注射泵中挤出。静电纺丝的过程参数为：针头内径0.41mm，高压电源电压20kV，静电纺丝挤出速度1.2mL/h，针尖到接收滚筒的距离为20cm，接收滚筒转速60r/min，滚筒直径10cm，环境温度30℃，环境相对湿度40～50％，此过程制得的含有抗菌层的聚亚安酯纳米纤维膜的厚度总共为110μm，其中分离层的厚度为100μm，抗菌层的厚度为10μm，平均流动孔径大小为1.2μm，孔径分布范围为1.0～1.3μm，孔隙率为85％；

(3)将步骤(2)制得的聚亚安酯纳米纤维膜在60℃下干燥12小时，使其中的溶剂完全挥发出来后，将聚甲基丙烯酸2-羟乙酯纳米纤维膜置于两平滑不锈钢板中间，加压至5Mpa，在80℃下热压2小时取出，经杀菌消毒，即得输液滤器过滤用纳米纤维膜。

将加有实施例3制备的输液滤器过滤用纳米纤维膜的输液滤器A与不加输液滤器过滤用纳米纤维膜的输液滤器B做输液对比测试，在相同输液高度下，与输液滤器B相比，输液滤器A的流量降低率小于10％，对其中大于1.2μm的杂质截留率为100％；

对实施例3制备的输液滤器过滤用纳米纤维膜做耐受性实验，连续过滤10次后，其通量和截留性能下降程度均小于1％；

对实施例3制备的输液滤器过滤用纳米纤维膜做抗菌性测试，在扫描电镜下发现输液滤器过滤用纳米纤维膜表面的细菌数量很少，而且出现的细菌形态与正常细菌形态相比发生了变化，表示细菌已经被杀死。