本专利申请要求于2014年7月17日提交的的美国临时专利申请第62/025,749号以及2015年6月18日提交的的美国临时专利申请第62/181,264号的优先权，其全部内容纳入作为参考。
技术领域
本发明涉及可用作CDK8/19抑制剂的萘啶和异喹啉化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种疾病的方法。
发明背景
CDK8，以及其密切相关的同种型CDK19，是一种致癌转录调节激酶。与CDK家族更知名的成员(例如CDK1、CDK2和CDK4/6)不同，CDK8在细胞周期进程中不起作用。由于其在多能干细胞表型中的基本作用所致，胚胎干细胞中的CDK8敲除妨碍胚胎发育，但是CDK8耗尽不抑制正常细胞的生长。
CDK8在癌症中的作用是由于其作为参与致癌作用的数个转录程序的调节因子的独特功能所致。在黑素瘤和结肠癌中，CDK8被鉴定为癌基因，CDK8基因在约50％的后一癌症中被扩增。较高CDK8的表达与较差的结肠癌、乳癌和卵巢癌预后有关。CDK8的已知癌症相关活性包括Wnt/β-联蛋白途径的正调节、生长因子诱导的转录和TGFβ信号转导。CDK8还显示维持胚胎干细胞的多能表型，并且与癌症干细胞表型有关联。DNA损伤化疗药物在内皮细胞和在其它癌症相关基质成分中诱导TNFα，一种转录因子NFκB的激活物。基质衍生的TNFα作用于肿瘤细胞，其中它诱导NFκB介导的相关的促肿瘤细胞因子CXCLl和CXCL2的产生。CXCLl和CXCL2通过与髓样细胞表面的CXCR2受体结合，将髓样细胞吸引至肿瘤。髓样细胞然后分泌与慢性炎症和癌症有关的小的钙结合蛋白5100A8 和Α9。5100A8/9作用于肿瘤细胞，促进其转移和化学疗法的生存。
CDK8是细胞周期蛋白依赖性激酶，作为介体复合物的一部分在转录中具有保守功能(Taatjes，D.J.，Trends Biochem Sci 35，315-322(2010)；Conaway，R.C。和Conaway，J.W.，Curr Opin Genet Dev 21,225-230(2011))。最近，已经报道，CDK8是结肠癌(Firestein R.等人，Nature 455：547-51(2008)；Morris EJ等人，Nature 455：552-6(2008)；Starr TK等人，Science 323：1747-50(2009))和黑素瘤(Kapoor A.等人，Nature 468：1105-9(2010))的致癌基因。CDK8在人结肠肿瘤的亚组中被上调和扩增。CDK8转化永生化细胞并且是体外结肠癌增殖所需的(Firestein，R.等人，Nature 455,547-551(2008))。还发现，CDK8对黑素瘤中的增殖是过表达和必需的(Kapoor，A.等人，Nature 468，1105-1109(2010))。已显示，CDK8调节几种信号通路，是ES多能性和癌症的关键调节剂。CDK8通过促进β-联蛋白靶基因的表达(Firestein，R.等，Nature 455,547-551(2008))或通过抑制E2F1(一种β-联蛋白转录活性的有效抑制剂)(Morris，EJ等人，Nature 455,552-556(2008))来激活Wnt途径。CDK8通过磷酸化Notch胞内结构域，在靶基因激活Notch增强子复合物来促进Notch靶基因表达(Fryer C.J.等人，Mol Cell 16：509-20(2004))。最后，SMAD蛋白的CDK8磷酸化导致TGF-βb/BMP靶基因的活化，随后降解SMAD蛋白，限制靶基因表达(Alarcon，C.等，Cell 139，757-769(2009))。
技术实现要素：
业已发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物是有效的CDK8/19抑制剂。所述化合物以通式I表示：
或其药学上可接受的盐，其中A、X、Y、R3和n具有此处实施例中所限定和描述的意义。
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与CDK8/19活性相关的各种 疾病、障碍或病征。这些疾病、障碍或病征包括本文所描述的那些。
某些实施例的详细描述
1.本发明化合物的一般定义
在某些方面，本发明提供CDK8/19抑制剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其药学上可接受的盐，其中定义和描述了各变量。
2.化合物和定义
本发明的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本发明来说，化学元素是根据元素周期表(the Periodic Table of the Elements)(化学文摘社版本(CAS version)，化学与物理手册(Handbook of Chemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”(托马斯·索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学自然科学图书公司(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999)和“马奇高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)”(第5版，编辑：史密斯(Smith，M.B.)和马奇(March，J.)，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C3-C7烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。示例性脂族基团是直链或支链的取代的或未取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或多个卤素原子的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和”是指具有一个或更多个不饱和单元的部分。
本文所用的术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指二价亚烷基、亚烯基、亚炔基链，它们是此处定义的直链或支链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或者2到3。经取代的亚烷基链是一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那些。术语“亚炔基”是指二价烯基。取代的亚炔基链是含有至少一个三键的聚基团，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那些。
术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳羟基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”指单环和双环系统，所述系统共具有5至14个环成员，其中系统中至少一个环是芳族，并且其中系统中各环含有3至7个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳香环系统。示例性芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其任选地包括一个或多个取代基。。如本文中所用，术语“芳基”的范围内也包括芳环与一个或一个以上非芳环稠合而成的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳羟基”等较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指如下基团，其具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；环系(cyclic array)中共享6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有1到5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、 噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括杂芳环与一个或一个以上芳环、环脂肪族环或杂环稠合而成的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”与术语“杂芳环”或“杂芳香族基”可互换使用，任一术语都包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和并且除碳原子外还具有一个或一个以上、优选1到4个如上文所定义的杂原子的稳定的5到7元单环或7-10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子而使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可能是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子上连接到其侧基，从而形成稳定结构，并且任何环原子都可以任选经取代。这些饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”和“杂环部分”在本文中可互换使用，并且也包括杂环与一个或一个以上芳环、杂芳环或环脂肪族环稠合而成的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环上。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。
如本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文中所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明的某些化合物可含有“任选经取代”的部分。一般来说，术语“经取代”之前无论是否存在术语“任选”，都意指指定部分的一个或一个以上氢经合适的取代基置换。“取代的”适用于结构上明确的或暗示的一个或多个氢原子(例如，至少指 以及至少指除非另外指示，否则“任选经取代”的基团可能在此基团的各可取代位置上都具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自规定基团的取代基取代时，每个位置上的取代基可能相同或不同。本发明所预想的取代基组合优选是会形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其制造、检测和在某些实施例中允许其回收、纯化以及用于达成一个或一个以上本文中所揭示的目的的条件时实质上不发生改变。
“任选经取代”的基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为氘；卤素；–(CH2)0–4R○；–(CH2)0–4OR○；-O(CH2)0-4R○，–O–(CH2)0–4C(O)OR○；–(CH2)0–4CH(OR○)2；–(CH2)0–4SR○；–(CH2)0–4Ph，其可经R○取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph，其可经R○取代；–CH＝CHPh，其可经R○取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可经R○取代；–NO2；–CN；–N3；-(CH2)0–4N(R○)2；–(CH2)0–4N(R○)C(O)R○；–N(R○)C(S)R○；–(CH2)0–4N(R○)C(O)NR○2；-N(R○)C(S)NR○2；–(CH2)0–4N(R○)C(O)OR○；–N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；–(CH2)0–4C(O)R○；–C(S)R○；–(CH2)0–4C(O)OR○；–(CH2)0–4C(O)SR○；-(CH2)0–4C(O)OSiR○3；–(CH2)0–4OC(O)R○；–OC(O)(CH2)0–4SR○，SC(S)SR○；–(CH2)0–4SC(O)R○；–(CH2)0–4C(O)NR○2；–C(S)NR○2；–C(S)SR○；–SC(S)SR○，-(CH2)0–4OC(O)NR○2；-C(O)N(OR○)R○；–C(O)C(O)R○；–C(O)CH2C(O)R○；–C(NOR○)R○；-(CH2)0–4SSR○；–(CH2)0–4S(O)2R○；–(CH2)0–4S(O)2OR○；–(CH2)0–4OS(O)2R○；–S(O)2NR○2；-(CH2)0–4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○2；–N(R○)S(O)2R○；–N(OR○)R○；–C(NH)NR○2；–P(O)2R○；-P(O)R○2；-OP(O)R○2；–OP(O)(OR○)2；SiR○3；–(C1–4直链或支链亚烷基)O–N(R○)2；或(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)O–N(R○)2，其中各R○可如下文所定义经取代并且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、–NH(CH2)0–1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的R○连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或多环，此环可如下文所定义经取代。.
R○(或由两个独立存在的R○连同插入其间的原子一起形成的环)上的合适单价取代基独立地为氘、卤素、–(CH2)0–2R●、–(卤代R●)、–(CH2)0–2OH、–(CH2)0–2OR●、–(CH2)0–2CH(OR●)2、-O(卤代R●)、–CN、–N3、–(CH2)0–2C(O)R●、–(CH2)0–2C(O)OH、–(CH2)0–2C(O)OR●、–(CH2)0–2SR●、–(CH2)0–2SH、–(CH2)0–2NH2、–(CH2)0–2NHR●、–(CH2)0–2NR●2、–NO2、–SiR●3、–OSiR●3、-C(O)SR●、–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)OR●、或–SSR●，其中各R●未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。R○的饱和碳原子上的合适二价取代基包括＝O和＝S。
“任选经取代”的基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR*2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R*2))2–3O–、或–S(C(R*2))2–3S–，其中各独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。与“任选经取代”的基团的邻位可取代碳结合的合适二价取代基包括：–O(CR*2)2–3O–，其中各独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
R*的脂肪族基上的合适取代基包括卤素、–R●、-(卤代R●)、-OH、–OR●、–O(卤代R●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR●、–NH2、–NHR●、–NR●2、或–NO2，其中各R●未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基、–CH2Ph，–O(CH2)0–1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
“任选经取代”的基团的可取代氮上的合适取代基包括或其中各独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪 族基、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基上的合适取代基独立地为卤素、–R●、-(卤代R●)、–OH、–OR●、–O(卤代R●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR●、–NH2、–NHR●、–NR●2、或-NO2，其中各R●未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
在某些实施方案中，术语“任选经取代的”，“任选经取代的烷基”，“任选经取代的烯基”，“任选经取代的炔基”，“任选经取代的碳环”，“任选经取代的芳基”，“任选经取代的杂芳基”，“任选经取代的杂环”，以及本文中所使用的任何其它任选经取代的基团，是指未被取代的基团或者被取代的基团，其中由典型的取代基独立地置换该基团上一个、两个、三个或更多个氢原子，所述典型的取代基不限于：
-F、-Cl、-Br、-I、氘，
-OH、保护的羟基、烷氧基、氧代、硫代氧代，
-NO2、-CN、CF3、N3，
-NH2、保护的氨基、-NH烷基、-NH烯基、-NH链炔基、-NH环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基，
-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基，
-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-碳环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环基，
-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-碳环基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环基，
-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-碳环基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-碳环基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环基，
-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-碳环基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2-碳环基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-碳环基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-碳环基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH--烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-碳环基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-碳环基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环基，
-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-碳环基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环基，
-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-碳环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环基-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-碳环基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环基，
-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-碳环基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环基，
-CH2NH2、-CH2SO2CH3，
-一-、二-、或三-烷基甲硅烷基，
-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-环烷基、-碳环基、-杂环基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-碳环基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基、或者甲基硫代甲基。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”用以指在可靠医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是公知的现有技术。例如，SM Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，第1977年，66，1-19，详细描述了药学上可接受的盐，纳入其内容作为参考。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机酸和碱以及有机酸和碱衍生而来的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸如 盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或者与有机酸如乙酸，草酸，马来酸、酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者通过使用诸如离子交换等本领域的其他方法形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学可接受的盐包括使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的合适的无毒的铵盐，季铵盐和胺阳离子。
除非另有说明，本文所描述的结构也意味着包括结构的所有异构形式(例如，对映体、非对映体、互变异构体和几何(或构象)异构体)；例如，每一不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的混合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体、互变异构体和几何(或构象)异构体的混合物在本发明的范围之内。除非另有说明，本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。
另外，除非另有说明，本文所述的结构包括这样的化合物：其区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明结构的化合物包括由氘或氚替换氢、或由一个 13C-或14C-富集碳置换碳，这些化合物都本发明的范围之内。在一些实施方案中，基团包含一个或多个氘原子。
具有通式I的化合物还应包括其同位素标记形式。具有通式I的化合物的同位素标记形式与所述化合物的区别仅在于所述化合物的一个或多个原子被原子量或质量数与通常是天然存在的原子的原子量或质量数不同的一个或多个原子取代。市场上容易买到且可通过已知方法被结合到具有通式I的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。含有一或 多个上述同位素和/或其他原子的同位素的通式I化合物、其前药或它们中任一个的药学上可接受的盐都应理解为本发明的一部分。可以多种有利的方式使用同位素标记的通式I化合物。例如，结合了诸如3H或14C的放射性同位素的同位素标记的通式1化合物可用于药物和/或底物组织分布试验。由于其制备简单及可检测性良好而尤其优选这两种放射性同位素，即氚(3H)和碳-14(14C)。由于诸如氘(2H)的较重的同位素具有较高的代谢稳定性，将这种同位素标记化合物结合到通式I化合物中在治疗上是有好处的。较高的代谢稳定性直接导致体内半衰期延长或剂量减少，这在多数情况下代表了本发明的优选实施例。通常可通过进行本文本的实施例部分和制备部分中的合成方案和相关描述中公开的步骤来制备同位素标记的通式I化合物，用容易得到的同位素标记反应物代替非同位素标记反应物。本发明的化合物可以被18F取代，用作PET成像剂。
为了通过一级动力学同位素效应控制化合物的氧化代谢，可将氘(2H)结合到所述化合物中。一级动力学同位素效应是由于同位素核的替换而导致化学反应速率发生变化，这是由于所述同位素替换之后形成共价键所需的基态能量的变化而引起的。较重的同位素的替换通常导致化学键的基态能量降低，从而引起速率限制的键断裂反应的速率降低。如果键断裂发生在沿着多产物反应的坐标的鞍点区中或其附近，产物分布比率可被显着改变。解释如下：如果氘被键合到碳原子的非可替换位置上，通常速率差异km/kd＝2-7。如果该速率差异被成功地应用于易于氧化的通式I化合物，则该化合物在体内的性质可被显着地改变，从而改善药物动力学特性。
在发现和开发治疗剂时，本领域技术人员尝试在保持有利的体外特性的同时优化药物动力学参数。可以合理地认为，许多药物动力学性质差的化合物易于被氧化代谢。现有的体外肝微粒体试验提供了关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这些信息使得可以合理地设计具有通式I的含氘化合物，使其由于抗氧化代谢而提高稳定性。因此，通式I化合物的药物动力学性质显着地改善了，这种改善可用体内半衰期(t1/2)的延长、疗效最好的浓度(Cmax)、剂量响应曲线下的面积(AUC)以及F来定量地表示，也可用降低的清除率、剂量和材料成本来定量地表示。
以下阐述用于说明上述内容：把通式I化合物制备成一系列类似物，其中所述通式I化合物具有多个氧化代谢可能攻击的位点，例如苯甲基氢原子和与氮原子键合的氢原子，在所述类似物中各种组合的氢原子被氘原子取代，因此所述氢原子中的一部分、大多数或 全部被氘原子取代。半衰期的确定使得可以有利地及准确地确定对氧化代谢的抵抗能力提高的程度。通过这种方式确定了，由于这种类型的氘-氢替换，母化合物的半衰期可被提高高达100％。
通式I化合物中的氘-氢替换也可被用来有利地改变起始化合物的代谢物谱，以减少或消除不良有毒代谢物。例如，如果通过氧化性碳-氢(C-H)键断裂产生了有毒代谢物，可以合理地认为，含氘类似物将会显着地减少或消除不良代谢物的产生，即使该具体的氧化反应并不是速率决定步骤。更多现有技术中关于氘-氢替换的信息可参见例如Hanzlik等，J.Org.Chem.55，3992-3997，1990，Reider等，J.Org.Chem.52,3326-3334，1987，Foster，Adv.Drug Res.14，1-40，1985，Gillette等，Biochemistry 33(10)2927-2937，1994，和Jarman等Carcinogenesis 16(4)，683-688，1993。
本文所使用的术语“调节剂”被定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制靶的化合物。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于50μM。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于5μM。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约在1μM至5μM之间。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于1μM。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约在500nM至1000nM之间。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于500nM。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约在100nM至500nM之间。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于100nM。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约在10nM至100nM之间。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数小于约10nM。
本文所使用的术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”是指在含有本发明化合物或其组合物和CDK8/19的样本与包含CDK8/19但不含有本发明化合物或其组合物的等效样品之间的CDK8/19活性发生可测量的变化。
本发明预想的取代基和变量的组合仅为形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定”是指具有的稳定性足以允许制造，并且能保持化合物的完整性足够长的时间以用于本文详述的各种目的(例如，向受试者治疗性或预防性给药)。
本文的变量的任何定义中化学基团列表的记载包括该变量作为任何单个基团或列出基团的组合的定义。本文的变量的实施方案的记载包括该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案结合。
3.实施例化合物的描述
本发明的一方面提供通式I所示的化合物，
或药学上可接受的盐，式中：
A是氢，C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选地被R1和/或R2取代；或者A是卤素；
X是CR或N；
Y是氢、OR、SR、SO2R、SOR、C(O)R、CO2R、C(O)N(R)2、SO2N(R)2、C(NR)N(R)2、NRC(O)R、NRC(O)N(R)2、NRSO2R、N(R)2；–CN，卤素，C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
每个R3独立地是-R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
R1是具有1-4个独立地选自N、NR、O、S、SO或SO2的杂原子的5-6元单环杂芳环，所述基团任选地被1-5个RA取代；
R2是氢，C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或R2是卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；或者
R1和R2与它们所连接的各个原子一起形成可任选地取代的5-6元稠合杂环或杂芳环，所述杂环或杂芳环具有1-4个独立地选自N、NR、O、S、SO或SO2的杂原子，其中所述环不是吡咯、二氢吡咯或噻唑；
每个RA独立地是-R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；
每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者
在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；以及
n是0、1、2、3或4。
在某些实施例中，A是氢、C1–6脂族基团或者C5–10芳基，上述每个基团任选地被R1和/或R2取代；或者A是卤素。
在某些实施例中，A是氢。
在某些实施例中，A是C1–6脂族基团，任选地被R1和/或R2取代。
在某些实施例中，A是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、或直链或支链的己基、或直链或支链的庚基；上述每个基团任选地被R1和/或R2取代。在某些实施例中，A是甲基。
在某些实施例中，A是卤素。在某些实施例中，A是F、Cl、Br或者I。在某些实施例中，A是Br。
在某些实施例中，A是C5–10芳基，任选地被R1和/或R2取代。
在某些实施例中，A是
在某些实施例中，A是
在某些实施例中，R1是具有1-4个独立地选自N、NR、O、S、SO或SO2的杂原子的5-6元单环杂芳环，所述基团任选地被1-5个RA取代。
在某些实施例中，R1是苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基(苯并thiofuranyl)，苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚，异吲哚烯基(isoindolenyl)，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基(thienothiazolyl)，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，或呫吨基；上述每个基团任选地被1-5个RA取代。
在某些实施例中，R1是吡唑基。
在某些实施例中，R1是
在某些实施例中，R1是
在某些实施例中，R1是
在某些实施例中，R2是氢。
在某些实施例中，R2是C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，R2是卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2。
在某些实施例中，R2是C1–6脂族基团.在某些实施例中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、或直链或支链的己基、或直链或支链的庚基；上述每个基团任选经取代。在某些实施例中，R2是甲基。
在某些实施例中，R2是卤素。在某些实施例中，R2是F。
在某些实施例中，R1和R2与它们所连接的各个原子一起形成可任选地取代的5-6元杂环或杂芳环，所述杂环或杂芳环具有1-4个独立地选自N、NR、O、S、SO或SO2的杂原子，其中所述环具有至少一个选自S、SO或SO2的杂原子，或者其中所述环具有至少一个或两个选自N和NR的杂原子。
在某些实施例中，R1和R2与它们所连接的各个原子一起形成可任选地取代的5-6元杂 环或杂芳环，所述杂环或杂芳环具有1-4个独立地选自N、NR、O、S、SO或SO2的杂原子，其中所述环具有至少一个选自S、SO或SO2的杂原子。
在某些实施例中，R1和R2与它们所连接的各个原子一起形成可任选地取代的5-6元杂环或杂芳环，所述杂环或杂芳环具有1-4个独立地选自N、NR、O、S、SO或SO2的杂原子，其中所述环具有至少一个选自N和NR的杂原子。
在某些实施例中，R1和R2与它们所连接的各个原子一起形成可任选地取代的5-6元杂环或杂芳环，所述杂环或杂芳环具有2-4个独立地选自N、NR、O、S、SO或SO2的杂原子，其中所述环具有至少两个选自N和NR的杂原子
在某些实施例中，A是且A、R1和R2与它们所连接的各个原子一起形成如下基团，
在某些实施例中，X是CR。在某些实施例中，X是CH。
在某些实施例中，X是N。
在某些实施例中，Y是氢。
在某些实施例中，Y是OR、SR、SO2R、SOR、CO2R、C(O)N(R)2、C(NR)N(R)2、NRC(O)R、NRSO2R、N(R)2、–CN、卤素，或者是C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，Y是
在某些实施例中，每个R3独立地是氢。
在某些实施例中，每个R3独立地是C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，每个R3独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、或直链或支链的己基、或直链或支链的庚基；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，每个R3独立地是卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2。
在某些实施例中，每个R3独立地是-CH3、–NH2、-OH或–Cl。
在某些实施例中，A、X、Y、R1、R2、R3、RA和n各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式II所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中A、Y、R1、R2、R3、RA和n各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式III所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其Y、R1、R2、R3、RA和n各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式IV所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中A、Y、R1、R2、R3、RA和n各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式V所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Y、R1、R2、R3、RA和n各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式VI所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X、Y、R1、R2、R3、RA和n各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供表1中给出的化合物。
表1
在一些实施例中，本发明提供选自上文描述的化合物或其药学上可接受的盐。
各种结构示式可以显示杂原子，没有与其连接的基团、根、电荷或反离子。本领域普通技术人员会明白这样的示式意指杂原子与氢连接(例如，应理解为)。
在某些实施例中，按照以下流程合成本发明的化合物。利用流程制备化合物的更具体实例在下面的实施例中提供。
4.用途、制剂和给药
药学上可接受的组合物
根据另一个实施方案中，本发明提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。在本发明的组合物中化合物的量要能在生物样品或病人中有效地可测量调节CDK8/19。在某些实施例中，在本发明的组合物中化合物的量要能在生物样品或病人中有效地可测量调节CDK8/19在某些实施例中，本发明的组合物被配制用于施用至有需要该组合物的病人。
本文所用的术语“病人”或“受试者”指动物，优选哺乳动物，最佳是人。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”指的是无毒的载体、佐剂、或媒介物，它们不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性。用在本发明的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙基烯 乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙基烯乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”是指任何无毒性的盐、酯、酯的盐或本发明的化合物的其它衍生物，它们被施加于接受者后能够直接或间接地提供本发明的化合物或具有抑制活性的代谢物或残余物。
本发明的组合物通过口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道或植入容器给予。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选的是，组合物是经口服、腹膜内或静脉内给予。本发明的组合物的无菌可注射形式包括水性或油性悬浮液。这些悬浮液按照在本领域中已知的技术使用适合的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)制成的无菌可注射溶液或悬浮液。所使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。
为此，任何可用的温和的固定油包括合成的单-或二-甘油酯。诸如油酸及其甘油酯衍生物的脂肪酸可用于制备注射剂，如同天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化油。这些油溶液或悬浮液还含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们常用于制备药学上可接受的剂型制剂中，包括乳剂和混悬剂。其它常用的表面活性剂，如吐温(Tweens)、司盘(Spans)和其它乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制备药学上可接受的固体、液体，或者其它剂型也可以用于配制的目的。
本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服给药。示例性口服剂型是胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液。对于口服用片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也会加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要的话，任选地可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物以直肠给药的栓剂形式给药。这些通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制成，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔融并释放出药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和丙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部施用容易到达的部位和器官，包括眼、皮肤或下肠道疾病。根据各个部位或器官容易制备适合的局部制剂。
可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或合适的灌肠剂来实现下肠道的局部施用。也可使用局部透皮贴剂。
对于局部施用，在合适的软膏中配制药学上可接受的组合物，所述软膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分。局部施用本发明化合物的示例性载体包括矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙基烯二醇、聚氧乙基烯、聚氧丙基烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，在合适的洗液或乳膏中配制药学上可接受的组合物，所述洗液或乳膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分。合适的载体包括，但不限于，矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、CETE芳基醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本发明的药学上可接受的组合物任选地通过鼻气雾剂或吸入给药。这种组合物根据药物制剂领域中公知的技术制备，可制成在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度，也可采用碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物配制用于口服给药。这类制剂可与或不与食物施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物施用。
本发明的化合物任选地与载体材料组合以产生单一剂型的组合物，所述化合物的量将取决于所治疗的宿主、具体的给药模式。优选地，提供的组合物应配制成0.01-100mg/kg体重/化合物之间的剂量，可以每天给予病人接受这些组合物。
还应当理解，对于任何特定病人的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食状况、给药时间、排泄速率、药物组合、以及治疗医师的判断和具体疾病的严重程度。在组合物中本发明化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
在某些实施例中，本发明提供了在病人或生物样品中拮抗CDK8/19的方法，所述方法包括向所述病人给予本发明的化合物或者使所述生物样品与本发明的化合物接触。
在某些实施例中，本发明涉及本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐在拮抗CDK8/19中的用途。化合物的特征是具有与CDK8/19高的亲和力，确保可靠的CDK8/19结合，优选拮抗CDK8/19。在某些实施例中，物质相具有单特异性，以保证对单个CDK8/19靶的唯一和直接识别。在本发明的上下文中，术语“识别”–非限制性地-涉及在特定化合物和靶之间的任何类别的相互作用，特别是共价或非共价结合或缔合，例如共价键、亲水/疏水相互作用、范德华力、离子对、氢键、配体-受体相互作用等等。这样的缔合也可以包含其他分子(例如肽、蛋白质或核苷酸序列)的存在。本发明的受体/配体相互作用的特征是高亲和力、高选择性以及与其他靶分子有极小的甚至没有交叉反应，从而排除了对治疗受试者产生不健康的和有害的作用。
在某些实施例中，本发明涉及在拮抗CDK8/19受体的条件下使用本发明的至少一种通式I所示的化合物和/或生理学上可接受的盐来拮抗CDK8/19的方法。在某些实施例中，所述系统是细胞系统。在其他实施例中，所述系统是体外翻译系统，所述翻译系统基于蛋白质合成，不需要活细胞。细胞系统定义为任何受试者，只要该受试者包含细胞。因此，细胞系统可以选自单细胞、细胞培养基、组织、器官和动物。在某些实施例中，拮抗CDK8/19的方法在体外进行。本说明书上文有关通式I化合物(包括其任何优选实施例)的教导是有效的和适用的，当在用拮抗CDK8/19的方法中不限于通式I化合物及其盐。
在某些实施例中，本发明的化合物表现出有利的生物活性，该生物活性容易在细胞培养基分析试验中得到证明，例如在本说明书或现有技术(参见例如WO 2002/09706，其内容纳入此处作为参考)中描述的那些分析试验。在所述分析试验中，本发明的化合物优选地表出并引起激动剂效应。
在某些实施例中，本发明提供了用于预防、治疗或改善受试者中由CDK8/19受体的异常活性引起的相关疾病、紊乱或病症的方法，所述方法包括向受试者施加有效治疗量的本文描述的任何通式所示的化合物、或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本发明提供了用于抑制CDKI途径的化合物和方法，可以在化学预防和不同年龄相关疾病的治疗中具有多种临床应用。根据本发明的CDKI途径抑制剂在正常细胞中显示很少或没有细胞毒性。这些分子不干扰CDKI的细胞周期抑制功能。它们还通过CDKI抑制细胞(CDKI-arrested cells)抑制抗凋亡因子的分泌。这些化合物选择性地抑制CDK8和CDK19，比先前描述的溶解度和/或效力更大。
在其它实施例中，本发明涉及使用本发明的化合物治疗癌症。在某些实施例中，本发明涉及通过手术、化疗或放射在肿瘤减积(debulking)后施加这些试剂来预防癌症的出现(化学预防)和预防癌症复发或转移。
在其它实施例中，所述病症是阿尔茨海默病、其它痴呆、淀粉样变性、动脉粥样硬化、肾病或病毒性疾病。在某些实施例中，病毒性疾病是人免疫缺陷病毒(HIV)感染。
在某些实施例中，所述疾病或病症是血管生成疾病或病症、增殖性疾病或病症、和/或血管原性疾病或病症。在一些实施例中，所述疾病或病症是肿瘤和/或癌症。癌症和癌细胞的实例包括但不限于，癌，淋巴瘤，胚细胞瘤(包括成神经管细胞瘤和成视网膜细胞瘤)，肉瘤(包括脂肪肉瘤和滑膜细胞肉瘤)，神经内分泌肿瘤(包括类癌瘤，胃泌素瘤和胰岛细胞癌)，间皮瘤，神经鞘瘤(包括听神经瘤)，脑膜瘤，腺癌，黑素瘤和白血病或淋巴噁性肿瘤。这样的癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)，肺癌(包括小细胞肺癌，SCLC)，非小细胞肺癌(NSCLC)，肺腺癌和鳞状细胞癌肺癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃腺癌或胃癌(包括胃肠癌)，胰腺癌，成胶质细胞瘤，子宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝癌，乳腺癌(包括转移性乳腺癌)，结肠癌，癌症，结肠直肠癌，子宫内膜或子宫癌，唾液腺癌，肾或肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝癌，肛门癌，阴茎癌，睾丸癌，食管癌，胆道肿瘤，以及头颈癌。
在某些实施例中，癌症是脑癌，肺癌，结肠癌，表皮样癌，鳞状细胞癌，膀胱癌，胃腺癌，胰腺癌，乳腺癌，头癌，颈癌，肾脏癌，肾癌，肝癌，卵巢癌，前列腺癌，结肠直肠癌，子宫癌，直肠癌，食管癌，睾丸癌，妇科癌，甲状腺癌癌，黑素瘤，血液噁性肿瘤(例如急性骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，慢性骨髓性白血病，骨髓细胞白血病)，神经胶质瘤，卡波西氏肉瘤或任何其他类型的实体瘤或液体肿瘤。在一些实施例中，癌症是转移性癌症。在一些实施例中，癌症是结肠直肠癌。在一些实施方案中，癌症是结肠癌。
在某些实施例中，本发明提供了一种对具有发展癌症风险的病人进行化学保护的方法，所述方法包括对病人施加能特异性地抑制CDK8/19的小分子化合物。具有癌症风险的病人包括显示有可能发展癌症的家族遗传族谱的个体，还包括暴露于致癌物质的个人，例如致癌化学品或病毒或辐射。
在某些实施例中，本发明提供了一种用于预防接受了肿瘤减积术治疗的癌症病人中的癌症转移或复发的方法，所述方法包括在肿瘤减积术后对所述病人施加能特异性地抑制CDK8/19的小分子化合物。
减积术包括用于治疗原发性肿瘤的任何方法，例如手术、化学疗法和放射。尽管接受了减积术，但仍然存在原发性肿瘤的转移或不完全消除的风险，导致癌症的复发。因此，施加特异性地抑制CDK8/19的小分子化合物对任何类型的癌症减积都是有用的辅助治疗。
在各个实施例中，活性成分可以单独给予或者与其他治疗一起联用。在药物组合物中使用根据本发明的一或多種化合物可取得增效作用，即通式I化合物与作为活性成分的至少一种其他药剂联用，该其他药剂可以是通式I的另一种化合物或者具有不同结构骨架的化合物。该些活性成分可以同时或依次使用。
本文包括治疗方法，其中本文提供的至少一种化学个体与抗炎剂联用。抗炎剂包括但不限于非甾体抗炎药、非特异性和对COX-2具有特异性的环氧合酶酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
非甾体抗炎药的实例包括但不限于，布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。非甾体抗炎药的实例还包括对COX-2具有特异性的抑制剂，如塞来考昔、伐地考昔、芦米考昔DND/或艾托考昔。
在一些实施方案中，所述抗炎剂是水杨酸盐。水杨酸盐包括由不限于，乙酰基水杨酸或阿斯匹林、水杨酸钠、胆碱以及水杨酸镁。
抗炎剂还可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以是可的松、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、强的松龙磷酸钠、或泼尼松。
在另外的实施方案中，抗炎剂是金化合物，例如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
本发明还包括这样的实施方案，其中抗炎剂是代谢抑制剂，例如二氢叶酸还原酶抑制剂(诸如甲氨蝶呤)或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(诸如来氟米特)。
本发明的其它实施方案涉及一些组合，其中至少一种抗炎化合物是抗单克隆抗体(如依库珠单抗或培克珠单抗)、TNF拮抗剂(如依那西普或英夫利昔单抗)，TNF拮抗剂是一种抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体。
本发明的其它实施方案涉及一些组合，其中至少一种活性成分是免疫抑制剂化合物，选自氨甲喋呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤和麦考酚酸莫酯。
本发明的化合物可与其他化疗药物联用，特别是诱导细胞凋亡的药物。可与本发明的化合物联用的其它化疗药物的实例包括拓扑异构酶I型抑制剂(喜树碱或托泊替康)、拓扑异构酶II型抑制剂(如道诺霉素和依托泊苷)、烷基化剂(如环磷酰胺、美法仑和BCNU)、微管蛋白导向剂(如紫杉醇和长春碱)和生物制剂(例如抗体，诸如抗CD20抗体、IDEC8、免疫毒素和细胞因子)。
本申请公开的通式I所示的化合物可与包括抗癌药物在内的已知的治疗剂联用。此处所用的术语“抗癌药物”涉及给予癌症患者用于治疗癌症的任何药物。
以上定义的抗癌治疗可作为单一疗法应用，或者除了本文公开的此处公开的通式I所示的化合物之外可包括常规手术或放射疗法或药物治疗。这种药物治疗例如化疗或靶向治疗，可包括一种或多种，但是优选地为一种以下抗肿瘤药物：
烷化剂：例如六甲密胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、氮烯唑胺、异环磷酰胺、甲磺丙胺、洛莫司汀、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、苏消安、二氯甲基二乙胺、卡波醌、阿帕齐醌、福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米、呱血生、曲磷胺、尿啼陡氮芥、TH-3024、VAL-0834；
铂化合物：例如卡铂、顺铂、依铂、米铂水合物、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、吡铂、沙铂；洛铂、奈达铂、吡铂、赛特铂；
DNA改性剂：例如氨柔比星、蒽双咪腙、地西他滨、米托蒽醌、甲基苄肼、曲贝替定、氯法拉滨；安吖啶、溴他里辛、匹杉琼、laromustine1,3；
拓扑异构酶抑制剂：例如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、托泊替康；氨萘非特、贝洛替、依利醋铵、伏利拉辛(voreloxin)；
微管改性剂：例如卡巴他赛、多西他赛、艾日布尔、伊沙匹隆、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁；康普瑞汀A4前体药物(fosbretabulin)、替司他赛；
抗代谢药物：例如天冬酰胺酶3、阿扎胞苷、左亚叶酸钙、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、依诺他滨、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟；脱氧氟尿苷、艾西拉滨、雷替曲塞、沙帕他滨、替加氟2,3、三甲曲沙；
抗癌抗生素：例如博来霉素，更生霉素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、左旋咪唑、 米替福新、丝裂霉素C、罗米地辛、链佐星、戊柔比星、净司他丁、佐柔比星、柔红霉素、普卡霉素；阿柔比星、派来霉素、吡柔比星；
激素/拮抗剂：例如阿巴瑞克、阿比特龙、比卡鲁胺、布舍瑞林、卡普睾酮、氯烯雌醚、地加瑞克、地塞米松、雌二醇、氟可龙、甲睾酮、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、诺龙、尼鲁米特、奥曲肽、泼尼松龙、雷洛昔芬、他莫昔芬、促甲状腺激素阿尔法、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、二乙基己烯雌酚；阿考比芬、达那唑、洛瑞林、环硫雄醇、orteronel、恩杂鲁胺1,3；
芳香酶抑制剂：例如氨基格鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔、来曲唑、睾内酯、福美坦；
小分子激酶抑制剂：例如克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、鲁索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维罗非尼、博舒替尼、吉非替尼、阿西替尼、阿法替尼、alisertib、达拉菲尼、达可替尼、dinaciclib、多韦替尼、恩扎妥林、尼达尼布、乐伐替尼、利尼伐尼、linsitinib、马赛替尼、米哚妥林、莫特塞尼、来那替尼(neratinib)、orantinib、呱立福辛、普纳替尼、拉多替尼、rigosertib、替批法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿帕替尼、卡波替尼S-苹果酸盐1,3、依鲁替尼1,3、埃克替尼4，buparlisib2，西帕替尼4，cobimetinib1,3，艾德利布1,3，fedratinib1，XL-6474
光敏剂：例如甲氧沙林3、吓吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬；
抗体：例如阿仑单抗、贝西索单抗、贝伦妥单抗-维多汀、西妥昔单抗、迪诺塞麦、易普利单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、群司珠单抗、贝伐单抗2,3、卡妥索单抗、elotuzumab、依帕珠单抗、farletuzumab、mogamulizumab、necitumumab、尼妥珠单抗、奥奴珠单抗、ocaratuzumab、奥戈伏单抗、雷莫芦单抗、利妥木单抗、司妥昔单抗、托珠单抗、扎鲁木单抗、扎木单抗、马妥珠单抗、达妥珠单抗1,2,3、onartuzumab1,3、雷妥莫单抗1、tabalumab1,3，EMD-5257974，纳武单抗(nivolumab1,3)；
细胞因子：例如阿地白介素、干扰素α2、干扰素α2a3、干扰素α2b2,3、西莫白介素、他索纳明、替西白介素、奥普瑞白介素1,3、重组白介素β-1a4；
药物轭合物：例如地尼白介素-毒素连接物、替伊莫单抗、碘苄胍1123、松龙苯芥、曲妥珠单抗-emtansine、雌莫司汀、吉妥珠单抗、奥唑米星、阿柏西普、cintredekin besudotox、 依多曲肽、奥英妥珠单抗、那莫单抗、莫奥珠单抗、锝(99mTc)阿西莫单抗、vintafolide1,3；
疫苗：例如前列腺癌疫苗(sipuleucel3)、维特斯朋3、emepepimut-S3、结肠癌疫苗(oncoVAX4)、rindopepimut3、troVax4、MGN-16014、MGN-17034；以及
其它药物：阿利维甲酸、贝沙罗汀、硼替佐米、依维莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、来那度胺、蘑菇多糖、甲酪氨酸、米伐木肽、帕米磷酸、培加帕酶、喷司他丁、sipuleucel3、西佐糖、他米巴洛汀、替西莫司、沙利度胺、维A酸、维莫德吉、唑来膦酸、沙利度胺、伏立诺他、塞来考昔、西仑吉肽、恩替诺特、依他硝唑、ganetespib、idronoxil、iniparib、ixazomib、氯尼达明、尼莫唑、帕比司他、培瑞维A酸、plitidepsin、泊马度胺、procodazol、ridaforolimus、他喹莫德、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、托多司他、trabedersen、乌苯美司、伐司朴达多、今又生(gendicine4)、溶链菌4、reolysin4、盐酸瑞他霉素1,3、trebananib2,3、维鲁利秦4、卡非佐米1,3，血管内皮抑制素4，immucothel4，贝利司他3，MGN-17034。
(1Prop.INN(建议采用的国际非专有名称)；2Rec.INN(推荐采用的国际非专有名称)； 3USAN(美国采用的名称)；4no INN(没有名称))。
在其它实施例中，本发明提供了本发明的化合物作为药物的用途，特别是用于治疗或预防上述病症和疾病。本文还提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防上述病症和疾病之一的药物中的用途。本发明还提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗如下病症或疾病的药物中的用途：选自CDK8/19受体介导的病症或疾病。
当用于预防CDK8/19相关疾病/病症的发作时，通常在医生的建议和监督下，向具有发展该病症风险的病人施加如上所述剂量水平的本发明的化合物。具有发展特定病症风险的病人通常包括患有该病症的家族史的那些人或者通过遗传测试或筛选鉴定为特别易于发展该病症的那些人。
本发明还涉及联合治疗，其中本发明化合物或其药学上可接受的盐，或者包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂同时或依次或作为组合制剂施用，用于治疗上述列出的一种或多种病症。
本发明的方法可以在体外或体内进行。可在研究和临床应用的过程中用体外试验测定对用本发明化合物治疗具体细胞的敏感性。通常混合培育细胞培养物与各种浓度的本发明化合物足够时间，其时间使活性药物得以拮抗CDK8/19的活性，培养时间常介于1小时与1周之间。可用活检样品或细胞系的培养细胞进行体外处理。
宿主或病人可属于哺乳动物，如灵长类动物，具体是人；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。供实验研究的感兴趣动物模型可提供治疗人类疾病的模型。
为了鉴定信号转导通路和检测各种信号转导通路之间的相互作用，许多科学家开发了适当的模型或模型系统，例如细胞培养模型和转基因动物模型。为了检测信号转导级联反应所处的某些阶段，可采用相互作用的化合物来调节信号。可将本发明化合物用作试剂来检测动物模型和/或细胞培养模型或本申请书中所提及临床疾病中的CDK8/19依赖性信号转导通路状况。
本说明书前文段落描述的应用可以在体外或体内模型中进行。通过本说明书整篇描述的技术可以监测调节。在某些实施例中，体外应用优选地用于患有CDK8/19相关疾病的人的样本。测试几种具体化合物和/或其衍生物，就可以选择最适合于治疗人受试者的活性成分。有利地，针对相应受试者的疾病的CDK8/19易感性和/或严重性的体外数据，预先调节所选择的衍生物的体内剂量率。这样，会显著增加治疗效果。此外，本说明书以下涉及通式(1)化合物及其衍生物在制备预防、或治疗和/或控制疾病进程的药物上的用途的教导是有效的和适用的，如果看起来合理，可不限于本发明化合物拮抗CDK8/19K活性的用途。
本发明还涉及通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在预防性或治疗性治疗和/或监测由CDK8/19K活性引致、介导和/或蔓延的疾病中的用途。此外，本发明涉及通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗和/或监测由CDK8/19K活性引致、介导和/或蔓延的疾病的药物中的用途。在某些实施例中，本发明提供了通式I所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗由CDK8/19K介导的疾病的药物中的用途。
通式I所示的化合物和/或其生理上可接受的盐可以用作制备其他药物活性成分的中间体。药物优选地以非化学方法制备，例如通过将活性成分与至少一种固体、液体和/或半液体载体或赋形剂结合，任选地在合适的剂型中掺合一或多种其他活性物质。
本发明通式I所示的化合物可在发病前或后给予一次或多次作为治疗。本发明的上述化合物和医学产品特别用于治疗性治疗。治疗相关作用指某程度上解除一种或多种疾病症状，或部分或完全地将与疾病或病理相关的或导致疾病或病理改变的一种或多种生理或生化参数逆转成正常状态。假如化合物以不同的时间间隔给予，监测可被认为是一种治疗， 以增强应答和完全根除疾病病原体和/或症状。可以施加同一种或不同种化合物。也可以使用药物来减低发展疾病或者甚至预先防止与CDK8/19K活性相关的病症出现，或者治疗出现的或持续有的病症。
在本发明的意义中，如果受试者拥有上述生理或病理状况的前置条件，例如家族性倾向、基因缺陷、或者曾经有过病史，给予预防性治疗是可取的。
本发明也涉及含有至少一种本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物的药物。在某些实施例中，本发明还涉及包含至少一种本发明化合物和/或其生理学上可接受的盐的药物。
本发明意义的“药物”是药物领域的任何药剂，包括一或多种通式I化合物或其制剂(例如药物组合物或药物制剂)，可用于预防、治疗、跟进或治疗后调养患有与CDK8/19活性相关的疾病的病人，所述病人至少暂时地显示整体病况或病人机体个别部分的病理改变。
本发明的另一方面提供药盒，其由分开包装的有效量的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，以及任选地有效量的其他活性成分所组成。该药盒包含合适的容器，例如，盒子、各种瓶子、袋子或安瓿。例如，该药盒可包含分置的安瓿，每个安瓿装有溶解形式或冻干形式的有效量本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，和有效量的其他活性化合物。
本文所用的术语“治疗”指逆转、减缓、延迟此处描述的疾病或病症或者一或多种症状的出现或抑制此处描述的疾病或病症或者一或多种症状的发展。在一些实施方案中，在一或多种症状已经出现后给予治疗。在其他实施方案中，治疗是在没有症状的情况下给予。例如，在易感个体的症状发作之前给予治疗(例如，基于症状历史和/或遗传或其它感受因素)。在症状消失后可继续治疗，例如防止或延迟其复发。
根据本发明的方法采用任何能有效地治疗或减轻上述病症的严重程度的给药量和给药途径给予化合物和组合物。所需要的确切量视乎不同受试者会有所不同，取决于人种、年龄和受试者的一般状况、感染的严重程度、特定药物、给药方式等。本发明的化合物优选配制成剂量单元形式，易于给药和保持剂量均一。如本文中所使用的术语“单位剂型”指在物理上分开的单位，适于给待治疗的病人单一剂量使用。然而，可以理解的是，本发明的化合物与组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任一具体病 人或生物的特定剂量水平取决于多种因素，包括，需要治疗的具体病情及其严重程度、所选用具体化合物的活性、所使用的具体组合物、年龄、体重、健康状况、性别、饮食状态、给药时间和途径、具体化合物的排泄率、治疗的持续时间、与所述用具体化合物联用或共享的药物等等本领域内公知的因素。
本发明的药学上可接受的组合物可经口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏、或滴剂)、颊内、口用或鼻用喷雾剂等等途径施用于人和其他动物，这取决于感染的严重程度。在某些实施例中，本发明的化合物以剂量水平约0.01mg/kg受试者体重至100mg/kg受试者体重，优选约1mg/kg受试者体重至50mg/kg受试者体重经口服或肠胃外给药，每天一次或更多次，以获得所需的治疗效果。
适合口服给药的液体剂型包括，但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型任选地含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)，增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙基烯二醇、1,3-丁基烯二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯、以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬浮液，是按照已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是用无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)配制成无菌注射溶液、悬浮液或乳液。可采用的可接受的载体和溶剂中有水、林格氏溶液、U.S.P和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的不挥发性作为油溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，制备注射剂可使用脂肪酸例如油酸。
在使用之前，通过细菌截留过滤器进行灭菌，或以灭菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，所述组合物可溶解或分散在灭菌水或其它灭菌可注射介质中，以将注射用制剂灭菌。
为了延长本发明化合物的作用，一般会减慢化合物经皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或非晶态物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式而变化的。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油类载体中，延迟肠胃外给药的化合物的吸收。在可生物降解的聚合物(聚交酯-聚 乙醇酸交酯)中形成化合物的微胶囊基质，制备注射剂的储库形式。根据化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。将化合物包埋在与机体组织兼容的脂质体或微乳液中，也可制备贮库式可注射制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选地是栓剂，所述栓剂可通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道腔中熔融并释放出活性化合物。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药用可接受赋形剂或载体混合，所述药用可接受赋形剂或载体包括柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)致湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、特定的硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如十六烷醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基磺酸钠及其混合物。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣和药物配制领域公知的其它包衣。它们任选地含有不透明剂，并且成为组合物，任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。相似类型的固体组合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。
活性化合物也可与一种或多种赋形剂，例如上文描述的赋形剂，一起配制为微胶囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域公知的其它包衣。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，所述稀释剂例如是蔗糖、乳糖或淀粉。正常实践中，这样的剂型也包括除惰性稀释剂之外的压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片 剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。它们任选地含有不透明剂，并且成为组合物，任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。
用于局部或经皮给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性化合物在灭菌条件下与药用可接受载体以及任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用的制剂、滴耳剂和滴眼剂也在本发明考虑的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其额外优点是能够可控地向机体递送化合物。在适当的介质中溶解或分散化合物，可制成这种剂型。也可使用吸收增强剂，用于增加化合物通过皮肤的通量。提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中，可以控制所述速率。
本发明的化合物也可用作各种医学研究和诊断用途的商业研究试剂。这样的用途包括但不限于：在各种功能性试验中用作定量候选CDK8/19抑制剂的活性的校准标准；在随机化合物筛选中用作阻断剂，即在寻找新的CDK8/19受体配体家族时，可使用化合物来阻断本发明要求保护的CDK8/19化合物的恢复；与CDK8/19受体在共结晶中使用，即本发明的化合物允许化合物与CDK8/19结合形成晶体，从而通过X射线晶体照相术来确定酶/化合物的结构；用于其他研究和诊断应用；用在分析试验中作为探针来确定细胞内CDK8/19的表达；以及用于研发分析试验中检测CDK8/19结合配体所在的位点的化合物。
通式(I)化合物及其盐、异构体、互变异构体、对映体形式、非对映体、外消旋体、衍生物、前药和/或代谢物的特征是高特异性和稳定性、低制造成本和方便处理。这些特征构成能重复再现作用的基础，其中包括没有交叉反应，并且可靠安全地与靶结构相互作用。
本文所用的术语“生物样品”包括，但不限于，细胞培养物或其提取物、从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料、以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或者其他体液或其提取物。
拮抗生物样品中的CDK8/19的活性可用于各种本领域技术人员已知的各种目的。这类目的的实例包括，但不限于，输血、器官移植、生物试样储存和生物试验。
具体实施方式
如在下面的实施例所描述那样，在某些示例性实施方案中按照以下一般程序制备化合 物。应当理解，尽管一般方法描述了本发明某些化合物的合成，但下面的一般方法以及本领域普通技术人员所公知的其他方法的也适用于合成本文描述的所有化合物及每个化合物的子类和种类。
以下实施例使用的化合物编号对应于上文的化合物编号。
1H NMR(核磁共振)在300、400或500MHz光谱仪上记录1H NMR，用氘代溶剂的残留信号作为内标。相对于四甲基硅烷记录化学位移，以在每百万份(ppm)表示。1H NMR数据记录如下：化学位移(多重性、耦合常数和氢的数目)。多重性表示如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽)。
在下列条件下进行HPLC/MS分析：
方法A
溶剂A：水+0.05％TFA
溶剂B：乙腈+0.05％TFA
流速：1mL/min，波长：220nm
梯度：0.01min 5％B
3.00min 50％B
5.00min 50％B
5.20min 5％B
5.60min.终止
柱：Shim-pack VP-ODS 50-3mm
柱温度：40℃
方法B
溶剂A：水+0.05％TFA
溶剂B：乙腈+0.05％TFA
流速：1mL/min.波长：220nm
梯度：0.01min 5％B
2.20min 100％B
3.20min 100％B
3.30min 5％B
3.60min.终止
柱：Shim-pack VP-ODS 50-3mm
柱温度：40℃
方法C
溶剂A：水+0.05％TFA
溶剂B：乙腈+0.05％TFA
流速：1.5mL/min.波长：220nm
梯度：0.01min 10％B
2.10min 100％B
2.70min 100％B
2.75min 10％B
3.00min.终止
柱：XBridge BEH C18 2.5μM 50-3mm
柱温度：45℃
方法D
溶剂A：水+0.05％TFA
溶剂B：乙腈+0.05％TFA
流速：1mL/min.波长：220nm
梯度：0.01min 5％B
2.20min 100％B
3.20min 100％B
3.30min 5％B
3.60min.终止
柱：Shim-pack XR-ODS 2.2μM 50-3mm
柱温度：40℃
方法E
溶剂A：水+0.1％TFA
溶剂B：乙腈+0.1％TFA
流速：1.5mL/min.波长：220nm
梯度：0.01min 10％B
2.00min 100％B
2.60min 100％B
2.70min 10％B
3.00min.终止
柱：Phenomenex Kinetext 2.6μM 50-3mm
柱温度：40℃
方法F
溶剂A：水+0.05％TFA
溶剂B：乙腈+0.05％TFA
流速：1mL/min.波长：220nm
梯度：0.01min 5％B
4.2min 70％B
5.20min 70％B
5.30min 5％B
5.60min.终止
柱：Shim-pack VP-ODS 50-3mm
柱温度：40℃
方法G
溶剂A：水+0.05％TFA
溶剂B：乙腈+0.05％TFA
流速：1mL/min.波长：220nm
梯度：0.01min 5％B
5.00min 50％B
7.90min 50％B
8.10min 5％B
8.50min.终止
柱：Shim-pack VP-ODS 50-3mm
柱温度：40℃
方法H
溶剂A：水+0.05％TFA
溶剂B：乙腈+0.05％TFA
流速：1mL/min.波长：220nm
梯度：0.01min 5％B
4.20min 100％B
5.20min 100％B
5.30min 5％B
5.60min.终止
柱：Shim-pack VP-ODS 50-3mm
柱温度：40℃
方法I
溶剂A：水+0.05％TFA
溶剂B：乙腈+0.05％TFA
流速：1mL/min.波长：220nm
梯度：0.01min 5％B
1.20min 100％B
2.20min 100％B
2,30min 5％B
2.60min.终止
柱：Shim-pack XR-ODS 2.2μM 50-3mm
柱温度：40℃
方法J
溶剂A：水+0.05％TFA
溶剂B：乙腈+0.05％TFA
流速：1mL/min.波长：220nm
梯度：0.01min 5％B
3.5min 80％B
5.20min 80％B
5.30min 5％B
5.60min.终止
柱：Shim-pack XR-ODS 50-3mm.2.2μM
柱温度：40℃
方法K
溶剂A：水+0.05％TFA
溶剂B：乙腈+0.05％TFA
流速：1mL/min.波长：220nm
梯度：0.01min 5％B
4.0min 60％B
5.20min 60％B
5.30min 5％B
5.60min.终止
柱：Shim-pack XR-ODS 50-3mm.2.2μM
柱温度：40℃
方法L
溶剂A：水+0.1％TFA
溶剂B：乙腈+0.1％TFA
流速：2mL/min.波长：220nm
梯度：0.2min 1％B
3.8min 100％B
4.20min终止
柱：Chromolith Performance RP18e；100mm长内径3mm
方法M
溶剂A：甲醇+0.1％甲酸
溶剂B：水+0.1％甲酸
流速：3mL/min.波长：254nm
梯度：0.0min 90％B
1.25min 10％B
1.75min 10％B
1.90min 90％B
2.0min 90％B
柱：Merck Purospher STAR柱(RP-18e.30x 4mm)
柱温度：40℃
方法N
溶剂A：甲醇+0.1％甲酸
溶剂B：水+0.1％甲酸
流速：1.5mL/min.波长：254nm
梯度：0.0min 90％B
2.50min 10％B
3.50min 10％B
3.80min 90％B
4.00min 90％B
柱：Merck Purospher STAR柱(RP-18e.30x 4mm)
柱温度：30℃
方法O
溶剂A：甲醇+0.1％甲酸
溶剂B：水+0.1％甲酸
流速：0.5mL/min.波长：254nm
梯度：0.0min 90％B
1.25min 10％B
1.75min 10％B
1.90min 90％B
2.0min 90％B
柱：Phenomenex Kinetex XB-C18柱(30x 2.1mm.1.7u.100A)
柱温度：30℃
方法P
溶剂A：甲醇+0.1％甲酸
溶剂B：水+0.1％甲酸
流速：0.3mL/min.波长：254nm
梯度：0.0min 90％B
3.00min 10％B
3.50min 10％B
3.80min 90％B
4.00min 90％B
柱：Merck Purospher STAR柱(RP-18e.30x 4mm)
柱温度：30℃
方法Q
溶剂A：水+0.05％TFA
溶剂B：乙腈+0.05％TFA
流速：1mL/min.波长：220nm
梯度：0.01min 10％B
2.00min 95％B
2.60min 95％B
2.70min 10％B
3.00min.终止
柱：ACE UlraCore 2.5Super C18.50mm
柱温度：40℃
方法R
溶剂A：水+0.05％FA
溶剂B：乙腈+0.05％FA
流速：1mL/min.波长：220nm
梯度：0.01min 10％B
1.50min 100％B
2.50min 100％B
2.60min 10％
2.70min终止
柱：Phenomenex Kinetext 2.6μM.50-3mm
柱温度：40℃
方法S
溶剂A：水+0.1％FA
溶剂B：乙腈+0.1％FA
流速：1mL/min.波长：220nm
梯度：0.01min 10％B
1.10min 100％B
1.60min 100％B
1.70mmin 10％
2.00min终止
柱：Phenomenex Kinetext 2.6μM.50-3mm
柱温度：40℃。
硼酸酯中间体的制备
1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑
a.4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑
将1-氯-4-碘苯(6.39g，26.8mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(5.58g，26.8mmol)、碳酸钠(6.25g，59.0mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.20g，2.68mmol)装在烧瓶中，然后加入THF/H2O 3/1混合物(117mL)。反应混合物在80℃油浴中加热，过夜。真空浓缩，经柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯)纯化残留物，获得标题化合物，为白色固体(3.80g，74％)。
b.1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑
将4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑(3.30g，17.1mmol)、联硼酸频那醇酯(5.20g，20.6mmol)、乙酸钾(5.00g，51.4mmol)、Xphos(650mg，1.37mmol)和Pd2dba3(310mg，0.343mmol)装在烧瓶中，然后加入二噁烷(34.3mL)。反应混合物在85℃油浴中搅拌，过夜。蒸发溶剂，粗产物经柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯)纯化残留物，获得标题化合物，为白色固体(3.9g，掺合10％1-甲基-4-苯基-1H-吡唑，修正产率：75％)。
1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物
a.(2-氯苯基)甲磺酰胺
将2-氯苄基磺酰氯(1.86g，8.26mmol)溶解在丙酮(27mL)中，加入氢氧化铵(18.0mL，158mmol)。反应物室温搅拌2.5小时，蒸发溶剂。反应混合物用乙酸乙酯稀释，加入水。分离两层，水层用乙酸乙酯萃取。有机层合并，硫酸镁干燥，真空浓缩。粗产物经柱色谱法(二氯甲烷/乙醇)纯化，获得标题化合物，为白色固体(1.50g，88％)。
b.1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物
将(2-氯苯基)甲磺酰胺(450mg，2.19mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(100mg，0.109mmol)、2-二叔丁基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯基(186mg，0.438mmol)和碳酸钾(605mg，4.38mmol)加入至微波小瓶中，加入THF(8.8mL)。反应混合物在80℃搅拌3小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。然后蒸发溶剂，残留物经柱色谱法(环己烷/丙酮)纯化，获得标题化合物，为白色固体(296mg，80％)。
c.1-甲基-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-2,2-二氧化物
向1,3-二氢苯并[c]异噻唑-2,2-二氧化物(280mg，1.655mmol)和碳酸钾(229mg，1.66mmol)在DMF(5mL)中的悬液加入碘甲烷(414μL，6.62mmol)。反应混合物在室温搅拌6小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。反应混合物浓缩，经柱色谱法(环己烷/丙酮)纯化，获得标题化合物，为白色固体(270mg，89％)。
d.5-溴-1-甲基-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-2,2-二氧化物
将1-甲基-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-2,2-二氧化物(272mg，1.49mmol)溶解在DMF(1.5mL)中，然后加入N-溴琥珀酰亚胺(264mg，1.49mmol)。反应混合物室温搅拌4小时。加入水后，浓缩反应混合物。残留物经柱色谱法(环己烷/丙酮)纯化，获得标题化合物，为白色固体(330mg，85％)。
e.1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物
将5-溴-1-甲基-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-2,2-二氧化物(267mg，1.02mmol)、联硼酸频那醇酯(388mg，1.53mmol)、乙酸钾(300mg，3.06mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(42.0mg，0.051mmol)装入微波小瓶中，加入DME(7.4mL)。反应物在80℃油浴中搅拌，过夜。反应物浓缩，经柱色谱法(环己烷/丙酮)纯化，获得标题化合物，为白色固体(290mg，92％)。f.5-溴-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物
室温和氮气气氛下将1,3-二氢-苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(0.50g，3.14mmol，1.00eq.)溶解在乙酸(5mL)中。在5分钟内滴加入溴(0.45g，3.14mmol，1.00eq.)在乙酸(5mL)中的溶液，反应混合物搅拌0.5小时。加入乙酸钾(0.28g，3.14mmol，1.00eq.)，浓缩反应混合物至干。残留物溶解在2％NaHCO3溶液中，搅拌10分钟。该溶液用浓盐酸(2.5mL)酸化，用MTBE(50mL)萃取。MTBE层用水(50mL)、盐水(25mL)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，获得褐色固体粗产物。粗产物在石油醚(10mL)中研磨，过滤，得到浅褐色固体(HPLC纯度纯86％)，经柱色谱法进一步纯化，采用60-120目硅胶，洗脱液为在石油醚中的乙酸乙酯溶液15％。得到的产物在乙醇(5mL)中研磨，过滤，干燥，获得标题化合物，为浅黄色固体(0.35g，47.7％，94％纯度)。
g.5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物
将5-溴-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(500mg，2.02mmol)、联硼酸频那醇酯(768mg，3.02mmol)、乙酸钾(593mg，6.05mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(82mg，0.10mmol) 装在微波小瓶中，加入DME(14.6mL)。反应混合物在80℃搅拌，过夜。蒸发溶剂，粗产物经硅胶柱色谱法(环己烷/丙酮)纯化，获得标题化合物(580mg，掺合23％频哪醇，修正产率：75％)，为白色固体。
2-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
a.1-(4-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
向4-(4-溴苯基)吡唑(508mg，2.28mmol)和K2CO3(557mg，4.03mmol)在DMF(4.5mL)中旳混合物加入2,2-二甲基环氧乙烷(0.50mL，5.63mmol)，混合物在130℃微波辐射下加热2小时。反应混合物用水(25mL)稀释，乙酸乙酯(3x 25mL)萃取，有机层合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得标题化合物，为白色固体(644mg，96％)。
b.2-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
1-(4-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(642mg，2.18mmol)、联硼酸频那醇酯(810mg，3.19mmol)、Pd2(dba)3(100mg，0.11mmol)、XPhos(215mg，0.45mmol)和乙酸钾(700mg，7.13mmol)在无水1,4-二噁烷(12mL)中的混合物在80℃搅拌18小时。反应混合物冷却至室温，真空下浓缩。粗材料经Biotage(SNAP 25g柱，环己烷/乙酸乙酯95/5->70/30)纯化，获得标题化合物为黄色油(710mg，95％)。
1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
a.4-(4-氯苯基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-硼酸(50mg，0.26mmol)、1-氯-4-碘苯(80mg，0.34mmol)、K3PO4(165mg，0.78mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(17mg，0.026mmol)在1,4-二噁烷(1.4mL)和水(0.4mL)的混合物中于120℃微波辐射下搅拌30分钟。真空下浓缩反应混合物，经Biotage(SNAP 10g柱，环己烷/乙酸乙酯95/5->70/30)纯化，获得标题化合物，为褐色油(43mg，64％)。
b.1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
4-(4-氯苯基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(275mg，1.06mmol)、联硼酸频那醇酯(400mg，1.58mmol)、Pd2(dba)3(50mg，0.055mmol)、XPhos(101mg，0.21mmol)和乙酸钾(315mg，3.21mmol)的混合物在无水1,4-二噁烷(5.5mL)中的溶液于80℃加热18小时。真空下浓缩反应混合物，经Biotage(SNAP 25g柱，环己烷/乙酸乙酯90/10->50/50)纯化，获得黄色油(399mg)。无需纯化可直接使用。
1-甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
a.5-(4-氯苯基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-硼酸(52mg，0.27mmol)、1-氯-4-碘苯(79mg，0.33mmol)、K3PO4(165mg，0.78mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(17mg，0.026mmol)的混合物在1,4-二噁烷(1.4mL)和水(0.4mL)的混合物中的溶液于80℃和微波辐射条件下加热1小时。真空下浓缩反应混合物，经Biotage(SNAP 10g柱，环己烷/乙酸乙酯95/5->70/30)纯化，获得标题化合 物，为黄色油(44mg，67％)。
b.1-甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
5-(4-氯苯基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(168mg，0.65mmol)、联硼酸频那醇酯(240mg，0.95mmol)、Pd2(dba)3(30mg，0.033mmol)、XPhos(62mg，0.13mmol)和乙酸钾(190mg，1.94mmol)的混合物在无水1,4-二噁烷(3.5mL)中的溶液于80℃加热18小时。真空下浓缩反应混合物，经Biotage(SNAP 25g柱，环己烷/乙酸乙酯90/10->50/50)纯化，获得标题化合物为黄色油(189mg，83％)。
2-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)丙-2-醇和2-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-吲唑-2-基)丙-2-醇
向1H-吲唑--5-硼酸频哪醇酯(109mg，0.45mmol)和K2CO3(95mg，0.69mmol)的混合物在DMF(1mL)的溶液加入2,2-二甲基环氧乙烷(0.10mL，1.13mmol)，混合物在100℃微波辐射下加热2小时。溶液在真空下浓缩，粗材料经Biotage(SNAP 25g柱，先用环己烷/乙酸乙酯100/0->70/30，再用CH2Cl2/乙醇70/30->50/50)纯化，获得2-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)丙-2-醇(76mg，54％)，为无色树脂以及2-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-吲唑-2-基)丙-2-醇(36mg，26％)，为无色树脂.
1-甲基-4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑
a.4-(4-氯-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑
2-氯-5-溴甲苯(305mg，1.48mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(315mg，1.51mmol)、Pd(dppf)Cl2(130mg，0.16mmol)和K2CO3(400mg，2.89mmol)的混合物在THF(4mL)和水(1.2mL)的混合物中的溶液于120℃微波辐射下加热1小时。真空浓缩反应混合物，经Biotage(SNAP 25g柱，环己烷/乙酸乙酯90/10->50/50)纯化，获得标题化合物，为褐色油(215mg，70％)。
b.1-甲基-4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑
4-(4-氯-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑(215mg，1.04mmol)、联硼酸频那醇酯(425mg，1.67mmol)、Pd2(dba)3(95mg，0.10mmol)、XPhos(198mg，0.42mmol)和乙酸钾(325mg，3.46mmol)的混合物在无水1,4-二噁烷(4mL)中的溶液于85℃加热18小时。反应混合物冷却至室温，加入水(40mL)，用CH2Cl2(3x 30mL)萃取。有机层合并，用相分离器分离，真空浓缩。残留物经Biotage(SNAP 25g柱，环己烷/乙酸乙酯95/5->80/20)纯化，获得标题化合物，为无色油(88mg，28％)。
4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑
a.2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚
4-溴-2-氟苯酚(200mg，1.05mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(240mg，1.15mmol)、K3PO4(670mg，3.16mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(70mg，0.11mmol)的混合物在1,4-二噁烷(5mL) 和水(1.4mL)的混合物中的溶液于150℃微波辐射下加热1金时。将反应混合物直接装入25g SingleStep柱上，经Biotage(CH2Cl2/乙醇95/5->85/15)纯化。残留物用二乙醚洗涤，获得标题化合物，为白色固体(95mg，47％)。
b.2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基三氟甲磺酸酯
向冷冻(0℃)的2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚(180mg，0.94mmol)和DMAP(23mg，0.19mmol)的混合物在无水CH2Cl2(6mL)中的溶液加入PhN(Tf)2(502mg，1.41mmol)，再加入三乙胺(0.26mL，1.85mmol)。混合物升至室温，搅拌20分钟。加入饱和NH4Cl水溶液(25mL)，混合物用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取，有机层合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗材料经Biotage(SingleStep 12g柱，环己烷/乙酸乙酯75/25->50/50)纯化，获得标题化合物，为无色油(286mg，94％)。
c.4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑
2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基三氟甲磺酸酯(50mg，0.15mmol)、联硼酸频那醇酯(55mg，0.22mmol)、Pd2(dba)3(9mg，0.0098mmol)、XPhos(19mg，0.040mmol)和乙酸钾(55mg，0.56mmol)的混合物在无水1,4-二噁烷(1.2mL)中的溶液室温加热3小时。2小时后LCMS显示没有反应，将混合物在70℃加热45分钟。真空下浓缩，经Biotage(SingleStep12g柱，环己烷/乙酸乙酯80/20->60/40)纯化，获得标题化合物，为浅黄色油(34mg)。无需纯化可直接使用。
1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑
a.4-(4-溴苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑
向4-(4-溴苯基)-1H-吡唑(100mg，0.45mmol)和K2CO3(130mg，0.94mmol)的混合物在DMF(1.4mL)中的溶液加入1-碘-2-甲氧基乙烷(115mg，0.62mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液，得到的混合物在室温加热20小时。此时再额外加入碘-2-甲氧基乙烷(30mg，0.36mmol)在DMF(0.1mL)中的溶液，混合物在60℃加热4.5小时。混合物冷却至室温，真风干燥。残留物经Biotage柱色谱法(SNAP 10g柱，环己烷/乙酸乙酯100/0->80/20)纯化，获得标题化合物，为无色油(119mg，94％)。
b.1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑
4-(4-溴苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑(119mg，0.42mmol)、联硼酸频那醇酯(160mg，0.63mmol)、Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)、XPhos(41mg，0.086mmol)和乙酸钾(125mg，1.27mmol)的混合物在无水1,4-二噁烷(2mL)中的溶液于80℃加热18小时。混合物冷却至室温，真空浓缩。残留物经Biotage柱色谱法(SNAP 25g柱，CH2Cl2/乙醇100/0->95/5)纯化，获得标题化合物为黄色油(100mg，72％)。
1-异丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑
a.4-(4-氯苯基)-1-异丙基-1H-吡唑
1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(300mg，1.27mmol)、1-氯-4-碘苯(458mg，1.92mmol)、K3PO4(810mg，3.82mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(85mg，0.13mmol)的混合物在1,4-二噁烷(5.5mL)和水(1mL)中的溶液于120℃微波辐射下加热1小时。混合 物然后在真空下浓缩，残留物经Biotage柱色谱法(SNAP 25g柱，环己烷/乙酸乙酯100/0->70/30)纯化，获得标题化合物，为褐色油(206mg，74％)。
b.1-异丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑
4-(4-氯苯基)-1-异丙基-1H-吡唑(262mg[合并后90％纯度]，1.07mmol)、联硼酸频那醇酯(430mg，1.69mmol)、Pd2(dba)3(50mg，0.055mmol)、XPhos(105mg，0.22mmol)和乙酸钾(315mg，3.21mmol)的混合物在无水1,4-二噁烷(5mL)中的溶液于80℃加热24小时。混合物然后在真空下浓缩，经Biotage柱色谱法(SNAP 25g柱，环己烷/乙酸乙酯90/10->80/20)纯化，获得标题化合物为黄色油(167mg，50％)。
1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑
3-溴-1-甲基-1H-吡唑(100mg，0.62mmol)、1,4-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯(500mg，1.52mmol)、K3PO4(400mg，1.88mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(41mg，0.063mmol)的混合物在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)的溶液于120℃微波辐射下加热1小时。混合物然后在真空下浓缩，残留物经Biotage柱色谱法(SNAP 25g柱，CH2Cl2/乙醇100/0->99/1)纯化，获得标题化合物，为黄色树脂(45mg，26％)。
1,2-二甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-咪唑
a.4-(4-氯苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑
向25mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(100mg，0.57mmol)、(4-氯苯基)硼酸(108mg，0.69mmol)、乙酸钾(169mg，1.72mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(47mg，0.06mmol)和二噁烷(5mL)。溶液在100℃加热1小时。混合物真空下浓缩，残留物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液乙酸乙酯/石油醚(7：3)。得到40mg(34％)4-(4-氯苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑，为褐色固体。[M+H]+207。Rt 1.24min(方法S)。
b.1,2-二甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-咪唑
向20mL小瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-(4-氯苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑(350mg，1.69mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(645mg，2.54mmol)、乙酸钾(499mg，5.08mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(125mg，0.17mmol)和二噁烷(10mL)。溶液在120℃微波辐射下加热1小时，真空下浓缩。残留物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液乙酸乙酯/石油醚(4：1)。得到360mg(71％)1,2-二甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-咪唑，为浅褐色固体。[M+H]+299。
实施例1：3-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-噁唑烷-2-酮(99)
1.1 6-溴-4-氯异喹啉
6-溴异喹啉(2g，9.61mmol)在硫酰氯(5mL，61.5mmol)中的溶液在60℃加热5分钟。另外加入5mL硫酰氯，反应混合物加热25分钟。向反应混合物加入饱和NaCO3水溶液， 再加入乙酸乙酯。分离两层。水层用乙酸乙酯萃取三次，有机层合并，MgSO4干燥。粗产物经biotage(二氯甲烷/乙醇99.9/0.01)纯化，获得标题化合物(1.3g，56％产率)。[M+H]+241/243/245。Rt 1.58min(方法M)。
1.2 3-(4-氯异喹啉-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮
向25mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入6-溴-4-氯异喹啉(200mg，0.82mmol)、1,3-噁唑烷-2-酮(108mg，1.24mmol)、磷酸钾(525mg，2.47mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(85.4mg，0.09mmol)、2-双环已基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(95.2mg，0.16mmol)和甲苯(12mL)。溶液在80℃加热1小时。溶液用120mL二氯甲烷萃取三次，有机层合并，真空浓缩。获得320mg(78％)标题化合物，为浅黄色固体。M+H]+249。Rt 1.26min(方法I)。
1.3 3-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-噁唑烷-2-酮
向10mL密封试管吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入3-(4-氯异喹啉-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(143mg，0.58mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(259mg，0.91mmol)、磷酸钾(267mg，1.26mmol)、Pd(OAc)2(11.7mg，0.05mmol)、2-双环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯(SPhos，32.8mg，0.08mmol)和甲苯(2mL)。溶液在150℃加热1.5小时。混合物在真空下浓缩。将残留物施加至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(100：1))，再经制备型HPLC(水/乙腈)纯化，获得15.5mg(7％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(300Hz，DMSO)ppm＝9.26(s，1H)，8，43(s，1H)，8.28-8.26(m，2H)，8.11-8.08(m，2H)，8.01-7.99 (m，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.58-7.56(m，2H)，4.47-4.43(m，2H)，4.16-4.12(m，2H)，3.91(s，3H)。[M+H]+371。Rt 2.5min(方法H)。
实施例2：(2-甲氧基-乙基)-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-胺(105)
2.1 4-氯-N-(2-甲氧基乙基)异喹啉-6-胺
向20mL圆底烧瓶加入6-溴-4-氯异喹啉(100mg，0.41mmol)、二噁烷(10mL)、叔丁醇钠(47.0mg，0.49mmol)、(2,2’-二(联苯基膦)-1,1’-联萘(4.50mg，0.01mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.00mg，0.002mmol)和2-甲氧基乙烷-1-胺(31.0mg，0.41mmol)。溶液在100℃油浴中搅拌2小时。混合物真空下浓缩，用水洗涤。水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，真空浓缩。获得97.2mg(99％)标题化合物，为黄色固体。
2.2(2-甲氧基-乙基)-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-胺
向20mL密封试管加入4-氯-N-(2-甲氧基乙基)异喹啉-6-胺(97.0mg，0.41mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(139mg，0.49mmol)、乙腈(2mL)、水(2mL)、碳酸钠(106mg，1.00mmol)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(17.0mg，0.02mmol)。反应混合物在150℃微波辐射下加热1.5小时。混合物在真空下浓缩。粗产物经制备型HPLC(甲醇/水)纯化，获得13.0mg(9％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝8.88(s，1H)，8.23(s，1H)，8.13(s，1H)，7.96(s，1H)，7.86-7.84(d，1H)，7.74-7.72(d，2H)，7.52-7.50(d，2H)，7.17-7.15(d，1H)，6.70(s，1H)，6.66-6.64(t，1H)，3.91(s，3H)，3.51-3.48(t，2H)，3.26(s，3H)，3.21-3.17(dd，2H)。[M+H]+359。Rt 1.54min(方法D)。
实施例3：6-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉(106)
3.1 2-(4-氯异喹啉-6-基)-2-噻唑烷-1,1-二酮
向25mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入6-溴-4-氯异喹啉(200mg，0.82mmol)、2-噻唑烷-1,1-二酮(152mg，1.25mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物(88.0mg，0.09mmol)、2-双环已基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(144mg，0.25mmol)、磷酸钾(524mg，2.47mmol)和甲苯(8mL)。溶液在100℃搅拌3小时。反应混合物冷却至25℃，真空下浓缩，用水洗涤，用20mL乙酸乙酯稀释。混合物用15m盐水洗二次。有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残留物加载在硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(50：1))。获得170mg(66％)标题化合物，为黄色固体。
3.2 6-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉
向10mL密封试管加入2-(4-氯异喹啉-6-基)-2-噻唑烷-1,1-二酮(150mg，0.53mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(211mg，0.74mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(22.0mg，0.03mmol)、碳酸钠(79.0mg，0.75mmol)、乙腈(2mL)和水(2mL)。反应混合物在150℃微波辐射下加热1.5小时。混合物冷却至20℃。溶液用15mL乙酸乙酯萃取二次，有机层合并，用1x15mL盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。将残留物施加至硅胶柱(乙腈/水(1：1))。获得90.0mg(40％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝9.23(s，1H)，8.40(s，1H)，8.24(d，J＝10.1,2H)，7.98(s，1H)，7.75(d，J＝8.1,2H)，7.69(dd，J＝9.0，2.0，1H)，7.56(d，J＝8.2,2H)，7.51-7.硅胶柱49(m，1H)，3.90(s，3H)，3.82(t，J＝6.4，2H)，3.57(t，J＝7.2,2H)，2.46-2.34(m，2H)。[M+H]+405。Rt 2.13min(方法A)。
实施例4：6-(1,1-二氧代-[1,2]噻嗪烷-2-基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉(110)
4.1 2-(4-氯异喹啉-6-基)-2-噻嗪烷-1,1-二酮
向100mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入6-溴-4-氯异喹啉(150mg，0.62mmol)、2-噻嗪烷-1,1-二酮(167mg，1.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物(96.0mg，0.09mmol)、2-双环已基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(125mg，0.22mmol)、磷酸钾(657mg，3.10mmol)和甲苯(10mL)。溶液在100℃搅拌3小时。反应混合物冷却至25℃，真空下浓缩，用水洗涤，用20mL乙酸乙酯稀释。有机相用15mL盐水洗二次，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残留物加载在硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(50：1))。获得183mg(80％)标题化合物，为橙色固体。
4.2 6-(1,1-二氧代-[1,2]噻嗪烷-2-基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉
向10mL密封试管吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入2-(4-氯异喹啉-6-基)-2-噻嗪烷-1,1-二酮(200mg，0.67mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(246mg，0.87mmol)、Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(25.0mg，0.03mmol)、碳酸钠(92.0mg，0.87mmol)、乙腈(2.5mL)和水(2.5mL)。反应混合物在150℃微波辐射下加热1.5小时，冷却至25℃，真空浓缩。水溶液用15mL乙酸乙酯萃取二次。有机层合并，用15mL盐 水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发至干。将残留物施加至硅胶柱(乙腈/水(1：1))。获得50.2mg(17％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝9.33(s，1H)，8.48(s，1H)，8.25(d，J＝10.3,2H)，7.99(s，1H)，7.79-7.76(m，3H)，7.70(dd，J＝8.8，1.8，1H)，7.56(d，J＝8.1,2H)，3.90(s，3H)，3.84-3.71(m，2H)，3.36-3.34(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，1.93-1.73(m，2H)。[M+H]+419。Rt 2.71min(方法J)。
实施例5：4-甲基-1-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-吡咯烷-2-酮(111)
5.1 1-(4-氯异喹啉-6-基)-4-甲基吡咯烷-2-酮
向25mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入6-溴-4-氯异喹啉(50.0mg，0.21mmol)，4-甲基吡咯烷-2-酮(27.5mg，0.28mmol)、磷酸钾(184mg，0.86mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物(19.7mg，0.02mmol)、4,5-二(联苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，16.7mg，0.03mmol)和甲苯(5mL)。溶液在100℃搅拌3小时。混合物真空下浓缩。将残留物加载在硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(100：1))。获得23.9mg(27％)标题化合物，为橙色固体。
5.2 4-甲基-1-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-吡咯烷-2-酮
向10mL密封试管吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入1-(4-氯异喹啉-6-基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(170mg，0.65mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(241mg，0.85mmol)、碳酸钠(117mg，1.10mmol)、Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(43.0mg，0.05mmol)、乙腈(1mL)和水(1mL)。溶液在150℃加热1.5小时。混合物真空浓缩。将 残留物施加至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(100：1))。获得31.8mg(12％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝9.24(s，1H)，8.40-8.05(m，4H)，7.98(s，1H)，7.76(d，2H)，7.56(d，2H)，4.00(t，1H)，3.50(t，1H)，3.30(s，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.26-2.18(m，1H)，1.11(d，3H)。[M+H]+383。Rt 1.58min(方法D)。
实施例6：1-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-吡咯烷-3-酮(115)
6.1 1-(4-氯异喹啉-6-基)吡咯烷-3-醇
向10mL密封试管加入6-溴-4-氯异喹啉(100mg，0.41mmol)、二噁烷(5.00mL)、叔丁醇钠(120mg，1.25mmol)、BINAP(20mg，0.03mmol)、Pd2(dba)3氯仿络合物(10.0mg，0.01mmol)和吡咯烷-3-醇盐酸盐(76.4mg，0.62mmol)。混合物在100℃加热2小时。反应混合物真空浓缩，加入水，用二氯甲烷萃取二次。有机相合并，硫酸钠干燥，浓缩至干。获得100mg(98％)标题化合物，为白黄色固体。
6.2 1-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-吡咯烷-3-醇
向30mL密封试管加入1-(4-氯异喹啉-6-基)吡咯烷-3-醇(335.00mg，1.35mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(536mg，1.89mmol)、Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(110mg，0.13mmol)、碳酸钠(286mg，2.69mmol)、水(12mL)和乙腈(12mL)。反应混合物在150℃微波辐射下加热1.5小时，得到的混合物真空浓缩。将残留物施加至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(50：1))。获得220mg(44％)标题化合物，为白色固体。
6.3 1-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-吡咯烷-3-酮
向10mL圆底烧瓶加入1-[4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-基]吡咯烷-3-醇(50.0mg，0.13mmol)、DMSO(2mL)、三乙胺(150mg，1.48mmol)和SO3-吡啶(75.0mg，0.47mmol)。溶液在25℃搅拌2小时。混合物真空浓缩。将残留物施加至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(100：1))。获得30.1mg(63％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝8.99(s，1H)，8.21(s，1H)，8.12(s，1H)，8.02(d，1H)，7.87(s，1H)，7.72(d，2H)，7.52(d，2H)，7.253(dd，1H)，6.80(d，1H)，3.89(s，3H)，3.77(s，2H)，3.75(t，2H)，2.70(t，2H)。[M+H]+369。Rt 2.39min(方法H)。
实施例7：4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-哌嗪-2-酮(116)
7.1 4-(4-氯-异喹啉-6-基)-哌嗪-2-酮
向20mL密封试管加入6-溴-4-氯异喹啉(150mg，0.62mmol)、二噁烷(9mL)、(2,2’-二(联苯基膦)-1,1’-联萘(38.5mg，0.06mmol)、叔丁醇钠(178mg，1.85mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物(32.0mg，0.03mmol)和哌嗪-2-酮(62.0mg，0.62mmol)。溶液在100℃油浴中搅拌2小时。混合物真空浓缩。将残留物施加至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(100：1))。获得85.0mg(53％)标题化合物，为黄色固体。
7.2 4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-哌嗪-2-酮
向10mL密封试管加入4-(4-氯-异喹啉-6-基)-哌嗪-2-酮(85.0mg，0.32mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(129mg，0.45mmol)、Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(6.5mg，0.03mmol)、碳酸钠(68.9mg，0.65mmol)、水(4.25mL)和乙腈(4.25mL)。反应混合物在150℃微波辐射下加热1.5小时。混合物真空浓缩。将残留物施加至硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(100：1))。获得14.3mg(11％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)ppm＝9.06(s，1H)，8.20(s，1H)，8.16(d，1H)，8.10(s，1H)，7.95(s，1H)，7.79(d，2H)，7.62(dd，1H)，7.58(d，2H)，7.11(d，1H)，3.99(s，5H)，3.72(t，2H)，3.50(t，2H)。[M+H]+384。Rt 2.37min(方法F)。
实施例8：1-(4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-哌嗪-1-基)-乙酮(125)
8.1 1-[4-(4-氯异喹啉-6-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮
向20mL密封试管加入6-溴-4-氯异喹啉(150mg，0.62mmol)、二噁烷(10mL)，叔丁醇钠(72.0mg，0.75mmol)、(2,2’-二(联苯基膦)-1,1’-联萘(7.00mg，0.01mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.00mg，0.003mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(80.0mg，0.62mmol)。溶液在100℃油浴中搅拌2小时，真空浓缩。获得150mg(84％)标题化合物，为黄色固体。
8.2 1-(4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-哌嗪-1-基)-乙酮
向20mL密封试管加入1-[4-(4-氯异喹啉-6-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮(150mg，0.52mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(222mg，0.78mmol)、乙腈(3mL)、水(3mL)、碳酸钠(84.0mg，0.79mmol)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(42.0mg，0.05mmol)。反应混合物在150℃微波辐射下加热1.5小时。混合物真空浓缩。粗产物经快速制备型HPLC(甲醇/水)纯化。获得18.0mg(8％)1-(4-[4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-基]哌嗪-1-基)乙烷-1-酮，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝9.06(s，1H)，8.26(d，2H)，8.05(d，1H)，7.97(s，1H)，7.75(d，2H)，7.60-7.54(m，3H)，7.05(s，1H)，3.91(s，3H)，3.62-3.55(m，4H)，3.28-3.27(m，4H)，2.03(s，3H)。[M+H]+412。Rt 1.48min(方法B)。
实施例9：1-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-哌啶-2-酮(127)
9.1 1-(4-氯异喹啉-6-基)哌啶-2-酮
向25mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入6-溴-4-氯异喹啉(100mg，0.41mmol)、哌啶-2-酮(54.0mg，0.54mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物(22.0mg，0.02mmol)、2-双环已基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(24.0mg，0.04mmol)、磷酸钾(262mg，1.23mmol)和甲苯(6mL)。溶液在100℃搅拌2小时。反应混合物冷却至25℃，真空浓缩，用乙酸乙酯萃取二次。混合物用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。获得110mg(72％)标题化合物，为褐色油。
9.2 1-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-哌啶-2-酮
向10mL密封试管加入1-(4-氯异喹啉-6-基)哌啶-2-酮(100mg，0.38mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(164mg，0.58mmol)、Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(16.0mg，0.02mmol)、碳酸钠(58.0mg，0.55mmol)、乙腈(1.5mL)和水(1.5mL)。反应混合物在150℃微波辐射下加热1.5小时。混合物冷却至25℃。溶液用10mL乙酸乙酯萃取二次。有机层合并，用15mL洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物经制备型HPLC(水/乙腈)纯化。获得15.3mg(10％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝9.30(s，1H)，8.44(s，1H)，8.25(s，1H)，8.21(d，J＝8.8，1H)，7.97(s，1H)，7.81-7.73(m，3H)，7.70(dd，J＝8.7，1.9，1H)，7.53(d，J＝8.2,2H)，3.90(s，3H)，3.68(t，J＝5.6，2H)，2.41(t，J＝6.4，2H)，1.89-1.83(m，4H)。[M+H]+383。Rt 2.93min(方法G)。
实施例10：1-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)吡咯烷-2-酮(128)
10.1 1-(4-氯异喹啉-6-基)吡咯烷-2-酮
6-溴-4-氯异喹啉(50mg，0.206mmol)、吡咯烷酮(0.019mL，0.247mmol)、磷酸钾(245mg，1.155mmol)、Pd2(dba)3(30.2mg，0.033mmol)和Xantphos(39.4mg，0.068mmol)的混合物在甲苯(1.8mL)中的溶液于60℃加热1小时。混合物真空浓缩，得到的褐色油经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至96：4)纯化，再用scx2-cartridge(装有CH2Cl2/甲醇9/1，洗脱液是CH2Cl2/1N NH3在甲醇中的溶液9/1)纯化，获得标题化合物(38mg，75％)，为浅褐色固体。
10.2 1-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)吡咯烷-2-酮
将1-(4-氯异喹啉-6-基)吡咯烷-2-酮(35mg，0.142mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(40.3mg，0.142mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(5.19mg，7.09μmol)装入微波小瓶中。盖上盖子后，用高真空抽空，用氮气吹扫(每三次)。加入乙腈(1.3mL)和碳酸钠水溶液(0.5M，0.397mL，0.199mmol)，再次用高真空使混合物脱气，然后再次用氮气吹扫(每三次)。混合物在150℃微波加热2小时。因为转化不完全，另外加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(5.19mg，7.09μmol)和1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(16.13mg，0.057mmol)，混合物在150℃微波加热另外1小时，然后将混合物转移至烧瓶，在CHCl3帮助下，水与甲苯共沸被除去。得到的褐色固体用硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/甲醇，100：0至95：5)纯化，再用制备型TLC(CH2Cl2/甲醇，98：2)纯化，蒸发CH2Cl2/环己烷后获得标题化合物(28.7mg，55％)，为浅褐色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3/CD3OD，1：1)ppm＝9.10(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16(dd，J＝9.0，2.1,1H)，8.09(d，J＝9.0，1H)，8.01(s，1H)，7.87(s，1H)，7.84(s，1H)，7.66(d，J＝8.2,2H)，7.51(d，J＝8.2,2H)，3.96(s，3H)，3.92(t，J＝7.1,2H)，2.62(t，J＝8.1,2H)，2.18(tt，J＝8.1，7.1,2H)。[M+H]+369。Rt 1.2min(方法M)。
实施例11：1-(4-(1-甲基-2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)异喹啉-6-基)吡咯烷-2-酮(129)
采用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物为起始材料，依据实施例10的方法制备1-(4-(1-甲基-2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)异喹啉-6-基)吡咯烷-2-酮。1H-NMR(500MHz，CD3OD/CDCl3 1/1)ppm＝9.10(s，1H)，8.30(s，1H)，8.11(d，J＝9.0，1H)，8.08(dd，J＝9.0，2.0，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.52(dd，J＝8.1,1.8，1H)，7.48(d，J＝1.8，1H)，6.98(d，J＝8.1,1H)，4.54(s，2H)，3.95(t，J＝7.1,2H)，3.20(s，3H)，2.64(t，J＝8.1,2H)，2.31-2.08(m，2H)[M+H]+394。Rt 1.03min(ethod M)。
实施例12：5-甲基-1-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-吡咯烷-2-酮(114)
12.1 1-(4-氯异喹啉-6-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮
向50mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入6-溴-4-氯异喹啉(161mg，0.66mmol)、5-甲基吡咯烷-2-酮(81.0mg，0.82mmol)、磷酸钾(394mg，1.86mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物(32.1mg，0.03mmol)、4,5-二(联苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，35.7mg，0.06mmol)和甲苯(15mL)。混合物在100℃搅拌3小时。浓缩反应混合物至干，重溶于20mL二氯甲烷中，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。残留物经硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化。获得165mg(73％)标题化合物，为浅黄色固体。
12.2 5-甲基-1-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-吡咯烷-2-酮
向10mL密封试管吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入1-(4-氯异喹啉-6-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(130mg，0.50mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(183mg，0.65mmol)、碳酸钠(81.3mg，0.77mmol)、Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(41.9mg，0.05mmol)、水(2mL)和乙腈(2mL)。溶液在150℃搅拌1.5小时。浓缩得到的反应混合物至干，重溶于100mL二氯甲烷中，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。粗产物经制备型-HPLC(乙腈/水)纯化。获得50.0mg(26％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝9.27(s，1H)，8.43(s，1H)，8.26-8.23(m，2H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.94-7.90(d，1H)，7.80-7.75(d，2H)，7.56-7.49(d，2H)，4.54-4.48(m，1H)，3.90(s，3H)，2.57-2.34(m，3H)，1.73-1.62(m，1H)，1.23(d，3H)。[M+H]+383。Rt 1.19min(方法I)。
实施例13：1-(4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)二氢吲哚-2-酮(150)
1-(4-氯异喹啉-6-基)二氢吲哚-2-酮
6-溴-4-氯异喹啉(20mg，0.082mmol)、2-羟吲哚(20mg，0.15mmol)、Pd2(dba)3(12mg，0.013mmol)、Xantphos(16mg，0.028mmol)和Cs2CO3(80mg，0.25mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液于80℃微波辐射下加热1小时。真空浓缩反应混合物，残留物经Biotage(SNAP 10g柱，CH2Cl2/乙醇100/0->93/7)纯化，获得标题化合物和2-羟吲哚的混合物，无需纯化可直接用在下一步骤。
1-(4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)二氢吲哚-2-酮(150)
1-(4-氯异喹啉-6-基)二氢吲哚-2-酮(55mg，0.093mmol)、1-(4-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1- 基)-2-甲基丙-2-醇(45mg，0.13mmol)、K3PO4(60mg，0.28mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(13mg，0.020mmol)的混合物在1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)中的溶液于120℃微波辐射下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，残留物经Biotage(先用SNAP 10g柱，环己烷/乙酸乙酯100/0->0/100，再用乙酸乙酯/乙醇100/0->85/15)纯化，获得标题化合物，为浅黄色固体(7mg，16％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.33(s，1H)，8.59(s，1H)，8.23(d，J＝8.6Hz，1H)，8.04(d，J＝1.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.76(s，1H)，7.72(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(d，J＝7.3Hz，1H)，7.23(t，J＝7.7Hz，1H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，4.14(s，2H)，3.78(br s，1H)，3.75(s，2H)，1.23(s，6H)。[M+H]+475，Rt 1.43min(方法O)。
实施例14：N-(4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲磺酰胺(138)N-(4-氯异喹啉-6-基)甲磺酰胺
6-溴-4-氯异喹啉(51mg，0.21mmol)、甲磺酰胺(32mg，0.34mmol)、Pd2(dba)3(24mg，0.026mmol)、Xantphos(30mg，0.052mmol)和Cs2CO3(118mg，0.36mmol)的混合物在1,4-二噁烷(1.4mL)中的溶液于150℃微波辐射下加热1小时。真空浓缩反应混合物，残留物经Biotage柱色谱法(SNAP 10g柱，CH2Cl2/乙醇100/0->85/15)纯化，获得标题化合物，为黄色固体(52mg，96％)。
N-(4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲磺酰胺(138)
N-(4-氯异喹啉-6-基)甲磺酰胺(43mg，0.17mmol)、1-(4-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1-基)-2- 甲基丙-2-醇(57mg，0.17mmol)、K3PO4(110mg，0.52mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(16mg，0.025mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.9mL)和水(0.25mL)的混合物中的溶液于120℃微波辐射下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，残留物经Biotage(先用SNAP 10g柱，环己烷/乙酸乙酯100/0->0/100，再用CH2Cl2/乙醇100/0->80/20)纯化，获得标题化合物，为有色浆状固体(9mg，12％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝10.34(s，1H)，9.22(s，1H)，8.40(s，1H)，8.17–8.22(m，2H)，7.99(s，1H)，7.80–7.75(m，3H)，7.59(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，4.77(br s，1H)，4.07(s，2H)，3.08(s，3H)，1.11(s，6H)。[M+H]+437，Rt 0.93min(方法O)。
实施例15：N-(4-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-吲唑-5-基)异喹啉-6-基)甲磺酰胺(151)
N-(4-氯异喹啉-6-基)甲磺酰胺(52mg，0.20mmol)、2-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-吲唑-2-基)丙-2-醇(67mg，0.21mmol)、K3PO4(130mg，0.61mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(15mg，0.023mmol)的混合物在1,4-二噁烷(1mL)和水(0.25mL)的混合物中的溶液于120℃微波辐射下加热1小时。真空浓缩反应混合物，残留物经Biotage柱色谱法(SNAP 10g柱，乙酸乙酯/乙醇100/0->65/35)纯化，获得标题化合物，为白色固体(4mg，5％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)ppm＝9.18(s，1H)，8.40(s，1H)，8.38(s，1H)，8.20(d，J＝8.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.65(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.03(s，3H)，1.27(s，6H)。[M+H]+411，Rt 0.82min(方法O)。
实施例16：N-(4-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲磺酰胺(166)
N-(4-氯异喹啉-6-基)甲磺酰胺(32mg，0.13mmol)、1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(90mg，0.27mmol)、K3PO4(80mg，0.38mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(10mg，0.015mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.9mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液于120℃微波辐射下加热1小时。真空浓缩反应混合物，残留物经Biotage柱色谱法(先用SNAP 10g柱，乙酸乙酯，再用CH2Cl2/乙醇97/3->92/8)纯化，获得标题化合物，为有色浆状固体(2.8mg，5％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.19(s，1H)，8.48(s，1H)，8.06(d，J＝9.7Hz，1H)，7.70-7.67(m，2H)，7.70-7.67(m，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，4.38(t，J＝5.1Hz，2H)，3.82(t，J＝5.1Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.09(s，3H)。[M+H]+423，Rt 0.97min(方法O)。
实施例17：N-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-苯磺酰胺(152)
N-(4-氯异喹啉-6-基)苯磺酰胺
向25mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入6-溴-4-氯异喹啉(85mg，0.35mmol)、苯磺酰胺(110mg，0.70mmol)、K3PO4(372mg，1.75mmol)、xantphos(61.0mg，0.11mmol)、Pd2(dba)3*CHCl3(36mg，0.030mmol)和甲苯(4mL)。溶液在100℃搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。残留物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(1：1))纯化。获得130mg(99％)标题化合物，为黄色固体。[M+H]+319。Rt 1.38min(方法D)。
N-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-苯磺酰胺(152)
向10mL小瓶加入N-(4-氯异喹啉-6-基)苯磺酰胺(50mg，0.16mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(58mg，0.20mmol)、碳酸钠(5.00mg，0.05mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(13.0mg，0.02mmol)、乙腈(2mL)和水(2mL)。混合物在140℃微波辐射搅拌4小时，真空浓缩反应混合物。残留物经硅胶色谱法(石油醚：乙酸乙酯(1：5))和制备型HPLC(乙腈/水)纯化。获得13.0mg(19％)N-[4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-基]苯磺酰胺，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝10.98(s，1H)，9.12(s，1H)，8.31(s，2H)，8.09-8.03(m，2H)，7.78-7.73(m，4H)，7.63-7.43(m，5H)，7.34-7.32(d，J＝8Hz，2H)，3.93(s，3H)。[M+H]+441。Rt 1.12min(方法Q)。
实施例18：丙烷-2-磺酸{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-酰胺(157)
N-(4-氯异喹啉-6-基)丙烷-2-磺酰胺
向25mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入6-溴-4-氯异喹啉(100mg，0.41mmol)、丙烷-2-磺酰胺(102mg，0.83mmol)、K3PO4(438mg，2.06mmol)、Pd2(dba)3*CHCl3(43.0mg，0.04mmol)、xantphos(72.0mg，0.12mmol)和甲苯(6mL)。溶液在100℃搅拌1小时，真空浓缩反应混合物。残留物溶解在10mL乙酸乙酯中，用3x10mL水洗涤。粗产物经硅胶色谱法(甲醇：二氯甲烷(1：20))纯化。获得95mg(81％)N-(4-氯异喹啉-6-基)丙烷-2-磺酰胺，为黄色固体。[M+H]+285。Rt 0.87min(方法Q)。
丙烷-2-磺酸{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-酰胺(157)
向10mL小瓶加入N-(4-氯异喹啉-6-基)丙烷-2-磺酰胺(80mg，0.28mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(104mg，0.37mmol)、碳酸钠(90.0mg，0.85mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(21.0mg，0.03mmol)、水(1mL)和二噁烷(4mL)。混合物在100℃微波辐射搅拌4小时，真空浓缩反应混合物。残留物经硅胶色谱法(甲醇：二氯甲烷(1：20))和制备型HPLC(乙腈/水)纯化。获得20mg(18％)N-[4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-基]丙烷-2-磺酰胺，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝10.30(s，1H)，9.19(s，1H)，8.38(s，1H)，8.26(s，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.79-7.74(m，3H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.37(m，1H)，1.24(d，J＝6.6Hz，6H)。[M+H]+407。Rt 1.21min(方法Q)。
实施例19：1-甲基-环丙烷磺酸{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-酰胺(168)
N-(4-氯异喹啉-6-基)-1-甲基环丙烷-1-磺酰胺
向25mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入6-溴-4-氯异喹啉(200mg，0.82mmol)、1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(223mg，1.65mmol)、K3PO4(876mg，4.13mmol)、Pd2(dba)3*CHCl3(86.0mg，0.08mmol)、Xantphos(144mg，0.25mmol)和甲苯(5mL)。溶液在100℃搅拌3小时，真空浓缩反应混合物。残留物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(4：1))纯化。获得240mg(98％)N-(4-氯异喹啉-6-基)-1-甲基环丙烷-1-磺酰胺，为黄色固体。[M+H]+297。Rt 1.05min(方法S)。
1-甲基-环丙烷磺酸{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-酰胺(168)
向10mL小瓶加入N-(4-氯异喹啉-6-基)-1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(200mg，0.670mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(249mg，0.880mmol)、碳酸钠(215mg，2.03mmol)，Pd(PCy3)2Cl2(50mg，0.07mmol)、二噁烷(4mL)和水(1mL)。反应混合物在120℃微波辐射搅拌1小时，真空浓缩反应混合物。残留物经硅胶色谱法(甲醇：二氯甲烷(1：20))纯化。获得20.1mg(7％)1-甲基-N-[4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-基]环丙烷-1-磺酰胺，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝10.35(s，1H)，9.20(s，1H)，8.38(s，1H)，8.26(s，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.78-7.75(m，3H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，3.90(s，3H)，1.37(s，3H)，1.11(s，2H)，0.78-0.76(m，2H)。[M+H]+419。Rt 1.39min(方法B)。
实施例20：氮杂环丁烷-1-磺酸{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-酰胺(169)
N-(4-氯异喹啉-6-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
向25mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入6-溴-4-氯异喹啉(200mg，0.82mmol)、氮杂环丁烷-1-磺酰胺(225mg，1.65mmol)、K3PO4(876mg，4.13mmol)、Pd2(dba)3*CHCl3(86mg，0.08mmol)、xantphos(144mg，0.25mmol)和甲苯(5mL)。溶液在100℃搅拌3小时，真空浓缩反应混合物。残留物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(4：1))纯化。获得240mg(98％)N-(4-氯异喹啉-6-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺，为黄色固体。[M+H]+298。Rt 0.70min(方法S)。
氮杂环丁烷-1-磺酸{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-酰胺(169)
向10mL小瓶加入N-(4-氯异喹啉-6-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(200mg，0.67mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(249mg，0.88mmol)、碳酸钠(214mg，2.02mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(50mg，0.07mmol)、二噁烷(4mL)、水(1mL)。反应混合物在120℃微波辐射搅拌1小时，真空浓缩反应混合物。残留物经硅胶色谱法(甲醇：二氯甲烷(1：20))和制备型HPLC(乙腈/水)纯化。获得20.2mg(7％)N-[4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝10.46(s，1H)，9.18(s，1H)，8.38(s，1H)，8.25(s，1H)，8.14(d，J＝9.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，3H)，7.58-7.52(m，3H)，3.90(s，3H)，3.79-3.74(m，4H)，2.13-2.08(m，2H)。[M+H]+420。Rt 1.12min(方法Q)。
实施例21：N-甲基-N-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲磺酰胺(139)
N-(4-氯异喹啉-6-基)-N-甲基甲磺酰胺
6-溴-4-氯异喹啉(69mg，0.28mmol)、Xantphos(35mg，0.060mmol)、Pd2(dba)3(27mg，0.029mmol)、三磷酸钾(261mg，1.02mmol)和N-甲基甲磺酰胺(44mg，0.18mmol)的混合物在甲苯(1mL)中的溶液于125℃聚焦微波反应器中加热1小时。冷却反应混合物，减压浓缩，粗产物经硅胶柱色谱法(溶剂系统是乙醇在二氯甲烷中的0-10％溶液)纯化。
N-甲基-N-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲磺酰胺(139)
向N-(4-氯异喹啉-6-基)-N-甲基甲磺酰胺(14mg，0.05mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(15mg，0.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(2mg，2.6mol)的混合物在乙腈(0.8mL)中的溶液加入Na2CO3(0.15mL，0.07mmol，0.5M)。反应容器被密封，于125℃聚焦微波反应器中加热1.5小时。冷却反应混合物，减压浓缩，粗产物经硅胶柱色谱法(溶剂系统是乙醇在二氯甲烷中的1-12％溶液)纯化。分离出标题化合物，为粘性油(8mg，39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm＝9.27(s，1H，)，8.56(s，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.75-7.72(m，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.39(s，3H)，2.88(s，3H)。[M+H]+393。Rt 1.06min(方法O)
实施例22：N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲磺酰胺(167)
N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰胺
0℃向甲烷磺酰氯(0.14mL，1.75mmol)和三乙胺(0.48mL，3.49mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液滴加入2-甲氧基乙胺(0.15mL，1.75mmol)。反应混合物升至室温，搅拌16小时。粗混合物用二氯甲烷稀释，有机层用盐水洗涤。有机层合并，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。粗产物在二乙醚中研磨，过滤。减压浓缩滤液，获得标题化合物，为无色油(159mg，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm＝4.75(1H，s，NH)，3.52(2H，t，J＝5.3Hz，CH2)，3.38(3H，s，Me)，3.31(2H，q，J＝5.3Hz，CH2)，2.98(3H，s，Me)。
N-(4-氯异喹啉-6-基)-N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰胺
将6-溴-4-氯异喹啉(14mg，0.06mmol)、N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰胺(31mg，0.20mmol)、Pd2(dba)3(8mg，9.24umol)、三磷酸钾(69mg，0.32mmol)和Xantphos(11mg，0.02mmol)悬于甲苯(0.5mL)中的悬液在125℃聚焦微波反应器中加热1.5小时。减压除去挥发性物质，粗产物经硅胶塞(使用10％乙醇在二氯甲烷中的溶液)纯化。粗产物无需纯化可直接用在下一步骤。
N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲磺酰胺
向N-(4-氯异喹啉-6-基)-N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰胺(25mg，0.08mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(23mg，0.08mmol)、Pd(dppf)Cl2(3mg，14.0mol)在乙腈(0.8mL)中的溶液加入Na2CO3(0.22mL，0.11mmol，0.5M)。反应容器被密封，于150℃聚焦微波反应器中加热1.5小时。冷却反应混合物，减压浓缩，粗产物经硅胶柱色谱法(溶剂系统是乙醇在二氯甲烷中的0-15％溶液)纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm＝9.33(s，1H)，8.55(s，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.76(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.94(t，J＝5.5Hz，2H)，3.48(t，J＝5.5Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.02(s，3H)。[M+H]+437Rt 1.19min(方法O)。
实施例23：6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉(103)
4-氯-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)异喹啉
向在微波小瓶中的6-溴-4-氯异喹啉(208mg，0.858mmol)和Pd(PPh3)4(49.6mg，0.043mmol)加入脱气1,4-二噁烷(3.3mL)和1-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(412μl，1.287mmol)。反应混合物在100℃油浴中加热3小时。粗产物浓缩，经biotage(二氯甲烷/乙醇98/2至95/5)纯化，获得标题化合物(200mg，掺合有一些锡残留物)。
6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉
将4-氯-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)异喹啉(80mg，0.328mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(121mg，0.427mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(13.40mg，0.016mmol)装在微波小瓶中，加入脱气的乙腈(5.0mL)和0.5M碳酸钠在水(0.9mL，0.460mmol)中的溶液。反应物在120℃微波辐射下加热60分钟。粗产物经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇，98/2至94/6)纯化，将含有产物的馏分在SCX2柱上过滤，用1N NH3在甲醇中的溶液释放出产物，然后用制备型TLC(二氯甲烷/乙醇95/5)纯化。再将产物用制备型HPLC纯化。将样本注射入Phenomenex Gemini柱(10μm，250x 21.2mm，C18，Phenomenex，Torrance，USA)。室温下采用结合有Gilson 322HPLC泵(Gilson，Middleton，USA)的Gilson GX-281液体处理系统进行色谱分离，15分钟梯度洗脱液(Grad15mins20mls.m)从40：60至100：0甲醇：水(两种物质都用0.1％甲酸修饰)，流速是20mL/min。将馏分浓缩，用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离两层，水层用二氯甲烷萃取，有机层用MgSO干燥，浓缩，获得标题化合物(10mg，8％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.30(s，1H)，8.57(s，1H)，8.17(bs，1H)，8.15(d，J＝8.4，1H)，8.01(dd，J＝8.4，1.5，1H)，7.85(s，1H)，7.71(s，1H)，7.64(d，J＝8.5,2H)，7.54(d，J＝8.5,2H)，7.17(d，J＝1.1,1H)，7.00(d，J＝1.1,1H)，4.00(s，3H)，3.75(s，3H)[M+H]+366。Rt 1.84min(方法N)。
实施例24：1-甲基-5-(6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)异喹啉-4-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(93)
采用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物为起始材料，依据实施例13的方法制备1-甲基-5-(6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)异喹啉-4-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.29(s，1H)，8.49(s，1H)，8.15(d，J＝8.4，1H)，8.10(s，1H)，7.97(dd，J＝8.4，1.5，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.44(s，1H)，7.17(d，J＝1.1,1H)，7.03(d，J＝1.1,1H)，6.90(d，J＝8.1,1H)，4.45(s，2H)，3.75(s，3H)，3.22(s，3H)。[M+H]+391。Rt 1.45min(方法N)。
实施例25：2-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)噁唑(119)
2-(4-氯异喹啉-6-基)噁唑
将6-溴-4-氯异喹啉(109mg，0.449mmol)和Pd(PPh3)4(26.0mg，0.022mmol)装在微波小瓶中，加入脱气的1,4-二噁烷(1.80mL)和2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(206μl，0.674mmol)。反应混合物在100℃油浴中加热11小时，然后浓缩。粗产物经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯95/5至50/50)纯化，获得标题化合物(65mg，63％产率)。
2-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)噁唑
将2-(4-氯异喹啉-6-基)噁唑(32mg，0.139mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(47.3mg，0.166mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5.67mg，6.94μmol)装在微波小瓶中，加入乙腈(1982μl)和碳酸钠在水(388μl，0.194mmol)中的溶液。反应物在150℃加热60分钟。反应混合物浓缩，经biotage柱色谱法(先用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至40/60，再用二氯甲烷/乙醇100/0至93/7，最后用二氯甲烷/氨水的甲醇溶解性1：10，100/0至90/10)纯化。将得到的化合物分在SCX2柱上过滤，用1N NH3在甲醇中的溶液释放出产物，获得标题化合物(29mg，59％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.31(s，1H)，8.66(dd，J＝1.5，0.8，1H)，8.59(s，1H)，8.34(dd，J＝8.6，1.6，1H)，8.16(d，J＝8.6，0.8，1H)，7.89(d，J＝0.8，1H)，7.77(d，J＝0.8，1H)，7.74(s，1H)，7.70–7.67(m，2H)，7.59–7.55(m，2H)，7.31(d，J＝0.8，1H)，4.02(s，3H)。[M+H]+353。Rt 2.91min(方法N)。
实施例26：1-甲基-5-(6-(噁唑-2-基)异喹啉-4-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(107)
采用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物为起始材料，依据实施例15的方法制备1-甲基-5-(6-(噁唑-2-基)异喹啉-4-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.31(s，1H)，8.55–8.49(m，2H)，8.35(dd，J＝8.5，1.6，1H)，8.17(dd，J＝8.5，0.7，1H)，7.80(d，J＝0.8，1H)，7.54(ddt，J＝8.2，1.5，0.8，1H)，7.45(s，1H)，7.32(d，J＝0.8，1H)，6.95(d，J＝8.2，1H)，4.49(s，2H)，3.27(s，3H)[M+H]+378。Rt 2.56min(方法N)。
实施例27：4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-腈(118)
4-氯异喹啉-6-腈
将6-溴-4-氯异喹啉(58mg，0.239mmol)、氰化锌(30.9mg，0.263mmol)和Pd(PPh3)4(27.6mg，0.024mmol)装在微波小瓶中，加入DMF(1.6mL)。反应混合物在60℃加热1小时。粗产物浓缩，经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇99.9/0.1至97.5/2.5)纯化，获得标题化合物(29mg，64％产率)。
4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-腈
将4-氯异喹啉-6-腈(121mg，0.642mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(219mg，0.770mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(26.2mg，0.032mmol)装在微波小瓶中，加入乙腈(11.1mL)和碳酸钠在水(1.8mL，0.898mmol)中的溶液。反应物在150℃加热60分钟，然后浓缩。粗产物经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇99.9/0.1至98/2)纯化，获得标题化合物(142mg，71％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.37(s，1H)，8.68(s，1H)，8.39(d，J＝1.5，1H)，8.19(d，J＝8.4，1H)，7.88(d，J＝0.8，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.5，1H)，7.74(s，1H)，7.71–7.67(m，2H)，7.53–7.47(m，2H)，4.02(s，3H)[M+H]+311。Rt 2.86min(方法N)。
实施例28：4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)异喹啉-6-腈(120)
采用1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸为起始材料，依据实施例17的方法制备4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)异喹啉-6-腈。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.38(s，1H)，8.71(s，1H)，8.32–8.31(m，1H)，8.19(d，J＝8.5，1H)，8.12(d，J＝1.0，1H)，7.86(s，1H)，7.80(dd，J＝8.5，1.5，1H)，7.62(dt，J＝8.6，1.0，1H)，7.51(dd，J＝8.6，1.5，1H)，4.20(s，3H)。[M+H]+285。Rt 2.77min(方法N)。
实施例29：4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-甲酰胺(96)
将含有100uL水的冷冻浓H2SO4(1.5ml，0.161mmol)加至4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-腈(实施例17)(50mg，0.161mmol)中。反应混合物在50℃加热1小时，然后加人2M NaOH和一些NaHCO3水溶液。水层用二氯甲烷萃取，有机层浓缩。粗产物经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇99/1至93/7)纯化，获得标题化合物(26mg，49％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝9.42(s，1H)，8.54(s，1H)，8.44(dd，J＝1.6，0.9，1H)，8.31(d，J＝8.5，1H)，8.27(bs，2H)，8.14(dd，J＝8.5，1.6，1H)，7.99(d，J＝0.8，1H)，7.81–7.77(m，2H)，7.64(s，1H)，7.60–7.57(m，2H)，3.92(s，3H)。[M+H]+329。Rt 2.35min.(方法N)。
实施例30：4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-羧酸盐酸盐(95)
向4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-腈(实施例17)(100mg，0.322mmol)在乙醇(2.5mL)中的溶液加入2M氢氧化钠(2.5mL，5.00mmol)。反应物在100℃加热1小时。将氯化氢(5.0mL，5.00mmol)加至反应混合物中，溶液浓缩。向残留物加入异丙醇，滤出盐，滤液浓缩。将4N HCl在二噁烷中的溶液加至获得的残留物中。溶液蒸发，获得标题 化合物(100mg，85％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝9.70(s，1H)，8.68(s，1H)，8.60(s，1H)，8.51(d，J＝8.5，1H)，8.32–8.27(m，2H)，8.01(s，1H)，7.83(d，J＝8.0，2H)，7.61(d，J＝8.0，2H)，3.91(s，3H)。[M+H]+330。Rt 2.58min(方法N)。
实施例31：N-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-甲酰胺(130)
向4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-羧酸(实施例20)在DMF(506μL)中的溶液加入HATU(27.7mg，0.073mmol)。混合物搅拌10分钟，然后加入甲胺在THF(2M)中的溶液(92μL，0.185mmol)。混合物室温搅拌15分钟，然后加入DIPEA(46.2μl，0.265mmol)。得到的溶液室温搅拌2小时。反应混合物浓缩并经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇99/1至94/6)纯化，获得标题化合物(11mg，53％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.31(s，1H)，8.58(s，1H)，8.32(dt，J＝1.7，0.8，1H)，8.15–8.10(m，1H)，8.02(dd，J＝8.5，1.6，1H)，7.85(d，J＝0.8，1H)，7.71(d，J＝0.8，1H)，7.67–7.63(m，2H)，7.54–7.49(m，2H)，6.34(bs，1H)，4.00(s，3H)，3.03(d，J＝4.8，3H)。[M+H]+343。Rt 2.47min(方法N)。
实施例32：4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-羧酸环丙胺(94)
向25mL圆底烧瓶加入4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-羧酸(实施例20)(80.0mg，0.24mmol)、环丙胺(28.0mg，0.49mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶盐3-氧化物六氟磷酸酯(HATU，128mg，0.34mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.00mL，6.05mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。溶液在25℃搅拌2小时。混合物真 空浓缩。将残留物加在硅胶柱上，洗脱液是二氯甲烷/甲醇(100：1)。获得9.6mg(11％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：ppm＝9.33(s，1H)，8.50(s，1H)，8.45(s，1H)，8.29(d，1H)，8.11(s，1H)，8.07(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.80(d，2H)，7.59(d，2H)，3.99(s，3H)，2.91-2.86(m，1H)，0.85-0.80(m，2H)，0.67-0.66(m，2H)。[M+H]+369。Rt 2.18min(方法H)。
实施例33：(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-甲酮(104)
向25mL圆底烧瓶加入4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-羧酸(实施例20)(100mg，0.30mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(39.3mg，0.30mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶盐3-氧化物六氟磷酸酯(HATU，127mg，0.33mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.50mL，3.03mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。溶液在25℃搅拌2小时。混合物真空浓缩。将残留物加在硅胶柱上，洗脱液是二氯甲烷/甲醇(100：1)。获得12.7mg(10％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)ppm＝9.36(s，1H)，8.53(s，1H)，8.34(d，1H)，8.27(s，1H)，8.11(s，1H)，8.01-7.98(m，1H)，7.96(s，1H)，7.83-7.81(d，2H)，7.50-7.58(d，2H)，4.69-4.57(m，4H)，3.99(s，3H)。[M+H]+405。Rt 2.37min(方法H)。
实施例34：(1-氨基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(141)
向(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲酮(100mg，0.185mmol)在DCM(1.9mL)中的溶液加入3-氯过氧苯甲酸(83mg，0.371mmol)。反应物室温搅拌1小时。先后加入Na2S2O5和NaHCO3之后，反应混合物用DCM稀释。水层用DCM萃取三次，有机层用MgSO4干燥，浓缩。向粗材料在吡啶(4.4mL，37.0mmol)中的溶液加入4-甲苯磺酰氯(42.3mg，0.222mmol)，混合物室温搅拌1小时。加入乙醇胺(280μL，4.63mmol)，反应混合物室温搅拌45分钟，然后用水和DCM稀释。水层用DCM萃取三次，有机层浓缩。粗材料经Biotage柱色谱法(SNAP25g，DCM/乙醇99/1至85/15)纯化，获得标题化合物，为黄色固体(14mg，两步产率：18％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝8.07(d，J＝1.7Hz，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.85(d，J＝0.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.71(d，J＝0.8Hz，1H)，7.66–7.61(m，2H)，7.46–7.40(m，2H)，5.67(bs，2H)，4.51(s，4H)，4.00(s，3H)。[M+H]+420。Rt 2.03min(方法N)。
实施例35：4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(124)
向4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-羧酸盐酸盐(实施例20)(50mg，0.152mmol)在DMF(1.3mL)中的溶液加入HATU(69.3mg，0.182mmol)，混合物搅拌20分钟，然后加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(86mg，0.462mmol)。混合物室温搅拌15分钟，然后加入DIPEA(116μl，0.662mmol)。得到的溶液在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物(V10)，经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇，98/2至90/10)纯化，获得标题化合物(45mg，60％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.30(s，1H)，8.59(s，1H)，8.13(d，J＝8.3，1H，)，8.01–7.98(m，1H)，7.86(d，J＝0.8，1H)，7.73(d，J＝0.8，1H)，7.68–7.62(m，3H)，7.53–7.48(m，2H，)，4.00(s，3H)，3.82–3.70(m，2H)，3.51(d，J＝18.2,2H)，3.36(s，4H)。[M+H]+498。Rt 2.86min(方法N)。
实施例36：(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(102)
向4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例24)(40mg，0.080mmol)在二氯甲烷(2.1mL)中的溶液加入三氟乙酸(124μl，1.608mmol)。反应混合物室温搅拌2小时，然后浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释。加入饱和NaHCO3水溶液之后，分离两相，水相用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4干燥，浓缩。粗产物经biotage柱色谱法(二氯甲烷/(甲醇/氨水溶液，10/1)，98/2至92/8)纯化，获得标题化合物，为白色固体(14mg，44％产率)。1H NMR(500MHz，CD3OD)ppm＝9.31(s，1H)，8.47(s，1H)，8.29(d，J＝8.5，1H)，8.06(s，1H)，7.97(s，1H)，7.91(s，1H)，7.76-7.72(m，3H)，7.537.50(d，J＝8.4，2H)，3.97(s，3H)，3.77-3.71(bm，2H)，3.44-3.37(bm，2H)，2.93-2.87(bm，2H)，2.79-2.73(bm，2H)。[M+H]+398。Rt 1.8min(方法N)。
实施例37：(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-甲酮(112)
向25mL圆底烧瓶加入4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-羧酸(100mg，0.30mmol)、3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(37.5mg，0.30mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶盐3-氧化物六氟磷酸酯(HATU，127mg，0.33mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.50mL，3.03mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。溶液在25℃搅拌2小时。混合物真空浓缩。将残留物加在硅胶柱上，洗脱液是二氯甲烷/甲醇(100：1)。获得11.7mg(10％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：ppm＝9.35(s，1H)，8.52(s，1H)，8.32(d，1H)，8.22(s，1H)，8.11(s，1H)，7.97(m，2H)，7.81(d，2H)，7.58(d，2H)，4.50-4.46(m，1H)，4.40-4.36(m，1H)，4.33-4.28(m，1H)，4.17-4.14(m，1H)，4.04-3.99(m，4H)。[M+H]+399。Rt 2.14min(方法H)。
实施例38：(1-氨基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(108)
6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉2-氧化物
向(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲酮(实施例26)(30mg，0.075mmol)在二氯甲烷(753μl)中的溶液加入3-氯过氧苯甲酸(13mg，0.075mmol)，反应混合物室温搅拌1小时。另外加入4mg 3-氯过氧苯甲酸。30分钟后，转化反应仍未完成，再加入2mg 3-氯过氧苯甲酸，反应混合物室温搅拌30分钟。向反应混合物加入1N NaOH和二氯甲烷，分离两层。水层用二氯甲烷萃取，有机层用MgSO4干燥，浓缩。粗产物无需纯化用在下一步骤。
(1-氨基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉2-氧化物(26mg，0.063mmol)在吡啶(1.5mL，12.55mmol)中的悬液加入4-甲苯磺酰氯(14.35mg，0.075mmol)，混合物室温搅拌1小时15分钟。向混合物加入乙醇胺(95μL，1.568mmol)，反应混合物室温搅拌1小时。反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯萃取三次。有机层合并，用MgSO4干燥，浓缩。粗产物经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇96/4至82/18，单一步骤12g)纯化，获得标题化合物，为黄色固体(20mg，77％产率)。 1H NMR(500MHz，CH3OD)ppm＝8.06(d，J＝1.4，1H)，8.00(s，1H)，7.93(d，J＝8.5，1H)，7.85(d，J＝0.8，1H)，7.81(d，J＝8.5，1.4，1H)，7.71(s，1H)，7.61(d，J＝8.2,2H)，7.45(d，J＝8.2,2H)，4.40-4.30(m，2H)，4.26-4.21(m，1H)，4.11-4.05(m，2H)，4.00(s，3H)，3.30(s，3H)。[M+H]+414。Rt 2.03min(方法N)。
实施例39：(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲酮(186)
向4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-羧酸(48mg，0.15mmol)、HATU(62mg，0.16mmol)、DIPEA(0.15mL，0.88mmol)在DMF(1.3mL)中的悬液加入3-氟-3-甲基氮杂环丁烷(19mg，0.15mmol)，反应混合物室温搅拌2小时。将粗反应混合物倒入1M NaOH中，有机材料用乙酸乙酯萃取(二次)。有机层合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩，滤液在减压下浓缩。粗材料先后用硅胶柱(溶剂系统是0-15％乙醇在二氯甲烷中的溶液)，硅胶柱(溶剂系统是0-30％乙酸在二氯甲烷中的溶液)纯化，获得标题化合物，分离出无色固体(20mg，34％)。1H NMR(400MHz，MeOD)ppm＝9.30(s，1H)，8.46(s，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，4.45-4.16(m，4H)，3.95(s，3H)，1.61(d，J＝21.6Hz，3H)。[M+H]+401。Rt 1.33min(方法O)。
实施例40：(1-氨基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(188)
6-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉2-氧化物
室温下向用箔片覆盖的(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲酮(18mg，0.04mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液一次性加入mCPBA(32mg，0.14mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。将粗溶液倒入1M NaOH中，有机材料用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物无需纯化可直接用在下一步骤中。
(1-氨基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向6-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉2-氧化物(19mg，0.05mmol)在吡啶(0.74mL)中的溶液加入甲苯磺酰氯(10mg，0.06mmol)。反应混合物在室温搅拌30分钟。室温下向反应混合物加入乙醇胺(69μL，1.14mmol)，得到的溶液室温搅拌1小时。粗混合物用水稀释，有机材料用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物用硅胶柱(溶剂系统是0-16％乙醇在二氯甲烷中的溶液)纯化。分离出标题化合物，为黄色固体(6mg，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm＝8.07(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.79(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，5.35(s，2H)，4.41–4.33(m，2H)，4.22–4.08(m，2H)4.00(s，3H)，1.63(d，J＝21.4Hz，3H)。[M+H]+416。Rt 1.11min(方法M)。
实施例41：(1-氨基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(187)
(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲酮
向4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-羧酸(49mg，0.15mmol)、HATU(62mg，0.16mmol)、DIPEA(0.15mL，0.88mmol)在DMF(1.3)中的悬液加入3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷(22mg，0.16mmol)，反应混合物室温搅拌2小时。将粗反应混合物倒入1M NaOH中，有机材料用乙酸乙酯萃取(二次)。有机层合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。粗材料先后用硅胶柱(溶剂系统是0-12％乙醇在二氯甲烷中的溶液)，硅胶柱(溶剂系统是10-50％乙酸在二氯甲烷中的溶液)纯化，获得标题化合物，分离出无色固体(49mg，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm＝9.28(s，1H)，8.56(s，1H)，8.19(s，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.71(s，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，4.16(dd，J＝15.1，9.8Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.96-3.92(m，2H)，3.23(s，3H)，1.47(s，3H)。[M+H]+413。Rt 1.33min(方法O)。
6-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉2-氧化物
室温下向用箔片覆盖的(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲酮(22mg，0.05mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液一次性加入mCPBA(49mg，0.21mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。将粗溶液倒入1M NaOH中，有机材料用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物无需纯化可直接用在下一步骤中。
(1-氨基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向6-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉2-氧化物(23mg，0.05mmol)在吡啶(0.87mL)中的溶液加入甲苯磺酰氯(12mg，0.06mmol)。反应混合物在室温搅拌30分钟。室温下向反应混合物加入乙醇胺(81uL，1.34mmol)，得到的溶液室温搅拌1小时。粗混合物用水稀释，有机材料用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物用硅胶柱(溶剂系统是0-15％乙醇在二氯甲烷中的溶液)纯化。分离出标题化合物，为黄色固体(13mg，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm＝8.08(d，J＝1.6Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.78(dd，J＝8.5Hz，1.7Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，5.36(s，2H)，4.16(dd，J＝12.7，9.7Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.98–3.90(m，2H)，3.23(s，3H)，1.47(s，3H)。[M+H]+428。Rt 0.91min(方法O)。
实施例42：(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲酮(195)
向4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-羧酸(40mg，0.12mmol)、HATU(92mg，0.24mmol)、DIPEA(0.13mL，0.73mmol)在DMF(2mL)中的悬液加入3,3-二氟吡咯烷(19mg，0.13mmol)，反应混合物室温搅拌2小时。将粗反应混合物倒入1M NaOH中，有机材料用乙酸乙酯萃取(二次)。有机层合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。粗材料用硅胶柱(溶剂系统是0-12％乙醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，获得标题化合物(35mg，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm＝9.31(s，1H)，8.60(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(d，J＝22.1Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.75-7.72(m，2H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(d，J＝8.2.Hz，2H)，4.04-3.99(m，4H)，3.91(t，J＝7.5Hz，1H)，3.72(t，J＝12.0Hz，1H)，3.63(t，J＝7.5Hz，1H)，2.40(ddt，J＝26.7，13.3，7.2Hz，1H)。[M+H]+419Rt 1.22min(方法O)。
实施例43：(1-氨基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮(196)
6-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉2-氧化物
室温下向用箔片覆盖的(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲酮(24mg，0.06mmol)在二氯甲烷(0.8mL)中的溶液一次性加入mCPBA(40mg，0.17mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。将粗溶液倒入1M NaOH中，有机材料用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物无需纯化可直接用在下一步骤中。
(1-氨基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮
向6-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉2-氧化物(25mg，0.06mmol)在吡啶(0.9mL)中的溶液加入甲苯磺酰氯(13mg，0.07mmol)。反应混合物在室 温搅拌30分钟。室温下向反应混合物加入乙醇胺(0.09mL，1.43mmol)，得到的溶液室温搅拌1小时。粗混合物用水稀释，有机材料用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物用硅胶柱(溶剂系统是0-15％乙醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，获得标题化合物(15mg，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm＝7.99-7.93(m，3H)，7.84(s，1H)，7.69(s，1H)，7.66-7.59(m，3H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，5.44(s，2H)，4.02-3.97(m，4H)，3.88(m，1H)，3.71(t，J＝12.0Hz，1H)，3.61(t，J＝7.3Hz，1H)，2.39(dddt，J＝33.5,20.2，13.6，7.2Hz，2H)。[M+H]+434。Rt 0.98min(方法O)。
实施例44：4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)异喹啉(117)；和实施例29：4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)异喹啉(123)
4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-腈(实施例17)(48mg，0.16mmol)和叠氮化钠(20mg，0.31mmol)在DMF(0.8mL)中的混合物于150℃微波辐射下加热2.5小时。真空浓缩反应混合物。残留物溶解在DMF(1mL)中，加入KOH粉红(15mg，0.27mmol)。得到的悬液在室温搅拌10分钟，然后加入碘化钾(30mg，0.21mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液。混合物室温再搅拌2.5小时。然后加入水(10mL)，混合物用1M HCl(～0.3mL)中和，用CH2Cl2(3x 15mL)萃取。有机层合并，用饱和NH4Cl水溶液(2x 10mL)洗涤，通过相分离器过滤，真空浓缩。粗材料经Biotage(SNAP 10g柱，CH2Cl2/乙醇97/3->92/8)纯化，获得4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)异喹啉(12mg，22％)，为乳白色固体，通过制备型HPLC纯化含杂质的4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)异喹啉，获得4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)异喹啉(3.3mg，6％)，为白色固体。实施例28 1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.31(s，1H)，8.79(s，1H)，8.58(s，1H)，8.38(dd，J＝8.5，1.5，1H)，8.18(d，J＝8.6，1H)，7.88(s，1H)，7.73(s，1H)，7.68(d，J＝8.1,2H)，7.57(d，J＝8.2,2H)，4.42(s，3H)，4.01(s，3H)。[M+H]+368。Rt 1.47min(方法M)。实施例29 1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.40(s，1H)，8.68(s，1H)，8.36(s，1H)，8.28(d，J＝8.5，1H)，8.03(dd，J＝8.5，1.7，1H)，7.86(s，1H)，7.73(s，1H)，7.67(d，J＝8.1,2H)，7.54(d，J＝8.1,2H)，4.18(s，3H)，4.01(s，3H)。[M+H]+368。Rt 1.29min(方法M)。
实施例45：4-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)异喹啉-6-腈(193)
将4-氯异喹啉-6-腈(215mg，1.14mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(370mg，1.25mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(47mg，0.057mmol)装在微波小瓶中，加入乙腈(20mL)和碳酸钠水溶液(0.5M，3.20mL，1.60mmol)。反应物在150℃加热1小时。反应混合物浓缩，经biotage柱色谱法(SNAP 25g，DCM/乙醇99/1至97/3)纯化，获得标题化合物，为白色固体(230mg，38％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.82(s，1H)，9.49(s，1H)，8.60(s，1H)，8.43(d，J＝8.5Hz，1H)，8.37-3.36(m，1H)，8.05(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.49–7.45(m，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，4.66(s，2H)。[M+H]+322。Rt 1.11min(方法M)。
实施例46：氮杂环丁烷-1-基(4-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)异喹啉-6-基)甲酮(192)
4-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)异喹啉-6-羧酸
向4-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)异喹啉-6-腈(230mg，0.429mmol)在乙醇(3.33mL)中的溶液加入2M氢氧化钠(3.33mL，6.66mmol)。反应物在100℃加热1小时。加入氯化氢在二噁烷(6.66mL，6.66mmol)中的溶液，浓缩反应混合物，粗混合物用在下一步骤中。
氮杂环丁烷-1-基(4-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)异喹啉-6-基)甲酮
向4-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)异喹啉-6-羧酸(200mg，0.590mmol)在DMF(4.9mL)中的溶液加入HATU(269mg，0.708mmol)、氮杂环丁烷(40μl，0.50mmol)和DIPEA(227μl，1.298mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。蒸发溶剂，粗材料经Biotage柱色谱法(单一步骤25g，DCM/乙醇99/1至90/10)纯化。得到的产物溶解在DCM中，用水洗涤。有机层用MgSO4干燥，浓缩，获得标题化合物，为白色固体(80mg，36％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.49(s，1H)，8.18(s，1H)，8.12–8.08(m，1H)，7.84(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.40–7.36(m，2H)，7.03–7.00(m，1H)，4.48(s，2H)，4.27(dt，J＝15.2,7.8Hz，4H)，2.42–2.32(m，2H)。[M+H]+380。Rt 1.87min(方法N)。
实施例47：(1-氨基-4-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)异喹啉-6-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(194)
向氮杂环丁烷-1-基(4-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)异喹啉-6-基)甲酮(65mg，0.17mmol)在DCM(6.8mL)和甲醇(0.8mL)中的溶液加入3-氯过氧苯甲酸(77mg，0.34mmol)。反应混合物室温搅拌3小时。先后加入Na2S2O5和NaHCO3之后，反应混合物用DCM稀释。水层极易溶于水，因此浓缩水层。得到的残留物溶解在吡啶(8mL)中。加入4-甲苯磺酰氯(39.1mg，0.205mmol)，用DCM萃取三次，有机层用MgSO4干燥，浓缩。向粗材料在吡啶(4.4mL，37.0mmol)中的溶液加入4-甲苯磺酰氯(42.3mg，0.222mmol)，反应混合物室温搅拌2小时。再加入1当量4-甲苯磺酰氯(39.1mg，0.205mmol)，反应混合物室温搅拌1小时。然后再加入乙醇胺(259μl，4.28mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。加入水和DCM，水层用DCM萃取三次，有机层浓缩。粗产物经Biotage柱色谱法(SNAP 25g，DCM/乙醇96/4至80/20)和SCX柱纯化，获得标题化合物(5mg，7％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.65(s，1H)，8.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(d，J＝1.7Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.72(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.35(d，J＝1.7Hz，1H)，7.33–7.28(m，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.23(t，J＝7.7Hz，2H)，4.04(t，J＝7.7Hz，2H)，2.26(p，J＝7.7Hz，2H)。[M+H]+395。Rt 1.51min(方法N)。
实施例48：4-(2-氧代二氢吲哚-6-基)异喹啉-6-腈(148)
采用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮为起始材料，依据实施例46的方法制备4-(2-氧代二氢吲哚-6-基)异喹啉-6-腈。1H NMR(500MHz，DMSO)ppm＝10.53(s，1H)，9.51(s，1H)，8.62(s，1H)，8.44(d，J＝8.5，0.8Hz，1H)，8.33(dt，J＝1.6，0.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，6.97–6.94(m，1H)，3.60(s，2H)。[M+H]+286。Rt 2.35min(方法N)。
实施例49：6-(6-(氮杂环丁烷-1-羰基)异喹啉-4-基)二氢吲哚-2-酮(145)
采用4-(2-氧代二氢吲哚-6-基)异喹啉-6-腈为起始材料，依据实施例46的方法制备6-(6-(氮杂环丁烷-1-羰基)异喹啉-4-基)二氢吲哚-2-酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.32(s，1H)，8.95(s，1H)，8.52(s，1H)，8.15(bs，1H)，8.11(d，J＝8.6，1H)，7.88(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.39(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.00(d，J＝1.4Hz，1H)，4.24(td，J＝7.8，5.2Hz，4H)，3.65(s，2H，)，2.41–2.30(m，2H)。[M+H]+344。Rt 2.17min(方法N)。
实施例50：6-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)异喹啉-4-基)二氢吲哚-2-酮(146)
采用4-(2-氧代二氢吲哚-6-基)异喹啉-6-腈和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐为起始材料，依据实施例46的方法制备6-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)异喹啉-4-基)二氢吲哚-2-酮。1H NMR(500MHz，DMSO)ppm＝10.58(s，1H)，9.44(s，1H)，8.53(s，1H)，8.32(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(dd，J＝1.6，0.9Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.95(d，J＝1.5Hz，1H)，4.74(bs，2H)，4.50(s，2H)，3.61(s，2H)。[M+H]+380。Rt 2.42min(方法N)。
实施例51：6-(1-氨基-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)异喹啉-4-基)二氢吲哚-2-酮(154)
采用6-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)异喹啉-4-基)二氢吲哚-2-酮为起始材料，依据实施例470的方法制备6-(1-氨基-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)异喹啉-4-基)二氢吲哚-2-酮。 1H NMR(500MHz，MeOD)ppm＝8.62(d，J＝8.6Hz，1H)，8.10–8.03(m，2H)，7.62(s，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.01(d，J＝1.5Hz，1H)，4.74–4.48(m，4H，氮杂环丁烷CH2)，3.67(s，1H，二氢吲哚one CH2)。[M+H]+395。Rt 0.91min(方法M)。
实施例52：4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-甲酰胺(97)
4-氯异喹啉-6-甲酰胺
0℃下向4-氯异喹啉-6-腈(101mg，0.54mmol)加入水(0.3mL)和浓H2SO4(3.0mL，56.3mmol)的冰冻混合物。反应混合物升至室温，然后在50℃加热45分钟。将混合物倒入冰冻的2M NaOH水溶液(25mL)中，得到的混合物用饱和NaHCO3水溶液(40mL)中和。用CH2Cl2(4x 50mL)萃取，有机层通过相分离器过滤，真空浓缩，获得标题化合物，为有色浆状固体(68mg，62％)。
4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-甲酰胺
4-氯异喹啉-6-甲酰胺(68mg，0.33mmol)、2-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(136mg，0.40mmol)、K3PO4(225mg，1.06mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(23mg，0.035mmol)的混合物在1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.4mL)的混合物中的溶液于120℃微波辐射下加热1小时。真空浓缩反应混合物，残留物经Biotage柱色谱法SNAP 10g柱，环己烷/乙酸乙酯100/0->0/100，再用CH2Cl2/乙醇100/0->85/15)纯化，获得标题化合物，为乳白色固体(57mg，45％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)ppm＝9.31(s，1H)，8.52(s，1H)，8.47(s，1H)，8.27(d，J＝8.6，1H)，8.15-8.07(m，2H)，7.94(s，1H)，7.78(d，J＝8.1,2H)，7.56(d，J＝8.2,2H)，4.17(s，2H)，1.24(s，6H)。[M+H]+387。Rt 1.08min(方法O)。
实施例53：(4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(131)
(4-氯异喹啉-6-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将4-氯异喹啉-6-腈(24mg，0.13mmol)溶解在乙醇(1mL)中，加入2M NaOH(1mL，2.00mmol)，得到的混合物在150℃微波辐射下加热1小时。混合物用2M HCl(～1mL；pH～7)中和，真空浓缩。残留物溶解在DMF(0.5mL)中，加入HATU(80mg，0.21mmol)，混合物搅拌10分钟，然后加入3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(32mg，0.26mmol)和DIPEA(0.05mL，0.29mmol)。混合物室温搅拌18小时，真空浓缩。粗材料经Biotage(SNAP 10g柱，CH2Cl2/乙醇100/0->90/10)纯化，获得标题化合物，为黄色树脂(30mg，85％)，无需纯化可直接使用。
(4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
(4-氯异喹啉-6-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(30mg，0.11mmol)、2-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(42mg，0.12mmol)、K3PO4(75mg，0.35mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(7mg，0.011mmol)在1,4-二噁烷(0.6mL)和水(0.15mL)的混合物中的溶液在120℃微波辐射下加热1小时。反应混合物真空浓缩，经Biotage(SNAP g柱，CH2Cl2/乙醇100/0->85/15)纯化，获得标题化合物，为黄色固体(23mg，47％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.93(s，1H)，8.57(s，1H)，8.16(s，1H)，8.11(d，J＝8.4，1H)，7.92(s，1H)，7.88(dd，J＝8.5，1.6，1H)，7.81(s，1H)，7.67(d，J＝8.1,2H)，7.51(d，J＝8.1,2H)，4.39-4.30(m，2H)，4.24(m，1H)，4.16(s，2H)，4.12-4.06(m，2H)，3.87(br s，1H)，3.30(s，3)，1.25(s，6H)。[M+H]+457。Rt 1.19min(方法O)。
实施例54：(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)异喹啉-6-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(132)
采用2-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)丙-2-醇为起始材料，依据实施例31的方法制备(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)异喹啉-6-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.32(s，1H)，8.60(s，1H)，8.20-8.10(m，3H)，7.91-7.85(m，2H)，7.64(d，J＝8.5，1H)，7.54(d，J＝8.4，1H)，4.44(s，2H)，4.40-4.28(m，2H)，4.22(m，1H)，4.10-4.03(m，2H)，3.63(s，1H)，3.29(s，3H)，1.32(s，6H)。[M+H]+431。Rt 1.17min(方法M)。
实施例55：(4-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-吲唑-5-基)异喹啉-6-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(133)
采用2-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-吲唑-2-基)丙-2-醇为起始材料，依据实施例31的方法制备(4-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-吲唑-5-基)异喹啉-6-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.31(s，1H)，8.61(s，1H)，8.18-8.06(m，3H)，7.88(t，J＝8.0，2H)，7.80(s，1H)，7.43(dd，J＝8.8，1.7，1H)，4.44(s，2H)，4.38-4.29(m，2H)，4.22(m，1H)，4.11-4.04(m，2H)，3.29(s，3H)，1.83(br s，1H)，1.27(s，6H)。[M+H]+431。Rt 1.12min(方法M)。
实施例56：(4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-3-基)苯基)异喹啉-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(134)
采用吡咯烷为起始材料，依据实施例10的方法制备(4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-3-基)苯基)异喹啉-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.28(s，1H)，8.55(s，1H)，8.09(d，J＝8.5，1H)，8.06(s，1H)，7.91(s，1H)，7.80(s，1H)，7.75(d，J＝8.3，1H)，7.65(d，J＝7.7，2H)，7.51(d，J＝7.7，2H)，4.15(s，2H)，3.92(s，1H)，3.64(t，J＝7.0，2H)，3.34(t，J＝6.6，2H)，1.96(m，2H)，1.87(m，2H)，1.24(s，6H)。[M+H]+441。Rt 1.2min(方法O)。
实施例57：(4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-3-基)苯基)异喹啉-6-基)(吗啉代)甲酮(135)
采用吗啉为起始材料，依据实施例31的方法制备(4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-3-基)苯基)异喹啉-6-基)(吗啉代)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.30(s，1H)，8.57(s，1H)，8.11(d，J＝8.4，1H)，7.99(s，1H)，7.91(s，1H)，7.80(s，1H)，7.68-7.62(m，3H)，7.50(d，J＝7.6，2H)，4.15(s，2H)，3.89(s，1H)，3.83-3.72(m，4H)，3.63-3.55(m，2H)，3.43-3.35(m，2H)，1.24(s，6H)。[M+H]+457。Rt 1.11min(方法O)。
实施例58：(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-3-基)苯基)异喹啉-6-基)甲酮(136)
采用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐为起始材料，依据实施例31的方法制备(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-3-基)苯基)异喹啉-6-基)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.32(s，1H)，8.60(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14(d，J＝8.5，1H)，7.92(s，1H)，7.88(d，J＝8.5，1H)，7.81(s，1H)，7.68(d，J＝7.9，2H)，7.50(d，J＝7.7，2H)，4.51(t，J＝11.9，4H)，4.16(s，2H)，1.25(s，6H)。[M+H]+463。Rt 1.24min(方法O)。
实施例59：6-[6-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-异喹啉-4-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(155)
向10mL小瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-氯-6-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉(100mg，0.36mmol)、1-甲基-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮(135mg，0.47mmol)、碳酸钠(50.0mg，0.47mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(30.0mg，0.04mmol)、乙腈(2mL)和水(2mL)。混合物在140℃微波辐射下加热1小时，真空下浓缩。残留物先后经硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇(20：1))和制备型HPLC(乙腈/水)纯化。得到30mg(21％)6-[6-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-4-基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝9.41(s，1H)，8.53(s，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，4.47-4.43(m，1H)，4.28-4.25(m，2H)，4.13-4.11(m，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.35-3.32(m，3H)，3.22(s，3H)，3.00-2.96(m，2H)，2.66-2.62(m，2H)。[M+H]+ 402。Rt 1.01min(方法Q)。
实施例60：5-[6-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-异喹啉-4-基]-1-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(159)
向10mL小瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-氯-6-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉(60.0mg，0.22mmol)、1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(77.0mg，0.28mmol)、乙酸钾(64.0mg，0.65mmol)，Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(18.0mg，0.02mmol)、水(3mL)和乙腈(3mL)。混合物在140℃微波辐射下加热1小时，真空下浓缩。残留物先后经硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇(20：1))和制备型HPLC(乙腈/水)纯化。得到20mg(24％)5-[6-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-4-基]-1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝9.40(s，1H)，8.50(s，1H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.22-7.19(m，2H)，4.42-4.40(m，1H)，4.25-4.21(m，2H)，4.09(d，J＝9.3Hz，1H)，3.89-3.85(m，1H)，3.66(s，2H)，3.21(s，3H)，3.16(s，3H)。[M+H]+388。Rt 0.97min(方法Q)。
实施例61：6-[6-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-异喹啉-4-基]-1-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(165)
向10mL小瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-氯-6-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉(80.0mg，0.29mmol)、1-甲基-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(103mg，0.38mmol)、乙酸钾(86.0mg，0.88mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(24.0mg，0.03mmol)、水(3mL)和乙腈(3mL)。混合物在140℃微波辐射下加热1小时，真空下浓 缩。残留物先后经硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇(20：1))和制备型HPLC(乙腈/水)纯化。得到20mg(18％)6-[6-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-4-基]-1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝9.44(s，1H)，8.56(s，1H)，8.31(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22-7.18(m，2H)，4.43-4.41(m，1H)，4.26-4.24(m，2H)，4.10(d，J＝8.7Hz，1H)，3.86-3.84(m，1H)，3.68(s，2H)，3.21(s，3H)，3.16(s，3H)。[M+H]+388。Rt 0.97min(方法Q)。
实施例62：(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-{4-[4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-甲酮(175)
4-氯-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉
向25mL圆底烧瓶加入4-氯异喹啉-6-羧酸(100mg，0.48mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(156mg，1.20mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(4mL)、HATU(220mg，0.58mmol)和DIEA(187mg，1.45mmol)。溶液在25℃搅拌3小时，真空浓缩。获得50mg(37％)4-氯-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉，为乳白色固体。[M+H]+283。Rt 0.77min(方法S)。
(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-{4-[4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-甲酮
向10mL小瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-氯-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉(110mg，0.39mmol)、1,2-二甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-咪唑(151mg，0.51mmol)、乙酸钾(115mg，1.17mmol)，Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(32mg，0.04mmol)、乙腈(2mL)和水(2mL)。混合物在140℃微波辐射下加热1小时，真空下浓缩。 残留物先后经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚(9：1))和制备型HPLC(乙腈/水)纯化。得到20mg(12％)6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4-[4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]异喹啉，为乳白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝9.43(s，1H)，8.57(s，1H)，8.32(d，J＝8.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.98-7.90(m，3H)，7.63(s，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，4.74-4.52(m，4H)，3.62(s，3H)，2.36(s，3H)。[M+H]+419。Rt 1.38min(方法C)。
实施例63：6-[6-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-异喹啉-4-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(158)
向10mL小瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-氯-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉(100mg，0.35mmol)、1-甲基-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮(133mg，0.46mmol)、乙酸钾(46.0mg，0.47mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(29.0mg，0.04mmol)、水(3mL)和乙腈(3mL)。混合物在140℃微波辐射下加热1小时，真空下浓缩。残留物溶解在10mL乙酸乙酯，用3x20mL水洗涤。残留物先后经硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷(1：20))和制备型HPLC(乙腈/水)纯化。得到20mg(14％)6-[6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-4-基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝9.43(s，1H)，8.54(s，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.2Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.52(s，2H)，3.32(s，3H)，3.01-2.96(m，2H)，2.67-2.62(m，2H)。[M+H]+408。Rt 1.44min(方法Q)。
实施例64：6-[6-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-异喹啉-4-基]-1-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(163)
向10mL小瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-氯-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉(60mg，0.21mmol)、1-甲基-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(76.0mg，0.28mmol)、乙酸钾(63.0mg，0.64mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(18.0mg，0.02mmol)、水(2mL)和乙腈(2mL)。溶液在140℃微波辐射下加热1小时，真空下浓缩。残留物先后经硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷(1：20))和制备型HPLC(乙腈/水)纯化。得到44mg(53％)6-[6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-4-基]-1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝9.46(s，1H)，8.58(s，1H)，8.33(d，J＝8.7Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22-7.18(m，2H)，4.75-4.52(m，4H)，3.68(s，2H)，3.20-3.16(m，3H)。[M+H]+394。Rt 1.10min(方法Q)。
实施例65：5-[6-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-异喹啉-4-基]-1-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(170)
向10mL小瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-氯-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉(80mg，0.28mmol)、1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(101mg，0.37mmol)、乙酸钾(84.0mg，0.86mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(24mg，0.03mmol)、水(3mL)和乙腈(3mL)。混合物在140℃微波辐射下加热1小时，真空下浓缩。残留物先后经硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷(1：20))和制备型HPLC(乙腈/水)纯化。得到20.4mg(18％)5-[6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-4-基]-1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝9.42(s，1H)，8.51(s，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49-7.48(m，2H)，7.22-7.19(m，1H)，4.75-4.51(m，4H)，3.66(s，2H)，3.21(s，3H)。[M+H]+394。Rt 1.09min(方法Q)。
实施例66：氮杂环丁烷-1-基(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲酮(181)
氮杂环丁烷-1-基(4-氯异喹啉-6-基)甲酮
向4-氯异喹啉-6-羧酸(30mg，0.14mmol)、HATU(6mg，0.16mmol)、DIPEA(0.15mL，0.86mmol)在DMF(1mL)中的悬液加入氮杂环丁烷盐酸盐(13mg，0.14mmol，反应混合物室温搅拌18小时。向粗反应混合物加入另一批HATU(6.0mg，0.16mmol)，反应混合物室温搅拌1小时。将粗反应混合物倒入1M NaOH中，有机材料用乙酸乙酯萃取(二次)。有机层合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩，滤液在减压下浓缩。粗材料用硅胶柱(溶剂系统是0-15％乙醇在二氯甲烷中的溶液)纯化。[M+H]+247Rt 1.19min(方法O)。
氮杂环丁烷-1-基(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲酮
向氮杂环丁烷-1-基(4-氯异喹啉-6-基)甲酮(7mg，0.03mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(9mg，0.03mmol)、Pd(dppf)Cl2(1mg，1.4umol)在乙腈(0.6mL)中的溶液加入Na2CO3(0.08mL，0.04mmol，0.5M)。反应容器被密封，于120℃聚焦微波反应器中加热1.5小时。冷却反应混合物，减压浓缩，粗产物经硅胶柱色谱法(溶剂系统是乙醇在二氯甲烷中的1-15％溶液)纯化。分离出标题化合物，为黄色固体(8mg，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm＝9.34(s，1H)，8.58(s，1H)，8.19(s，1H)，8.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.73(s，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，2H)，7.51(d，J＝7.6Hz，2H)，4.24(t，J＝7.7Hz，4H)，4.01(s，3H)，2.36(p，J＝7.7Hz，2H)。[M+H]+369Rt 1.15min(方法O)
实施例67：(1-氨基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(197)
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉2-氧化物
室温下向用箔片覆盖的氮杂环丁烷-1-基(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)甲酮(17mg，0.046mmol)在二氯甲烷(0.8mL)中的溶液一次性加入mCPBA(32mg，0.138mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。将粗溶液倒入1M NaOH中，有机材料用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物无需纯化可直接用在下一步骤中。
(1-氨基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉-6-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉2-氧化物(18mg，0.05mmol)在吡啶(0.7mL)中的溶液加入甲苯磺酰氯(11mg，0.06mmol)。反应混合物在室温搅拌30分钟。室温下向反应混合物加入乙醇胺(0.07mL，1.15mmol)得到的溶液室温搅拌1小时。粗混合物用水稀释，有机材料用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物用硅胶柱(溶剂系统是1-15％乙醇在二氯甲烷中的溶液)纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm＝8.05(d，J＝1.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.93 (d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.82(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，5.31(s，2H，NH2)，4.23(t，J＝7.8Hz，4H，2xCH2)，4.01(s，3H)，2.34(m，2H，CH2)；[M+H]+384Rt 0.95min(方法O)
实施例68：6-(1-氨基-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)异喹啉-4-基)-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(178)
6-溴异喹啉-1-胺
向30mL密封试管加入6-溴-1-氯异喹啉(1.50g，6.19mmol)、氨水(15mL)和二噁烷(5mL)。反应混合物在120℃油浴中加热48小时。溶液用20mL水稀释，水层用2x50mL二氯甲烷萃取。有机层合并，硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷(2：10))纯化。获得0.50g(36％)6-溴异喹啉-1-胺，为黄色固体。[M+H]+222/224。Rt0.91min(方法R)。
6-溴-4-氯异喹啉-1-胺
向250mL圆底烧瓶加入6-溴异喹啉-1-胺(500mg，2.24mmol)、NCS(359mg，2.69mmol)和氯仿(50mL)。反应混合物在60℃油浴中搅拌24小时。溶液用50mL水稀释，水层用2x50mL二氯甲烷萃取。有机层合并，硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷(3：10))纯化。获得400mg(69％)6-溴-4-氯异喹啉-1-胺，为紫色固体。[M+H]+356/358。Rt 1.12min(方法R)。
1-氨基-4-氯异喹啉-6-羧酸甲酯
向20mL压力反应罐(5atm)吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入6-溴-4-氯异喹啉-1-胺(400mg，1.55mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2(63.4mg，0.08mmol)、乙酸钾(457mg，4.66mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和甲醇(5mL)。溶液在80℃油浴中加热2小时。混合物真空下浓缩。残留物用50mL水稀释。过滤收集形成的固体。将固体悬于50mL二氯甲烷中。再次滤出形成的固体。滤液真空浓缩。得到250mg(68％)1-氨基-4-氯异喹啉-6-羧酸甲酯，为黄色固体。[M+H]+237。Rt 0.94min(方法R)。
1-氨基-4-氯异喹啉-6-羧酸
向25mL圆底烧瓶加入1-氨基-4-氯异喹啉-6-羧酸甲酯(250mg，1.06mmol)、LiOH(75.9mg，3.17mmol)、四氢呋喃(5mL)和水(1mL)。溶液在60℃油浴中搅拌24小时。混合物真空浓缩。加入氯化氢水溶液(1mol/L，2mL)，沉淀出产物。过滤收集固体。获得150mg(64％)1-氨基-4-氯异喹啉-6-羧酸，为褐色固体。[M+H]+223。Rt 1.00min(方法B)。
4-氯-6-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-1-胺
向25mL圆底烧瓶加入1-氨基-4-氯异喹啉-6-羧酸(300mg，1.35mmol)、3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(200mg，1.62mmol)、HATU(769mg，2.02mmol)、DIEA(348mg，2.70mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。溶液室温搅拌3小时，浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(甲醇：水(4：1))纯化。获得200mg(51％)4-氯-6-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-1-胺，为黄色固体。[M+H]+292。Rt 1.16min(方法S)。
6-[1-氨基-6-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-异喹啉-4-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
向10mL密封试管吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-氯-6-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-1-胺(50.0mg，0.17mmol)、1-甲基-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮(59.1mg，0.21mmol)、乙酸钾(33.6mg，0.34mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(12.7mg，0.02mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)和水(0.3mL)。溶液在120℃加热1.5小时，浓缩。残留物经硅胶柱(甲醇：二氯甲烷(3：10))，再经制备型HPLC(水/乙腈)纯化，获得11.3mg(15％)6-[1-氨基-6-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-4-基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮，为黄色固体。1H NMR(300Hz，DMSO-d6)ppm＝8.34-8.31(m，1H)，7.89(s，1H)，7.81(s，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.24-7.21(m，1H)，7.02(s，2H)，4.43-4.40(m，1H)，4.24-4.21(m，2H)，4.10-4.07(m，1H)，3.85-3.83(m，1H)，3.31(s，3H)，3.21(s，3H)，2.96-2.92(m，2H)，2.64-2.59(m，2H)。[M+H]+417。Rt 1.37min(方法D)。
实施例69：5-[1-氨基-6-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-异喹啉-4-基]-1-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(177)
向10mL密封试管吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-氯-6-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-1-胺(50mg，0.17mmol)、1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(56.2mg，0.21mmol)、乙酸钾(33.6mg，0.34mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(12.7mg，0.02mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)和水(0.3mL)。溶液在120℃加热1.5小时，浓缩。残留物经硅胶柱(甲醇：二氯甲烷(3：10))，再经制备型HPLC(水/乙腈)纯化，获得34 mg(49％)5-[1-氨基-6-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-4-基]-1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮，为黄色固体。1H NMR(300Hz，DMSO-d6)ppm＝8.33-8.30(m，1H)，7.86(s，1H)，7.78(s，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.33(s，1H)，7.12-7.09(m，1H)，6.99(s，2H)，4.49-4.35(m，1H)，4.23(s，2H)，4.10-4.00(m，1H)，3.91-3.78(m，1H)，3.62(s，2H)，3.21(s，3H)，3.18(s，3H)。[M+H]+403。Rt 1.33min(方法D)。
实施例70：6-[1-氨基-6-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-异喹啉-4-基]-1-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(173)
向10mL密封试管吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-氯-6-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-1-胺(50.0mg，0.17mmol)、1-甲基-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(56.2mg，0.21mmol)、乙酸钾(33.6mg，0.34mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(12.7mg，0.02mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)和水(0.3mL)。溶液在120℃加热1.5小时，浓缩。残留物经硅胶柱(甲醇：二氯甲烷(3：10))，再经制备型HPLC(水/乙腈)纯化，获得36mg(52％)6-[1-氨基-6-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-4-基]-1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮，为黄色固体。1H NMR(300Hz，DMSO-d6)ppm＝8.35-8.32(m，1H)，7.89(s，1H)，7.85(s，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.07-7.00(m，4H)，4.41(s，1H)，4.23-4.21(m，2H)，4.12-4.03(m，1H)，3.83(s，1H)，3.63(s，2H)，3.20(s，3H)，3.14(s，3H)。[M+H]+403。Rt 1.31min(方法B)。
实施例71：{1-氨基-4-[4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮(176)
4-氯-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-1-胺
向10mL密封试管加入1-氨基-4-氯异喹啉-6-羧酸(300mg，1.35mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(209mg，1.62mmol)、HATU(769mg，2.02mmol)、DIEA(1.00mL，6.05mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。溶液室温搅拌3小时，浓缩。残留物经硅胶柱(甲醇：水(3：5))纯化，获得200mg(50％)4-氯-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-1-胺，为黄色固体。[M+H]+298。Rt 0.50min(方法S)。
{1-氨基-4-[4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮
向10mL密封试管吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-氯-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-1-胺(50mg，0.17mmol)、1,2-二甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-咪唑(60mg，0.20mmol)、乙酸钾(33mg，0.34mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(12mg，0.02mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(0.3mL)。溶液在120℃加热1.5小时，浓缩。残留物经硅胶柱(甲醇：二氯甲烷(3：10))，再经制备型HPLC(水/乙腈)纯化，获得32mg(44％)6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4-[4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]异喹啉-1-胺，为黄色固体。1H NMR(300Hz，DMSO-d6)ppm＝8.36-8.33(m，1H)，8.00(s，1H)，7.85-7.80(m，3H)，7.75-7.72(m，1H)，7.55(s，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.05(s，2H)，4.73-4.44(m，4H)，3.60(s，3H)，2.34(s，3H)。[M+H]+434。Rt 1.85min(方法K)。
实施例72：6-[1-氨基-6-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-异喹啉-4-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(172)
向10mL密封试管吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-氯-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-1-胺(50mg，0.17mmol)、1-甲基-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮(72mg，0.25mmol)、乙酸钾(33.0mg，0.34mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(12.4mg，0.02mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)和水(0.5mL)。溶液在120℃加热1.5小时，浓缩。残留物经硅胶柱(甲醇：二氯甲烷(3：10))，再经制备型HPLC(水/乙腈)纯化，获得22mg(31％)6-[1-氨基-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-4-基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-酮，为黄色固体。1H NMR(300Hz，DMSO-d6)ppm＝8.36-8.33(m，1H)，7.96(s，1H)，7.82(s，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.25-7.22(m，1H)，7.05(s，2H)，4.75(s，2H)，4.49(s，2H)，3.31(s，3H)，2.97-2.92(m，2H)，2.63-2.50(m，2H)。[M+H]+423。Rt 1.44min(方法B)。
实施例73：6-[1-氨基-6-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-异喹啉-4-基]-1-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(164)
向10mL密封试管吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-氯-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-1-胺(60mg，0.20mmol)、1-甲基-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(72mg，0.26mmol)、乙酸钾(39.6mg，0.40mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(14.9mg，0.02mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)和水(0.5mL)。溶液在120℃加热1.5小时，浓缩。残留物经硅胶柱(甲醇：二氯甲烷(4：10))，再经制备型HPLC(水/乙腈)纯化，获得50mg(61％)6-[1-氨基-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-4-基]-1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮，为黄色固体。1H NMR(300Hz，DMSO-d6)ppm＝8.37-8.34(m，1H)，7.96(s，1H)，7.87(s，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.12-7.02(m，4H)，4.73(s，2H)，4.47(s，2H)，3.63(s，2H)，3.14(s，3H)。[M+H]+409。Rt 0.61min(方法E)。
实施例74：5-[1-氨基-6-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-异喹啉-4-基]-1-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(171)
向10mL密封试管吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-氯-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-1-胺(50mg，0.17mmol)、1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(69mg，0.25mmol)、乙酸钾(33.0mg，0.34mmol)、Pd(PCy3)Cl2(12.4mg，0.02mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)和水(0.30mL)。溶液在120℃加热1.5小时，浓缩。残留物经硅胶柱(甲醇：二氯甲烷(3：10))，再经制备型HPLC(水/乙腈)纯化，获得27mg(39％)5-[1-氨基-6-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]异喹啉-4-基]-1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮，为黄色固体。1H NMR(300Hz，DMSO-d6)ppm＝8.35-8.33(m，1H)，7.93(s，1H)，7.79(s，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.33(s，2H)，7.13-7.10(m，1H)，7.03-7.00(m，2H)，4.80-4.60(m，2H)，4.60-4.47(m，2H)，3.62(s，2H)，3.19(s，3H)。[M+H]+409。Rt 1.40min(方法B)。
实施例75：1-氨基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-羧酸环丙胺(174)
1-氨基-4-氯-N-环丙基异喹啉-6-甲酰胺
向10mL密封试管加入1-氨基-4-氯异喹啉-6-羧酸(80mg，0.36mmol)、环丙胺(25mg，0.43mmol)、HATU(205mg，0.54mmol)、DIEA(92.9mg，0.72mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)。溶液室温搅拌3小时。残留物经硅胶柱(甲醇：水(4：1))纯化，获得50mg(53％)1-氨基-4-氯-N-环丙基异喹啉-6-甲酰胺，为橙色固体。[M+H]+262。
1-氨基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-羧酸环丙胺
向10mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入1-氨基-4-氯-N-环丙基异喹啉-6-甲酰胺(50mg，0.19mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(80mg，0.28mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(9.87mg，0.01mmol)、乙酸钾(39.94mg，0.41mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)和水(0.3mL)。溶液在120℃加热1.5小时，浓缩。残留物经硅胶柱(甲醇：二氯甲烷(3：10))，再经制备型HPLC(水/乙腈)纯化，获得17mg(23％)1-氨基-N-环丙基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺，为黄色固体。1H NMR(300Hz，DMSO-d6)ppm＝8.60-8.59(m，1H)，8.34-8.31(m，1H)，8.20(s，2H)，7.93(s，1H)，7.87-7.82(m，2H)，7.70-7.67(m，2H)，7.44-7.41(m，2H)，7.00(s，2H)，3.90(s，3H)，2.84-2.82(m，1H)，0.69-0.65(m，2H)，0.57-0.56(m，2H)。[M+H]+384。Rt 1.38min(方法B)。
实施例76：3-{1-氨基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-噁唑烷-2-酮(179)
3-(1-氨基-4-氯异喹啉-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮
向10mL密封试管吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入6-溴-4-氯异喹啉-1-胺(150mg，0.58mmol)、1,3-噁唑烷-2-酮(71mg，0.82mmol)、K3PO4(371mg，1.75mmol)、Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol)、Xantphos(34mg，0.06mmol)和甲苯(4mL)。溶液在110℃油浴中加热1小时，真空浓缩。残留物溶解在5mL DMF中。滤出固体。残留物经硅胶柱(甲醇：水(3：10))纯化，获得20mg(13％)3-(1-氨基-4-氯异喹啉-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮，为黄色固体。[M+H]+264。
3-{1-氨基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-噁唑烷-2-酮
向10mL密封试管吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入3-(1-氨基-4-氯异喹啉-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(30.0mg，0.11mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(48.5mg，0.17mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(8.40mg，0.01mmol)、乙酸钾(22.3mg，0.23mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)和水(0.3mL)。溶液在110℃搅拌1小时，真空浓缩。残留物溶解在5mL DMF中。滤出固体。残留物经硅胶柱(甲醇：二氯甲烷(1：10))，再经制备型HPLC(乙腈/水)纯化，获得7.6mg(17％)3-[1-氨基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-基]-1,3-噁唑烷-2-酮，为白色固体。1H NMR(300Hz，DMSO-d6)ppm＝8.31-8.28(m，1H)，8.19(m，1H)，7.91(s，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.74(s，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.45-7.42(m，2H)，6.86(s，2H)，4.45-4.39(m，2H)，4.11-4.05(m，2H)，3.89(s，3H)。[M+H]+385。Rt 0.66min(方法E)。
实施例77：N-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-乙酰胺(101)
4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-胺
向30mL密封试管加入4-氯异喹啉-6-胺(300mg，1.68mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(668mg，2.35mmol)、Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(137mg，0.17mmol)、碳酸钠(267mg，2.52mmol)、乙腈(9mL)和水(9mL)。反应混合物在150℃微波辐射下加热1.5小时。反应混合物冷却至25℃，真空浓缩，用25mL乙酸乙酯稀释。混合物用15mL盐水洗二次。有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓。将残留物加载在硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(10：1))。获得480mg(81％)标题化合物，为浅褐色固体。
N-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-乙酰胺
向25mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-胺(90.0mg，0.30mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。然后滴加入乙酸乙酯(60.0mg，0.59mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。向该溶液加入N,N-二异丙基乙胺(116mg，0.90mmol)。溶液在25℃搅拌20小时。混合物真空浓缩。将残留物加载在硅胶柱(乙腈/水(1：1))。获得45.0mg(42％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝10.36(s，1H)，9.17(s，1H)，8.36(s，1H)，8.27(s，1H)，8.25(s，1H)，8.14(d，J＝8.8，1H)，7.98(s，1H)，7.93(d，J＝8.7，1H)，7.75(d，J＝8.0，2H)，7.52(d，J＝8.0，2H)，3.91(s，3H)，2.06(s，3H)。[M+H]+343。Rt 0.74min(方法C)。
实施例78：2-甲氧基-N-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-乙酰胺(121)
向10mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-胺(150mg，0.50mmol)、2-甲氧基乙酰氯(82.0mg，0.76mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液、N,N-二异丙基乙胺(194mg，1.50mmol)和二氯甲烷(2mL)。溶液在20℃搅拌20小时。混合物真空浓缩。将残留物加载在硅胶柱(乙腈/水(1：1))。获得55.1mg(28％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝10.23(s，1H)，9.19(s，1H)，8.39(s，1H)，8.37(s，1H)，8.26(s，1H)，8.16(d，J＝8.9，1H)，8.02(dd，J＝8.9，1.8，1H)，7.98(s，1H)，7.76(d，J＝8.2,2H)，7.53(d，J＝8.2,2H)，4.02(s，2H)，3.91(s，3H)，3.36(s，3H)。[M+H]+373。Rt 1.42min(方法D)。
实施例79：1-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-吡咯烷-2,5-二酮(126)
向10mL密封试管加入4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-胺(90.0mg，0.30mmol)、氧杂环戊烷-2,5-二酮(90.0mg，0.90mmol)、三乙胺(90.0mg，0.89mmol)和二甲苯(3mL)。溶液在150℃搅拌24小时。反应混合物冷却至20℃，真空浓缩。将残留物加载在硅胶柱(乙腈/水(1：1))。获得80.0mg(66％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝9.40(s，1H)，8.52(s，1H)，8.35(d，J＝8.7，1H)，8.26(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(s，1H)，7.77(d，J＝8.2,2H)，7.64(dd，J＝8.7，1.7，1H)，7.52(d，J＝8.2,2H)，3.90(s，3H)，2.78(s，4H)。[M+H]+383。Rt 1.35min(方法D)。
实施例80：N-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-甲磺酰胺(98)
N-甲烷磺酰基-N-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-基}甲磺酰胺
向25mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-胺(90.0mg，0.30mmol)、N,N-二异丙基乙胺(194mg，1.50mmol)和二氯甲烷(2mL)。然后在0℃滴加入甲烷磺酰氯(103mg，0.90mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。溶液在20℃搅拌3小时。混合物真空浓缩。获得130mg(81％)标题化合物，为褐色固体。N-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-甲磺酰胺
向25mL圆底烧瓶加入N-甲烷磺酰基-N-[4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-基] 甲磺酰胺(130mg，0.28mmol)、氢氧化钠(45mg，1.13mmol)、四氢呋喃(2mL)和水(2mL)。溶液在80℃搅拌3小时。反应混合物冷却至25℃，用15mL水稀释，用15mL乙酸乙酯萃取二次。有机层合并，用20mL盐水洗涤。混合物用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残留物加载在硅胶柱(乙腈/水(2：1))。粗产物在甲醇中再结晶。获得35.0mg(30％)标题化合物，为浅褐色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝10.34(s，1H)，9.21(s，1H)，8.40(s，1H)，8.26(s，1H)，8.19(d，J＝8.8，1H)，7.98(s，1H)，7.77-7.75(m，3H)，7.61-7.53(m，3H)，3.90(s，3H)，3.08(s，3H)。[M+H]+379。Rt 2.14min(方法K)。
实施例81：环丙烷磺酸{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-酰胺(162)
向25mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-胺(100mg，0.33mmol)、二氯甲烷(4mL)、DIEA(130mg，1.01mmol)、环丙烷磺酰氯(71mg，0.51mmol)。溶液在25℃搅拌3小时。混合物真空浓缩。粗产物经制备型HPLC(乙腈/水)纯化。获得20mg(15％)N-[4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-基]环丙烷磺酰胺，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝10.31(s，1H)，9.20(s，1H)，8.38(s，1H)，8.26(s，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.76(d，J＝8Hz，3H)，7.62-7.59(m，1H)，7.52(d，J＝8Hz，2H)，3.90(s，3H)，2.72-2.67(m，1H)，0.93(d，J＝6.4Hz，4H)。[M+H]+405。Rt 1.13min(方法Q)。
实施例82：N-{1-氨基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-乙酰胺(182)
N-(1-氨基-4-氯-6-异喹啉基)乙酰胺
向250mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入6-溴-4-氯异喹啉-1-胺(150mg，0.58mmol)、乙酰胺(48mg，0.82mmol)、Pd2(dba)3(27mg，0.030mmol)、xantphos(34mg，0.060mmol)、K3PO4(371mg，1.75mmol)和二噁烷(100mL)。溶液在105℃油浴中搅拌12小时。反应混合物真空浓缩，残留物溶解在5mL DMF中。滤出固体，滤液经硅胶柱色谱法(甲醇：水(4：10))纯化。获得59.7mg(44％)N-(1-氨基-4-氯异喹啉-6-基)乙酰胺，为黄色固体。[M+H]+236。
N-{1-氨基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-基}-乙酰胺
向10mL密封试管吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入N-(1-氨基-4-氯异喹啉-6-基)乙酰胺(60mg，0.25mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(109mg，0.38mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(19mg，0.03mmol)、乙酸钾(50mg，0.51mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(0.3mL)。溶液在110℃搅拌1小时。残留物经硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷(3：10))和制备型HPLC(乙腈/水)纯化。获得30mg(33％)N-[1-氨基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-基]乙酰胺，为白色固体。1H NMR(300Hz，DMSO-d6)ppm＝10.18(s，1H)，8.19-8.17(m，2H)，8.01(s，1H)，7.92(m，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.69-7.65(m，3H)，7.40-7.37(m，2H)，6.75(s，2H)，3.89(s，3H)，2.03(s，3H)。[M+H]+358。Rt 0.64min(方法S)。
实施例83：6-甲烷磺酰基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉(189)
4-氯-6-甲烷磺酰基异喹啉
向25mL小瓶加入6-溴-4-氯异喹啉(200mg，0.82mmol)、甲烷亚磺酸钠(169mg，1.66mmol)、CuI(315mg，1.65mmol)和DMSO(5mL)。反应混合物在120℃搅拌6小时。溶液用50mL水稀释，水层用3x10mL乙酸乙酯萃取。有机层合并，真空浓缩。残留物经硅 胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷(1：25))纯化。获得170mg(85％)4-氯-6-甲烷磺酰基异喹啉，为橙色固体。[M+H]+242。
6-甲烷磺酰基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉
向10mL小瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-氯-6-甲烷磺酰基异喹啉(150mg，0.62mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(230mg，0.81mmol)、碳酸钠(198mg，1.87mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(46mg，0.06mmol)、水(1mL)和二噁烷(4mL)。反应混合物在120℃微波辐射下搅拌1小时，真空浓缩。残留物经硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚(2：3)纯化。产物(40mg)再经制备型HPLC(乙腈/水)纯化。获得20mg(9％)6-甲烷磺酰基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm＝9.41(s，1H)，8.70-8.68(m，2H)，8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.72-7.67(m，3H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.10(s，3H)。[M+H]+364。Rt 1.00min(方法C)。
实施例84：6-[亚氨基(甲烷)亚磺酰基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉(190)
4-氯-6-(甲基硫烷基)异喹啉
向25mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入6-溴-4-氯异喹啉(500mg，2.06mmol)、(甲基硫烷基)钠(149mg，2.13mmol)、Pd2(dba)3*CHCl3(106mg，0.10mmol)、dppf(57.0mg，0.10mmol)、TEA(418mg，4.13mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)。溶液在75°C搅拌2.5小时。混合物真空浓缩，残留物经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚(1：6))纯化。获得201mg(46％)4-氯-6-(甲基硫烷基)异喹啉，为黄色固体。[M+H]+210。Rt 1.33min(方法I)。
4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-(甲基硫烷基)异喹啉
向20mL小瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入4-氯-6-(甲基硫烷基)异喹啉(500mg，2.38mmol)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(881mg，3.10mmol)、碳酸钠(759mg，7.16mmol)，Pd(PCy3)2Cl2(176mg，0.24mmol)、二噁烷(8mL)和水(2mL)。混合物在130℃微波辐射下搅拌1.5小时。混合物真空浓缩，残留物经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚(7：3))纯化。获得500mg(63％)4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-(甲基硫烷基)异喹啉，为黄色固体。[M+H]+332。Rt 0.72min(方法S)。
6-甲烷亚磺酰基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉
向25mL圆底烧瓶加入4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-(甲基硫烷基)异喹啉(400mg，1.21mmol)、甲醇(5mL)、水(2mL)和NaIO4(517mg，2.42mmol)。溶液在35℃搅拌4小时。滤出固体。混合物真空浓缩，残留物溶解在20mL二氯甲烷中，用3x10mL水洗涤。有机层干燥，真空浓缩。获得304mg(72％)6-甲烷亚磺酰基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉，为黄色固体。[M+H]+348。
6-[亚氨基(甲烷)亚磺酰基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉
向25mL圆底烧瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入6-甲烷亚磺酰基-4-[4-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)苯基]异喹啉(200mg，0.58mmol)、三氟乙酰胺(196mg，1.73mmol)、Rh2(OAc)4(26.0mg，0.06mmol)、PhI(OAc)2(371mg，1.15mmol)、MgO(116mg，2.88mmol)和二氯甲烷(5mL)。溶液在25℃搅拌24小时。反应混合物用甲醇(5mL)稀释，加入碳酸钾(398mg，2.88mmol)。反应混合物真空浓缩，残留物经硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷(1：25))纯化。产物再经制备型HPLC(乙腈/水)纯化。获得15mg(7％)6-[亚氨基(甲烷)亚磺酰基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉，为乳白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)ppm＝9.43(s，1H)，8.71(s，1H)，8.61(s，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26-8.23(m，1H)，8.09(s，1H)，7.94(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.21(s，3H)。[M+H]+363。Rt 1.10min(方法C)。
实施例85：4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-磺酸酰胺(191)
4-氯异喹啉-6-磺酰氯
向25mL圆底烧瓶加入氯化氢(1.50mL，49.4mmol)和4-氯异喹啉-6-胺(150mg，0.77mmol，92％)。然后加入NaNO2(50.0mg，0.72mmol)。混合物在0℃搅拌1小时。向混合物加入乙酸(4mL)和SO2(50mL)。混合物溶液搅拌30分钟，加入CuCl2*.2H2O(336mg，1.97mmol)。反应混合物在25℃搅拌0.5小时。溶液用100mL水稀释。过滤收集固体，弃掉。滤液在真空下浓缩。获得70mg(28％)4-氯异喹啉-6-磺酰氯，为黄色固体。[M+H]+263。
4-氯异喹啉-6-磺酰胺
向50mL圆底烧瓶加入二噁烷(15mL)、4-氯异喹啉-6-磺酰氯(70.0mg，0.21mmol，80％) 和水10mL)。溶液在25℃搅拌1小时。溶液用10mL二氯甲烷萃取，有机层真空浓缩。获得30mg(46％)4-氯异喹啉-6-磺酰胺，为黄色固体。[M+H]+243。
4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-异喹啉-6-磺酸酰胺
向30mL小瓶吹扫氮气，保留惰性气体氮气，加入二噁烷(10mL)、水(5mL)、4-氯异喹啉-6-磺酰胺(50mg，0.16mmol，80％)、1-甲基-4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(61mg，0.21mmol)、Pd(PCy3)2Cl2(12mg，0.020mmol)和碳酸钠(52mg，0.49mmol)。反应混合物在100℃微波辐射下搅拌1.5小时。过滤收集固体，弃掉。滤液在真空下浓缩，残留物经制备型HPLC(乙腈/水)纯化。获得15mg(25％)4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]异喹啉-6-磺酰胺，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm＝9.47(s，1H)，8.62(s，1H)，8.45-8.37(m，1H)，8.28(s，1H)，8.09(s，1H)，8.07-8.00(s，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，3.90(s，3H)。[M+H]+365。Rt 1.24min(方法C)。
实施例86：4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)异喹啉(109)
将4-溴异喹啉(50mg，0.240mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(75mg，0.264mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(9.8mg，0.012mmol)装入微波小瓶中，加入脱气的乙腈(4.1mL)和碳酸钠水溶液(673μl，0.336mmol)。反应混合物在120℃微波辐射加热60分钟。反应混合物浓缩，经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇99/1至97/3)纯化，获得标题化合物(52mg，76％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.27(d，J＝0.9，1H)，8.53(s，1H)，8.06(d，J＝8.0，1H)，7.99(d，J＝8.4，1H)，7.86(d，J＝0.9，1H)，7.71(s，1H)，7.72–7.68(m，1H)，7.67–7.63(m，3H)，7.55–7.51(m，2H)，4.00(s，3H)[M+H]+286。Rt 2.5min(方法N)。
实施例87：5-(异喹啉-4-基)-1-甲基-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(100)
采用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物为起始材料，依据实施例41的方法制备5-(异喹啉-4-基)-1-甲基-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.26(d，J＝0.9，1H)，8.45(s，1H)，8.08–8.04(m，1H)，7.89–7.85(m，1H)，7.71(ddd，J＝8.4，6.8，1.5，1H)，7.66(ddd，J＝8.1,6.8，1.2，1H，)，7.50(ddt，J＝8.1,1.7，0.8，1H)，7.42(dt，J＝1.7，1.0，1H)，6.90(d，J＝8.1,1H)，4.45(d，J＝1.0，2H)，3.24(s，3H)。[M+H]+311。Rt 1.98min(方法N)。
实施例88：(S)-异喹啉-6-基(2-苯基吡咯烷-1-基)甲酮(122)
向异喹啉-6-羧酸(50mg，0.289mmol)在DMF(2.4mL)中的悬液加入HATU(132mg，0.346mmol)，混合物搅拌15分钟，然后加入(S)-2-苯基吡咯烷盐酸盐(58.3mg，0.318mmol)。混合物在室温搅拌15分钟，然后加入DIPEA(111μL，0.635mmol)。得到的溶液室温搅拌过夜。反应混合物浓缩，经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇99/1至95/5)纯化。得到的产物溶解在二氯甲烷中，用水洗三次。有机层用MgSO4干燥，浓缩，获得标题化合物(50mg，57％产率，为旋转异构体的混合物)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.30(s，0.43H)，9.18(s，0.57H)，8.60(d，J＝5.7，0.43H)，8.47(d，J＝5.7，0.57H)，8.06-8.02(m，0.86H)，7.83–7.76(m，1.14H)，7.72(d，J＝5.7，0.43H)，7.52(d，J＝1.6，0.57H)，7.43–7.32(m，3H)，7.29–7.19(m，2H)，6.98(dd，J＝7.5，1.9，1H)，5.40(dd，J＝7.8，5.5，0.43H)，4.84(dd，J＝7.7，2.7，0.57H)，4.04(dt，J＝12.5，8.2，0.57H)，3.95(ddd，J＝12.5，7.9，4.6，0.57H)，3.79(dt，J＝10.6，7.0，0.43H)，3.62(ddd，J＝10.6，7.3,4.8，0.43H)，2.53–2.43(m，0.43H)，2.39-2.30(m，0.57H)，2.13–1.85(m，3H)。[M+H]+303。Rt 2.10min(方法N)。
实施例89：(S)-(1,6-萘啶-2-基)(2-苯基吡咯烷-1-基)甲酮(54)
采用1,6-萘啶-2-羧酸为起始材料，依据实施例43的方法制备(S)-(1,6-萘啶-2-基)(2-苯基吡咯烷-1-基)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.32(d，J＝0.9，0.35H)，9.15(d，J＝0.9，0.65H)，8.82(d，J＝5.9，0.35H)，8.74(d，J＝5.9，0.65H)，8.38(dd，J＝8.5，0.9，0.35H)，8.07–8.01(m，1H)，7.98(dt，J＝5.9，0.9，0.35H)，7.74(dt，J＝5.9，0.9，0.65H)，7.50(d，J＝8.5，0.65H)，7.38–7.31(m，1.4H)，7.26–7.20(m，0.35H)，7.04–6.97(m，1.95H)，6.91–6.83(m，1.3H)，5.65(dd，J＝7.7，4.8，0.65H)，5.44(dd，J＝7.8，4.4，0.35H)，4.33–4.25(m，0.35H)，4.08–3.96(m，1.65H)，2.54–2.36(m，1H)，2.12–1.89(m，3H)[M+H]+304。Rt 2.46min(方法N)。
实施例90：(S)-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(异喹啉-6-基)甲酮(113)
向异喹啉-6-羧酸(50mg，0.289mmol)在DMF(2.4mL)中的悬液加入HATU(132mg， 0.346mmol)，混合物搅拌15分钟，然后加入(S)-2-(4-氯苯基)吡咯烷盐酸盐(69.3mg，0.318mmol)。混合物在室温搅拌15分钟，然后加入DIPEA(111μL，0.635mmol)。得到的溶液室温搅拌过夜。反应混合物浓缩，经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇99/1至95/5)纯化。得到的产物溶解在二氯甲烷中，用水洗三次。有机层用MgSO4干燥，浓缩，经SCX2柱过滤。用1N NH3在甲醇中的溶液释放出产物，获得标题化合物(80mg，82％产率，旋转异构体的混合物)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.30(s，0.53H)，9.19(s，0.47H)，8.59(d，J＝5.7，0.53H)，8.50(d，J＝5.7，0.47H)，8.07–7.99(m，1.06H)，7.81(d，J＝8.4，0.47H)，7.78(dd，J＝8.4，1.6，0.53H)，7.71(d，J＝5.7，0.53H)，7.53(s，0.47H)，7.41(d，J＝5.7，0.47H)，7.37(dd，J＝8.4，1.6，0.47H)，7.33(d，J＝8.6，1.06H)，7.30(d，J＝8.6，1.06H)，7.22–7.16(m，0.94H)，6.90(d，J＝8.3，0.94H)，5.33(dd，J＝7.6，5.9，0.53H)，4.82(dd，J＝7.6，2.8，0.47H)，4.02(dt，J＝12.5，8.1，0.47H)，3.96–3.87(m，0.47H)，3.78(dt，J＝11.0，7.0，0.53H)，3.62(ddd，J＝11.0，7.2,5.1，0.53H)，2.52–2.40(m，0.53H)，2.40–2.29(m，0.47H)，2.07–1.83(m，3H)[M+H]+337。Rt 2.41min(方法N)。
实施例91：(S)-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(1,6-萘啶-2-基)甲酮(37)
采用1,6-萘啶-2-羧酸为起始材料，依据实施例45的方法制备(S)-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(1,6-萘啶-2-基)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.34(d，J＝0.9，0.40H)，9.21(d，J＝0.9，0.60H)，8.84(d，J＝5.9，0.40H)，8.76(d，J＝5.9，0.60H)，8.40(dd，J＝8.5，0.9，0.40H)，8.15(dd，J＝8.5，0.9，0.60H)，8.07(d，J＝8.5，0.40H)，7.98(dt，J＝5.9，0.9，0.40H)，7.71(dt，J＝5.9，0.9，0.60H)，7.64(d，J＝8.5，0.60H)，7.34–7.28(m，1.60H)，7.05–7.01(m，1.20H)，6.89–6.84(m，1.20H)，5.74(dd，J＝7.7，4.4，0.60H)，5.39(dd，J＝7.8，4.8，0.40H)，4.35–4.29(m，0.40H)，4.08–3.98(m，1.6H)，2.57–2.37(m，1H)，2.12–1.90(m，3H)。[M+H]+338。Rt 1.38min(方法M)。
实施例92：(S)-(1-氨基异喹啉-6-基)(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(137)
向(S)-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(异喹啉-6-基)甲酮(实施例44)(24mg，0.071mmol)在二氯甲烷(713μL)中的溶液加入3-氯过氧苯甲酸(12.30mg，0.071mmol)。反应混合物室温搅拌2小时。在先后加入Na2S2O5和NaHCO3溶液之后，反应混合物用二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取三次，有机层用MgSO4干燥，浓缩。
向粗产物在吡啶(1.7mL，14.20mmol)中的溶液加入4-甲苯磺酰氯(16.24mg，0.085mmol)，混合物室温搅拌45分钟。向反应混合物加入乙醇胺(107μl，1.775mmol)，反应混合物室温搅拌45分钟，然后用水和二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取三次，有机层浓缩。粗产物经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇99/1至85/15)以及制备型HPLC纯化。室温下采用结合有Gilson 322HPLC泵(Gilson，Middleton，USA)的Gilson GX-281液体处理系统进行色谱分离，15分钟梯度洗脱液(Grad15mins20mls.m)从10：90至100：0甲醇：水(两种物质都用0.1％甲酸修饰)，流速是20mL/min。用Gilson 156UV-Vis检测器(Gilson，Middleton，USA)获取254nm的UV-Vis谱。用UV信号触发收集并用Gilson GX-281液体处理系统(Gilson，Middleton，USA)进行收集。合并馏分，蒸发溶剂。残留物溶解在二氯甲烷中，加入NaHCO3溶液。水层用二氯甲烷萃取，有机层用MgSO4干燥，浓缩，获得标题化合物(8mg，32％产率，旋转异构体的混合物)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝7.99(d，J＝5.9，0.5H)，7.92–7.87(m，1.5H)，7.69–7.64(m，1H)，7.45(d，J＝1.9，0.5H)，7.38–7.29(m，2H)，7.27–7.23(m，1.5H)，7.10(d，J＝5.9，0.5H)，6.97–6.92(m，1H)，6.81(d，J＝5.9，0.5H)，5.45(bs，2H)，5.37–5.33(m，0.5H)，4.85(dd，J＝7.5,2.6，0.5H)，4.03(dt，J＝12.6，8.2，0.5H)3.93(ddd，J＝12.4，8.0，4.3，0.5H)，3.79(dt，J＝10.5，6.9，0.5H)，3.68–3.62(m，0.5H)，2.49(dt，J＝13.4，6.7，0.5H)，2.42–2.29(m，0.5H)，2.10–1.83(m，3H)。[M+H]+352。Rt 2.05min(方法N)。
实施例93：(S)-(2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-基)(1,6-萘啶-2-基)甲酮(84)
向1,6-萘啶-2-羧酸(50mg，0.287mmol)在DMF(2.4mL)中的悬液加入HATU(131mg，0.345mmol)，混合物搅拌15分钟，然后加入(S)-2-(4-溴苯基)吡咯烷盐酸盐(75mg，0.287mmol)和DIPEA(110μL，0.632mmol)。得到的溶液室温搅拌2小时。反应混合物浓缩，溶解在二氯甲烷中，用水洗三次。有机层用MgSO4干燥，真空浓缩。粗产物经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇99/1至95/5)纯化。产物用SCX2柱过滤，并用1N NH3在甲醇中的溶液释放出产物，获得标题化合物(96mg，87％产率，旋转异构体的混合物)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.32(d，J＝0.9，0.45H)，9.19(d，J＝0.9，0.55H)，8.82(d，J＝5.9，0.45H)，8.74(d，J＝5.9，0.55H)，8.38(dd，J＝8.5，0.9，0.45H)，8.14(dd，J＝8.5，0.9，0.55H)，8.04(d，J＝8.5，0.45H)，7.96(dt，J＝5.9，0.9，0.45H)，7.68(d，J＝5.9，0.55H)，7.64(d，J＝8.5，0.55H)，7.47–7.43(m，0.90H)，7.25–7.19(m，0.90H)，7.21–7.15(m，1.1H)，6.82–6.78(m，1.1H)，5.72(dd，J＝7.7，4.3，0.55H)，5.35(dd，J＝7.8，4.8，0.45H)，4.34–4.26(m，0.45H)，4.06–3.95(m，1.55H)，2.53–2.36(m，1H)，2.10–1.87(m，3H)。[M+H]+382/384。Rt 2.71min(方法N)。
实施例94：(S)-(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(34)
向8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(50mg，0.198mmol)在DMF(1.65mL)中的悬液加入HATU(90mg，0.237mmol)，混合物搅拌15分钟，然后加入(S)-2-(4-氯苯基)吡咯烷盐酸盐(47.4mg，0.217mmol)。混合物搅拌15分钟，然后加入DIPEA(76μL，0.435mmol)。得到的溶液室温搅拌1.5小时。反应混合物浓缩，经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇100/0至99/1)纯化，获得标题化合物(79mg，96％产率，旋转异构体的混合物)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.24(s，0.45H，)，9.10(s，0.55H)，9.06(s，0.45H)，8.98(s，0.55H)，8.41(d，J＝8.5，0.45H)，8.28(d，J＝8.5，0.45H)，8.18(d，J＝8.5，0.55H)，7.87(d，J＝8.5，0.55H)，7.32–7.26(m，1.8H)，6.99–6.90(m，2.2H)，6.30(dd，J＝7.7，4.3，0.55H)，5.42(dd，J＝7.9，4.7，0.45H)，4.61(ddd，J＝12.1，7.5,5.9，0.45H，)，4.33(dt，J＝12.1，7.1，0.45H)，4.04(t，J＝6.8，1.1H)，2.61–2.52(m，0.55H)，2.47-2.38(m，0.45H)，2.16–1.88(m，3H)。[M+H]+416/418。Rt 3.16min(方法N)。
实施例95：(S)-(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(89)
采用(S)-2-(4-溴苯基)吡咯烷盐酸盐为起始材料，依据实施例49的方法制备(S)-(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-基)甲。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.26(s，0.45H)，9.13(s，0.55H)，9.07(s，0.45H)，8.99(s，0.55H)，8.43(d，J＝8.5，0.45H)，8.30 (d，J＝8.5，0.45H)，8.21(d，J＝8.5，0.55H)，7.90(d，J＝8.5，0.55H)，7.49–7.45(m，0.9H)，7.25–7.21(m，0.9H)，7.15–7.11(m，1.1H)，6.90–6.85(m，1.1H)，6.31(dd，J＝7.7，4.3，0.55H)，5.41(dd，J＝8.0，4.7，0.45H)，4.62(ddd，J＝12.3，7.5,5.9，0.45H)，4.34(dt，J＝12.3，7.1，0.45H)，4.05(dd，J＝7.4，6.2，1.1H)，2.63–2.51(m，0.55H)，2.48-2.39(m，0.45H)，2.18–1.89(m，3H)。[M+H]+459/461/463。Rt 3.08min(方法N)。
实施例96：(S)-(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(2-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(90)
采用(S)-2-(4-氟苯基)吡咯烷盐酸盐为起始材料，依据实施例10的方法制备(S)-(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(2-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.26(s，0.45H)，9.11(s，0.55H)，9.07(s，0.45H)，9.00(s，0.55H)，8.43(d，J＝8.5，0.45H)，8.30(d，J＝8.5，0.45H)，8.17(d，J＝8.5，0.55H)，7.83(d，J＝8.5，0.55H)，7.35–7.29(m，0.9H)，7.08–7.01(m，0.9H)，6.96–6.91(m，1.1H)，6.70–6.64(m，1.1H)，6.23(dd，J＝7.6，5.0，0.55H)，5.44(dd，J＝7.9，4.7，0.45H)，4.66–4.59(m，0.45H)，4.32(dt，J＝12.1，7.1，0.45H)，4.10–4.01(m，1.1H)，2.63–2.51(m，0.55H)，2.48–2.38(m，0.45H)，2.20–1.88(m，3H)。[M+H]+400/402。Rt 2.9min(方法N)。
实施例97：(S)-(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(91)
(采用(S)-2-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷盐酸盐为起始材料，依据实施例10的方法制备(S)-(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.27(s，0.5H)，9.11(s，0.5H)，9.08(s，0.5H)，8.99(s，0.5H)，8.44(d，J＝8.5，0.5H)，8.29(d，J＝8.5，0.5H)，8.20(d，J＝8.5，0.5H)，7.94(d，J＝8.5，0.5H)，7.64–7.59(m，1H)，7.49–7.44(m，1H)，7.32–7.28(m，1H)，7.17–7.13(m，1H)，6.43(dd，J＝7.6，3.8，0.5H)，5.49(dd，J＝8.0，4.9，0.5H)，4.70–4.62(m，0.5H)，4.37(dt，J＝12.1，7.0，0.5H)，4.08(t，J＝6.8，1H)，2.65–2.56(m，0.5H)，2.53–2.43(m，0.5H)，2.19–1.87(m，3H)[M+H]+450/452。Rt 3.06min(方法N)。
实施例98：(S)-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(8-甲基-1,6-萘啶-2-基)甲酮(83)
将(S)-(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(实施例49)(82mg，0.197mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(8.04mg，9.84μmol)装在微波小瓶中，加入脱气的乙腈(3.4mL)和碳酸钠水溶液(551μL，0.275mmol)，然后加入2,4，6-三甲基-1,3，5,2,4，6-三氧杂三硼烷(14μL，0.098mmol)。反应混合物在100℃微波下加热1小时。将2,4，6-三甲基-1,3，5,2,4，6-三氧杂三硼烷(14μL，0.098mmol)加至反应混合物中，让反应混合物在120℃加热50分钟。粗产物经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇，99/1至93/7)和制备型HPLC纯化。馏分浓缩，残留物用二氯甲烷稀释，NaHCO3洗涤。有机层用MgSO4干燥，浓缩。获得标题化合物(40mg，55％产率，旋转异构体的混合物)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.20(s，0.5H)，9.07(s，0.5H)，8.71(s，0.5H)，8.59(s，0.5H)，8.38(d，J＝8.5，0.5H)，8.18(d，J＝8.5，0.5H)，8.15(d，J＝8.5，0.5H)，7.79(d，J＝8.5，0.5H)，7.34–7.28(m，2H)，7.10–7.06(m，1H)，6.95–6.91(m，1H)，5.86(dd，J＝7.6，3.2，0.5H)，5.42(dd，J＝7.9，4.9，0.5H)，4.46–4.38(m，0.5H)，4.19(dt，J＝11.7，6.8，0.5H)，4.10–3.95(m，1H)，2.81(s，1.5H)，2.52–2.38(m，2.5H)，2.15–1.90(m，3H)。[M+H]+352。Rt 2.84min(方法N)。
实施例99：(S)-(2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-基)(8-甲基-1,6-萘啶-2-基)甲酮(92)
(S)-(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(实施例50)为起始材料，依据实施例53的方法制备(S)-(2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-基)(8-甲基-1,6-萘啶-2-基)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.21(s，0.5H)，9.09(s，0.5H)，8.71(s，0.5H)，8.59(s，0.5H)，8.43–8.33(m，0.5H)，8.25–8.08(m，1H)，7.81(s，0.5H)，7.47(d，J＝7.9，1H)，7.24(d，J＝7.9，2H)，6.88(d，J＝7.9，1H)，5.88–5.79(m，0.5H)，5.40(dd，J＝7.9，4.8，0.5H)，4.42(dt，J＝12.2，6.8，0.5H)，4.19(dt，J＝12.2，6.6，0.5H)，4.09-3.96(m，1H)，2.82(s，1.5H)，2.50-2.40(m，2.5H)，2.15–1.89(m，3H)。[M+H]+396/398。Rt 1.43min(方法M)。
实施例100：(S)-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(67)
将(S)-(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(实施例49)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(30.0mg，0.106mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.92mg，4.80μmol)装在微波小瓶中，加入脱气的乙腈(1200μl)和碳酸钠水溶液(269μl，0.134mmol)。反应混合物在120℃微波下加热1小时。反应混合物浓缩，经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇99/1至96/4)纯化。得到的产物用SCX-2柱过滤，再用1N NH3在甲醇中的溶液释放出产物，获得标题化合物(36mg，76％产率，旋转异构体的混 合物)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.32(s，0.5H)，9.18(s，0.5H)，8.91(s，0.5H)，8.82(s，0.5H)，8.46(d，J＝8.5，0.5H)，8.25(d，J＝8.5，0.5H)，8.17(d，J＝8.5，0.5H)，7.92(d，J＝8.5，0.5H)，7.92(d，J＝0.8，0.5H)，7.88(d，J＝0.8，0.5H)，7.79–7.64(m，5H)，7.33–7.25(m，1H)，7.25–7.17(m，1H)，6.95–6.80(m，1H)，6.54–6.39(m，1H)，5.94(dd，J＝7.8，3.9，0.5H)，5.36(dd，J＝8.3,4.3，0.5H)，4.02(s，1.5H)，4.00(s，1.5H)，4.02–3.85(m，2H)，2.39–2.25(m，1H)，1.99–1.70(m，3H)。[M+H]+494。Rt 3.04min方法N.
实施例101：(S)-(5-氨基-8-甲基-1,6-萘啶-2-基)(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)甲酮(88)
向(S)-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)(8-甲基-1,6-萘啶-2-基)甲酮(实施例53)(63mg，0.179mmol)在二氯甲烷(1.8mL)中的溶液加入3-氯过氧苯甲酸(80mg，0.358mmol)。反应混合物室温搅拌1.5小时。先后加入Na2S2O5和NaHCO3之后，反应混合物用二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取三次，有机层用MgSO4干燥，浓缩。残留物溶解在吡啶(6.5mL)中，加入4-甲苯磺酰氯(62.5mg，0.328mmol)。反应混合物室温搅拌45分钟，然后加入乙醇胺(413μL，6.83mmol)。反应混合物室温搅拌45分钟，用水和二氯甲烷稀释。水层用二氯甲烷萃取三次，有机层浓缩。粗产物经Biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇99/1至85/15)纯化，获得标题化合物(17mg，17％产率，旋转异构体的混合物)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝8.27(d，J＝8.6，0.5H)，8.06(d，J＝8.6，0.5H)，8.04(q，J＝1.0，0.5H)，8.00(d，J＝8.6，0.5H)，7.93(q，J＝1.0，0.5H)，7.66(d，J＝8.6，0.5H)，7.33–7.25(m，2H)，7.10–7.05(m，1H)，6.94–6.89(m，1H)，5.94(dd，J＝7.7，3.2，0.5H)，5.47–5.15(m，2.5H)，4.41(ddd，J＝11.8，7.6，6.4，0.5H)，4.19(dt，J＝11.8，6.9，0.5H)，4.07–3.94(m，1H)，2.59(d，J＝1.0，1.5H)，2.50–2.38(m，1H)，2.27(d，J＝1.0，1.5H)，2.13–1.87(m，3H)。[M+H]+ 367。Rt 2.22min(方法N)。
实施例102：(S)-8-溴-N-(1-苯基乙基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(70)
向8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(100mg，0.395mmol)在DMF(3.3mL)中的悬液加入HATU(180mg，0.474mmol)，混合物室温搅拌20分钟，然后加入(S)-α-甲基苄胺(151μL，1.186mmol)。混合物室温搅拌15分钟，然后加入DIPEA(301μL，1.723mmol)。得到的溶液室温搅拌过夜，然后浓缩，经biotage柱色谱法(二氯甲烷)纯化。产物用SCX-2柱过滤，再用1N NH3在二氯甲烷中的溶液释放出产物，获得标题化合物(70mg，50％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.27(s，1H)，9.05(s，1H)，8.64(bd，J＝8.3，1H)，8.51(d，J＝8.4，1H)，8.49(d，J＝8.4，1H)，7.50–7.45(m，2H)，7.44–7.37(m，2H)，7.35–7.28(m，1H)，5.43–5.34(m，1H)，1.71(d，J＝6.9，3H)。[M+H]+356/358。Rt 3.16min(方法N)。
实施例103：(R)-8-溴-N-(1-苯基乙基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(48)
采用(R)-α甲基苄胺为起始材料，依据实施例57的方法制备R)-8-溴-N-(1-苯基乙基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.28(s，1H)，9.06(s，1H)，8.65(bd，J＝8.1,1H)，8.52(d，J＝8.4，1H)，8.50(d，J＝8.4，1H)，7.50–7.45(m，2H)，7.43–7.38(m，2H)，7.34–7.29(m，1H)，5.43–5.35(m，1H)，1.72(d，J＝6.9，3H)。[M+H]+356/358。Rt 3.16min(方法N)。
实施例104：(S)-8-甲基-N-(1-苯基乙基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(62)
将(S)-8-溴-N-(1-苯基乙基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(实施例57)(20mg，0.056mmol)、三甲基环硼氧烷(3.90μL，0.028mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.3mg，2.81μmol)装在微波小瓶中，加入脱气的乙腈(970μl)和碳酸钠水溶液(157μl，0.079mmol)。反应混合物在120℃加热1小时，浓缩。粗产物经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇99/1至96/4)纯化，获得标题化合物(12mg，74％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.22(s，1H)，8.69(s，1H)，8.54–8.49(d，J＝8.52，1H)，8.45(s，2H)，7.48–7.45(m，2H)，7.40(dd，J＝8.5，6.9，2H)，7.33–7.29(m，1H)，5.45–5.36(m，1H)，2.78(s，3H)，1.71(d，J＝6.9，3H)。[M+H]+292。Rt 2.98min(方法N)。
实施例105：(R)-8-甲基-N-(1-苯基乙基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(36)
采用(R)-8-溴-N-(1-苯基乙基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(实施例58)为起始材料，依据实施例59的方法制备(R)-8-甲基-N-(1-苯基乙基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.21(s，1H)，8.68(d，J＝1.1,1H)，8.52(d，J＝9.0，1H，NH)，8.44(s，2H)，7.49–7.44(m，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.33–7.28(m，1H)，5.43–5.36(m，1H)，2.77(s，3H)，1.71(d，J＝6.9，3H)。[M+H]+292。Rt 2.92min(方法P)。
实施例106：(S)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(1-苯基乙基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(27)
将(S)-8-溴-N-(1-苯基乙基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(实施例57)(18mg，0.051mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(16mg，0.056mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.1mg，2.53μmol)装在微波小瓶中，加入脱气的乙腈(870μl)和碳酸钠水溶液(140μl，0.071mmol)。反应混合物在120℃微波辐射下加热1小时。粗产物浓缩，经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇99/1至96/4)纯化，产物用SCX-2柱过滤，再用1N NH3在甲醇中的溶液释放出产物(12mg，55％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.35(s，1H)，8.93(s，1H)，8.55(d，J＝8.4，1H)，8.47(d，J＝8.4，1H)，8.43(d，J＝8.0，1H)，7.87(d，J＝0.8，1H)，7.77(d，J＝8.3,2H)，7.72(d，J＝0.8，1H)，7.58(d，J＝8.3,2H)，7.38–7.28(m，5H)，5.30–5.27(m，1H)，4.03(s，3H)，1.59(d，J＝6.8，3H)。[M+H]+434。Rt 3.16min(方法N)。
实施例107：(R)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(1-苯基乙基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(24)
采用(R)-8-溴-N-(1-苯基乙基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(实施例58)为起始材料，依据实施例61的方法制备(R)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(1-苯基乙基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.32(s，1H)，8.91(s，1H)，8.52(d，J＝8.5，1H)，8.45(d，J＝8.5，1H)，8.42(d，J＝8.2，1H)，7.86(d，J＝0.8，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.71(d，J＝0.8，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.37–7.24(m，5H)，5.29–5.22(m，1H)，4.01(s，3H)，1.57(d，J＝6.8，3H)。[M+H]+434。Rt 3.12min(方法N)。
实施例108：8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺(1)
8-溴-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺
在12mL螺旋盖容器中装入8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(1.00g，3.95mmol)，用亚硫酰氯(4.30mL，59.3mmol)处理。黄色悬液于70℃搅拌3小时。蒸发反应混合物，与甲苯共蒸发至干。向残留物加入甲胺溶液(2M在四氢呋喃中的溶液，39.5mL，79.0mmol)，褐色溶液室温搅拌1小时。反应混合物室温静置15小时。蒸发混合物至干。褐色残留物用30mL乙腈处理。滤出黄色沉淀物，用小量乙腈洗涤，风干过夜，获得1.20g(86％纯度，98％)标题化合物，为黄色固体。
8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺
向装在微波小瓶中的8-溴-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺(86％纯度，80.0mg，0.26mmol)在乙腈(10mL)中的溶液加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢-苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(94.8mg，0.31mmol)、碳酸钠溶液(0.5M，1.02mL，0.51mmol)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(10.4mg，0.013mmol)。密封小瓶，灌入氮气二次，在120℃微波辐射下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯处理，过滤，滤液蒸发至干。褐色残留物经快速色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化。黄色固体在乙醚/乙腈中重结晶，过滤，用二乙醚洗涤，获得39.1mg(42％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝9.47(s，1H)，8.85(s，1H)，8.83(d，J＝8.5，1H)，8.31(d，J＝8.4，1H)，8.21-8.16(m，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.83(dd，J＝8.3，1.9，1H)，7.13(d，J＝8.3，1H)，4.79(s，2H)，3.15(s，3H)，2.90(d，J＝4.9，3H)。[M+H]+369。Rt 2.04min(方法L)。
实施例109：8-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺(6)
采用1-甲基吲唑--5-硼酸为起始材料，依据实施例63的方法制备8-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝9.49(s，1H)，8.91(s，1H)，8.85(d，J＝8.5，1H)，8.30(d，J＝8.4，1H)，8.20-8.17(m，1H)，8.17(d，J＝1.0，1H)，8.13-8.07(m，1H)，7.89(dd，J＝8.8，1.6，1H)，7.81-7.77(m，1H)，4.13(s，3H)，2.86(d，J＝5.0，3H)。[M+H]+318。Rt 2.0min(方法L)。
实施例110：8-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺(10)
采用1-甲基吲唑--6-硼酸为起始材料，依据实施例63的方法制备8-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝9.53(s，1H)，8.99(s，1H)，8.87(d，J＝8.5，1H)，8.32(d，J＝8.5，1H)，8.20-8.09(m，3H)，7.91(d，J＝8.4，1H)，7.61(d，J＝8.4，1H)，4.12(s，3H)，2.87(d，J＝4.9，3H)。[M+H]+318。Rt 2.07min(方法L)。
实施例111：8-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺(15)
采用1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮为起始材料，依据实施例63的方法制备8-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基 酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝9.50(s，1H)，8.92(s，1H)，8.85(d，J＝8.5，1H)，8.32(d，J＝8.5，1H)，8.22-8.17(m，1H)，7.50(d，J＝1.5，1H)，7.48(dd，J＝7.5，1.5，1H)，7.45(d，J＝7.6，1H)，3.65(s，2H)，3.19(s，3H)，2.89(d，J＝4.9，3H)。[M+H]+333。Rt 1.93min(方法L)。
实施例112：8-(2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺(26)
采用5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢-苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物为起始材料，依据实施例63的方法制备8-(2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝10.71(s，1H)，9.47(s，1H)，8.86-8.82(m，2H)，8.31(d，J＝8.5，1H)，8.22-8.15(m，1H)，7.81(d，J＝1.8，1H)，7.74(dd，J＝8.2,2.0，1H)，7.01(d，J＝8.2，1H)，4.66(s，2H)，2.90(d，J＝4.9，3H)。[M+H]+355。Rt 1.82min(方法L)。
实施例113：8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸(1-甲基-环丙基)-酰胺(8)
采用1-甲基环丙胺和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢-苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物为起始材料，依据实施例63的方法制备8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸(1-甲基-环丙基)-酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝9.47(s，1H)，8.88(s，1H)，8.83(d，J＝8.5，1H)，8.32(s，1H)，8.27(d，J＝8.4，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.85(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.14(d，J＝8.3，1H)，4.73(s，2H)，3.15(s，3H)，1.41(s，3H)，0.83-0.76(m，2H)，0.73-0.66(m，2H)。[M+H]+409。Rt 2.3min(方法L)。
实施例114：8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸环丙胺(21)
采用环丙胺和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢-苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物为起始材料，依据实施例10的方法制备-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸环丙胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝9.47(s，1H)，8.87(s，1H)，8.84(d，J＝8.4，1H)，8.26(d，J＝8.5，1H)，8.15(d，J＝4.5，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.84(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.13(d，J＝8.3，1H)，4.72(s，2H)，3.14(s，3H)，2.94-2.86(m，1H)，0.82-0.75(m，2H)，0.64-0.57(m，2H)。[M+H]+395。Rt 2.18min(方法L)。
实施例115：8-(2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺(45)
8-溴-[1,6]萘啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺
在12mL螺旋盖容器中将8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(100mg，0.40mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。加入4-甲基吗啉(130μl，1.19mmol)直至获得黄色溶液。加入[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基-四氟硼酸铵(TBTU，254mg，0.79mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(35.6mg，0.47mmol)，黄色反应溶液在60℃搅拌2小时。反应溶液用20mL水处理，获得黄色溶液。加入固体碳酸钠，但没有形成沉淀。加入固体氯化钠，溶液用二氯甲 烷萃取二次。有机层合并，蒸发至干。残留物经快速色谱法(正庚烷/二氯甲烷/甲醇)纯化。黄色固体在二乙醚中重结晶。滤出固体，用醚洗涤，风干，获得73.0mg(57％)标题化合物，为白色固体。
8-(2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺
向装在微波小瓶中的8-溴-[1,6]萘啶-2-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺(73.0mg，0.20mmol)在乙腈(10mL)中的溶液加入5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢-苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(105mg，0.30mmol)、碳酸钠溶液(0.5M，0.81mL，0.41mmol)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(8.27mg，0.01mmol)。密封小瓶，灌入氮气二次，在120°C微波辐射下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯处理，过滤，滤液蒸发至干。褐色残留物经快速色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化。黄色固体溶解在1mL 1N HCl溶液中，加入1mL水，溶液冻干，过夜，获得15.0mg(12％)盐酸盐标题化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝10.75(s，1H)，9.52(s，1H)，8.90(d，J＝8.5，1H)，8.88(s，1H)，8.69-8.57(m，2H)，8.39(d，J＝8.5，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.73(dd，J＝8.2，1.9，1H)，6.99(d，J＝8.2，1H)，4.65-4.59(m，4H)，3.42-3.35(m，2H)，2.65-2.61(m，3H)。[M+H]+399。Rt 1.7min(方法L)。
实施例116：3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-[8-(2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基]-甲酮(30)
采用3,3-二氟吡咯烷和5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢-苯并[c]异噻 唑2,2-二氧化物为起始材料，依据实施例63的方法制备(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-[8-(2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基]-甲酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝10.73(s，1H)，9.47(s，1H)，8.86-8.75(m，2H)，8.18(d，J＝8.5，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.63-7.57(m，1H)，6.95(d，J＝8.1,1H)，4.56(s，2H)，4.23(t，J＝13.1,2H)，3.78(t，J＝7.6，2H)，2.50-2.39(m，2H)。[M+H]+431。Rt 2.05min(方法L)。
实施例117：8-(2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸二甲基酰胺(46)
采用二甲胺和5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢-苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物为起始材料，依据实施例10的方法制备8-(2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸二甲基酰胺。[M+H]+369。Rt 1.71min(方法L)。
实施例118：8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺(16)
{2-[(8-溴-[1,6]萘啶-2-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
在12mL螺旋盖容器中将8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(300mg，1.19mmol)悬于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中。加入4-甲基吗啉(587μl，5.34mmol)、[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基-四氟硼酸铵(TBTU，761mg，2.37mmol)和N-Boc-乙二胺(98％纯度，190mg，1.19mmol)，黄色反应溶液在50℃搅拌3小时。混合物用100mL水处理，搅拌过夜。滤出沉淀物，用水洗涤，风干，获得258mg(93％纯度，51％)标题化合物，为米色固体。(2-{[8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羰基]-氨基}-乙基)- 氨基甲酸叔丁酯
向装在微波小瓶中的{2-[(8-溴-[1,6]萘啶-2-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(93％纯度，100mg，0.24mmol)在乙腈(10mL)中的溶液加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢-苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(87.3mg，0.28mmol)、碳酸钠溶液(0.5M，0.94mL，0.47mmol)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(9.61mg，0.01mmol)。向小瓶灌入氮气二次，在120℃微波辐射下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯处理，过滤，滤液蒸发至干。褐色残留物经快速色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化，获得124mg(86％纯度，91％)标题化合物，为黄色树脂。
8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺
在25mL圆底烧瓶中将(2-{[8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(86％纯度，124mg，0.21mmol)溶解在甲醇(3mL)中，用4N HCl在二噁烷(1.07mL，4.29mmol)中的溶液处理。黄色溶液室温搅拌3小时，直至获得橙色沉淀物。向混合物加入2mL二噁烷。滤出沉淀物，用二乙醚洗涤，风干，过夜，获得55.9mg(60％)盐酸盐标题化合物，为橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝9.53(s，1H)，8.92(s，1H)，8.89(d，J＝8.5，1H)，8.46(t，J＝6.1,1H)，8.35(d，J＝8.5，1H)，8.08-8.02(m，1H)，8.02-7.92(m，3H)，7.89(dd，J＝8.3,2.0，1H)，7.15(d，J＝8.3，1H)，4.80(s，2H)，3.64(q，J＝6.1,2H)，3.15(s，3H)，3.10-3.00(m，2H)。[M+H]+398。Rt 1.77min(方法L)。
实施例119：[8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮(18)
采用哌嗪-1-羧酸叔丁酯为起始材料，依据实施例73的方法制备[8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝9.43(s，1H)，8.80(s，1H)，8.77(d，J＝8.5，1H)，7.88(d，J＝8.4，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.10(d，J＝8.7，1H)，4.74(s，2H)，3.66-3.60(m，2H)，3.50-3.44(m，2H)，3.18-3.15(m，1H)，3.13(s，3H)，2.86-2.80(m，2H)，2.74-2.68(m，2H)。[M+H]+424。Rt 1.69min(方法L)。
实施例120：(8-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(31)
(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(478mg，1.89mmol)在DMF(9mL)中的溶液加入HATU(815mg，2.14mmol)，混合物搅拌5分钟，然后加入3-甲氧基氮杂环丁烷.HCl(500mg，4.05mmol)和DIPEA(2.0mL，11.48mmol)。得到的混合物室温搅拌36小时，真空浓缩。粗材料经Biotage(SNAP 50g柱，乙酸乙酯，再用CH2Cl2/乙醇90/10)纯化，获得浅黄色固体(214mg，40％)。
(8-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(43mg，0.13mmol)、2-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(70mg，0.21mmol)、K3PO4(125mg，0.59mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(10mg，0.015mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.6mL)和水(0.2mL)中的混合物在120℃微波辐射下搅拌1小时。反应混合物真空浓缩，经Biotage(SNAP 10g柱，环己烷/乙酸乙酯90/10->50/50，再用CH2Cl2/乙醇97/3->80/20)纯化，获得黄色固体，将固体溶解在CH2Cl2中，过滤。滤液真空浓缩，获得标题化合物，为浅黄色固体(22mg，36％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.33(s，1H)，8.83(s，1H)，8.48(d，J＝8.5，1H)，8.40(d，J＝8.6，1H)，7.90(s，1H)，7.79(s，1H)，7.66(s，4H)，4.51(ddd，J＝11.9，6.1,1.7，1H)，4.36(ddd，J＝11.2，6.2，1.7，1H)，4.30(ddd，J＝11.7，4.0，1.7，1H)，4.15(s，2H)，4.13-4.05(m，2H)，3.81(br s，1H)，3.17(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)。[M+H]+458。Rt 1.25min(方法O)。
实施例121：(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(49)
采用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑为起始材料，依据实施例75的方法制备(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.36(s，1H)，8.86(s，1H)，8.49(d，J＝8.5，1H)，8.42(d，J＝8.5，1H)，7.67(d，J＝8.2,2H)，7.60(s，1H)，7.56(d，J＝7.9，2H)，4.54(ddd，J＝11.8，6.2，1.6，1H)，4.36(ddd，J＝11.1,6.2，1.8，1H)，4.24(ddd，J＝11.8，3.9，1.7，1H)，4.12(m，1H)，4.08(m，1H)，4.05(s，3H)，3.21(s，3H)。[M+H]+468。Rt 1.36min(方法O)。
实施例122：(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(57)
采用1-甲基-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑为起始材料，依据实施例75的方法制备(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.39(s，1H)，8.88(s，1H)，8.52(d，J＝8.5，1H)，8.42(d，J＝8.5，1H)，7.78(d，J＝8.1,2H)，7.60(d，J＝8.1,2H)，6.65(s，1H)，4.49(ddd，J＝11.5，6.3，1.7，1H)，4.36(ddd，J＝11.1,6.1,1.7，1H)，4.26(ddd，J＝11.5，4.1,1.7，1H)，4.13(tt，J＝6.2,4.1,1H)，4.08(ddd，J＝11.1,4.0，1.6，1H)，4.02(s，3H)，3.24(s，3H)。[M+H]+468。Rt 1.41min(方法O)。
实施例123：(8-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(52)
采用2-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)丙-2-醇为起始材料，依据实施例75的方法制备(8-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.34(s，1H)，8.86(s，1H)，8.49(d，J＝8.5，1H)，8.40(d，J＝8.5，1H)，8.15(s，1H)，7.98(s，1H)，7.67(dd，J＝8.8，1.5，1H)，7.63(d，J＝8.7，1H)，4.42(s，2H)，4.38-4.28(m，2H)，4.15-4.10(m，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.67(br s，1H)，3.12(s，3H)，1.27(d，J＝8.7，6H)。[M+H]+432。Rt 1.2min(方法O)。
实施例124：(8-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(33)
采用2-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-吲唑-2-基)丙-2-醇为起始材料，依据实施例75的方法制备(8-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.34(s，1H)，8.88(s，1H)，8.49(d，J＝8.6，1H)，8.41(d，J＝8.5，1H)，8.10(s，1H)，7.91(s，1H)，7.83(d，J＝8.8，1H)，7.61(dd，J＝8.9，1.6，1H)，4.47(ddd，J＝11.7，5.8，1.4，1H)，4.43(s，2H)，4.33(ddd，J＝12.4，7.6，1.9，1H)，4.23(ddd，J＝11.9，4.0，2.0，1H)，4.07-4.01(m，2H)，3.13(s，3H)，2.08(br s，1H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)。[M+H]+432。Rt 1.16min(方法O)。
实施例125：(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(8-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(22)
采用1-甲基-1H-吲唑--5-硼酸为起始材料，依据实施例75的方法制备(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(8-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.35(s，1H)，8.89(s，1H)，8.50(d，J＝8.5，1H)，8.42(d，J＝8.5，1H)，8.10(d，J＝1.0，1H)，8.02(s，1H)，7.71(dd，J＝8.6，1.6，1H)，7.56(d，J＝8.7，1H)，4.41(m，1H)，4.34(m，1H)，4.21-4.16(m，4H)，4.09-4.01(m，2H)，3.12(s，3H)。[M+H]+374。Rt 1.21min (方法O)。
实施例126：(5-氨基-8-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(140)
向(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(8-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(19mg，0.051mmol)在CH2Cl2(0.4mL)中的溶液加入过乙酸(39％乙酸溶液；40mg，0.21mmol)，混合物在40℃加热2小时。反应混合物冷却至室温，用1M NaOH(5mL)淬灭反应，用CH2Cl2(3x 5mL)萃取。有机层合并，经相分离器过滤，真空浓缩。得到的残留物溶解在吡啶(0.6mL)中，加入p-甲苯磺酰氯(16mg，0.084mmol)，得到的混合物室温搅拌45分钟。加入乙醇胺(0.10mL，1.65mmol)，混合物室温搅拌1小时。加入水(10mL)。混合物用乙酸乙酯(4x 10mL)萃取。有机层合并，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。得到的残留物经Biotage柱色谱法(SNAP 10g柱，CH2Cl2/乙醇100/0->85/15)纯化，获得标题化合物，为黄色固体(7mg，35％)。1H NMR(500MHz，CD2Cl2)ppm＝8.38(d，J＝8.7Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.23(d，J＝8.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.90(s，1H)，7.64(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，5.49(br s，2H)，4.34(ddd，J＝11.4，6.1,1.7Hz，1H)，4.27(ddd，J＝11.1,6.4，1.7Hz，1H)，4.13(s，3H)，4.07(ddd，J＝11.3,4.0，1.6Hz，1H)，4.02(tt，J＝6.1,4.0Hz，1H)，3.95(ddd，J＝11.1,3.8，1.7Hz，1H)，3.08(s，3H)。[M+H]+389，Rt 0.86min(方法O)。
实施例127：(8-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(153)
((8-溴-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(152mg，0.38mmol)、1-异丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(167mg，0.54mmol)、K3PO4(240mg，1.13mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(25mg，0.038mmol)的混合物在1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.4mL)中的混合物在120℃微波辐射下搅拌1小时。反应混合物真空浓缩，经Biotage柱色谱法(SNAP 25g柱，CH2Cl2/乙醇100/0->85/15)纯化，获得标题化合物，为橙色油(127mg，79％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.31(s，1H)，8.83(s，1H)，8.46(d，J＝8.6Hz，1H)，8.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.76(s，1H)，7.64(s，4H)，4.57(hept，J＝6.7Hz，1H)，4.51(ddd，J＝11.8，6.1,1.6Hz，1H)，4.35(ddd，J＝11.1,6.2，1.8Hz，1H)，4.30(ddd，J＝11.8，4.0，1.7Hz，1H)，4.13-4.03(m，2H)，3.17(s，3H)，1.58(d，J＝6.7Hz，6H)。[M+H]+428，Rt 1.43min(方法O)。
实施例128：(5-氨基-8-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(161)
向(8-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(115mg，0.27mmol)在CH2Cl2(0.4mL)中的溶液加入过乙酸(39％乙酸溶液；0.18mL，1.06mmol)，混合物在40℃加热2小时。此时，再加入另外的过乙酸(39％乙酸溶液；0.05mL，0.30mmol)，混合物在40℃再加热2小时。反应混合物冷却至室温，用1M NaOH(5mL)淬灭反应，用CH2Cl2(3x 15mL)萃取。有机层合并，经相分离器过滤，真空浓缩。残留物溶解在吡啶(1.5mL)中，加入p-甲苯磺酰氯(80mg，0.42mmol)，得到的混合物室温搅拌45 分钟。加入乙醇胺(0.45mL，7.44mmol)，混合物室温搅拌1小时45分钟。加入水(10mL)。混合物用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。有机层合并，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。得到的残留物经Biotage柱色谱法(SNAP 10g柱，环己烷/乙酸乙酯100/0->0/100，再用CH2Cl2/乙醇85/15->75/25)纯化，获得标题化合物，为黄色固体(17mg，14％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.82(s，1H)，7.73(s，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，5.66(br s，2H)，4.56(hept，J＝6.7Hz，1H)，4.47-4.41(m，1H)，4.35-4.30(m，1H)，4.27-4.22(m，1H)，4.10-4.02(m，2H)，3.14(s，3H)，1.58(d，J＝6.7Hz，6H)。[M+H]+443，Rt 1.01min(方法O)。
实施例129：(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(156)
(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(49mg，0.12mmol)、1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(45mg，0.16mmol)、K3PO4(98mg，0.46mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(11mg，0.017mmol)的混合物在1,4-二噁烷(0.7mL)和水(0.15mL)中的混合物在120℃微波辐射下搅拌1小时。反应混合物真空浓缩，经Biotage柱色谱法(SNAP 10g柱，环己烷/乙酸乙酯100/0->70/30)纯化，获得标题化合物，为橙色树脂(40mg，82％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.31(s，1H)，8.84(s，1H)，8.46(d，J＝8.6Hz，1H)，8.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.3Hz，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝2.3Hz，1H)，6.61(d，J＝2.3Hz，1H)，4.54-4.49(m，1H)，4.34(ddd，J＝10.9，6.2，1.8Hz，1H)，4.29(ddd，J＝11.7，3.6，1.6Hz，1H)，4.11-4.03(m，2H)，3.98(s，3H)，3.15(s，3H)。[M+H]+400，Rt 1.34min(方法O)。
实施例130：(5-氨基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(160)
向(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(36mg，0.09mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液加入过乙酸(39％乙酸溶液；0.06mL，0.35mmol)，混合物在40℃加热20小时。反应混合物冷却至室温，用1M NaOH(5mL)淬灭反应，用CH2Cl2(3x 10mL)萃取。有机层合并，经相分离器过滤，真空浓缩。残留物溶解在吡啶(0.5mL)中，加入p-甲苯磺酰氯(26mg，0.14mmol)，得到的混合物室温搅拌30分钟。加入乙醇胺(0.15mL，2.48mmol)，混合物室温搅拌1小时。加入水(5mL)。混合物用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。有机层合并，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用相分离器过滤，真空浓缩。得到的残留物经Biotage柱色谱法(SNAP 10g柱，CH2Cl2/乙醇90/10->80/20)纯化，获得标题化合物，为黄色固体(5mg，13％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝8.32(d，J＝8.7Hz，1H)，8.29-8.25(m，2H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝2.3Hz，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，5.44(br s，2H)，4.49-4.44(m，1H)，4.37-4.31(m，1H)，4.27-4.22(m，1H)，4.10-4.03(m，2H)，3.99(s，3H)，3.14(s，3H)。[M+H]+415，Rt 0.90min(方法O)。
实施例131：(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(180)
(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(260mg，1.03mmol)和3-氟-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(175mg，1.39mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液加入HATU(600mg，1.58mmol)和DIPEA(0.9mL，5.15mmol)，得到的混合物室温搅拌2小时。混合物真空浓缩，残留物经Biotage(SNAP 50g柱，CH2Cl2/乙醇100/0->95/5)纯化，获得标题化合物，为黄色固体(250mg，75％)。
(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮
(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(250mg，0.77mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(300mg，1.06mmol)、K3PO4(500mg，2.36mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(56mg，0.086mmol)的混合物在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.5mL)中的混合物在120℃微波辐射下搅拌1小时。反应混合物真空浓缩，经Biotage柱色谱法(SNAP 25g柱，CH2Cl2/乙醇98/2->93/7)纯化，获得标题化合物，为黑黄色油(204mg，66％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.33(s，1H)，8.86(s，1H)，8.49(d，J＝8.5Hz，1H)，8.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝0.9Hz，1H)，7.71(d，J＝0.8Hz，1H)，7.66-7.62(m，4H)，4.52(ddd，J＝20.4，12.3，1.9Hz，1H)，4.39-4.30(m，2H)，4.16(ddd，J＝17.5，11.7，1.9Hz，1H)，4.00(s，3H)，1.52(d，J＝21.4Hz，3H)。[M+H]+402，Rt 1.39min(方法O)。
实施例132：(5-氨基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(184)
向(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(189mg，0.47mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液加入过乙酸(39％乙酸溶液；0.35mL，2.06mmol)，混合物在40℃加热4小时。反应混合物冷却至室温，用1M NaOH(5mL)淬灭反 应。水层用CH2Cl2(3x 20mL)萃取，有机层合并，经相分离器过滤，真空浓缩。残留物溶解在吡啶(2mL)中，加入p-甲苯磺酰氯(135mg，0.71mmol)，得到的混合物室温搅拌30分钟。加入乙醇胺(0.80mL，13.23mmol)，混合物室温搅拌1小时。加入水(10mL)，混合物用CH2Cl2(3x 20mL)萃取。有机层合并，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用相分离器过滤，真空浓缩。得到的残留物经Biotage柱色谱法(SNAP 10g柱，乙酸乙酯，再用CH2Cl2/乙醇95/5->85/20)纯化，获得标题化合物，为黄色固体(52mg，27％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝8.85(d，J＝8.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(br s，2H)，4.35(d，J＝20.5Hz，2H)，4.13(d，J＝20.1Hz，2H)，3.89(s，3H)，1.47(d，J＝22.0Hz，3H)。[M+H]+417，Rt 0.97min(方法O)。
实施例133：氮杂环丁烷-1-基(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(147)
氮杂环丁烷-1-基(8-溴-1,6-萘啶-2-基)甲酮
向8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(200mg，0.790mmol)在DMF(6.6mL)中的溶液加入HATU(361mg，0.948mmol)、氮杂环丁烷(63.9μl，0.948mmol)和DIPEA(304μL，1.74mmol)。反应混合物室温搅拌。4小时后，加入361mg HATU。反应混合物搅拌多1小时，再浓缩。粗材料物经Biotage柱色谱法(SNAP 25g，99/1至95/5)纯化。得到的产物悬于DCM中，过滤。滤液用水洗涤，有机层干燥，浓缩，获得标题化合物(200mg，87％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.22(s，1H)，9.00(s，1H)，8.43(d，J＝8.5Hz，1H)，8.41(d，J＝8.5Hz，1H)，5.08–5.01(m，2H)，4.34–4.28(m，2H)，2.49-2.40(m，2H)。[M+H]+292/294。Rt 1.30min(方法M)。
氮杂环丁烷-1-基(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮
将氮杂环丁烷-1-基(8-溴-1,6-萘啶-2-基)甲酮(200mg，0.685mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(195mg，0.685mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28.0mg，0.034mmol)装在微波小瓶中，加入乙腈(11.8mL)和碳酸钠水溶液(1.9mL，0.958mmol)。反应混合物在120℃加热1小时，浓缩。粗产物经biotage柱色谱法(snap 25g，DCM/乙醇99/1至90/10)纯化，获得标题化合物，为褐色固体(167mg，66％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.32(s，1H)，8.83(s，1H)，8.48(d，J＝8.5Hz，1H)，8.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(d，J＝0.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.68-7.60(m，4H)，4.46(dd，J＝8.8，6.6Hz，2H)，4.24(dd，J＝8.4，7.0Hz，2H)，4.00(s，3H)，2.30–2.21(m，2H)。[M+H]+370。Rt 2.63min(方法N)。
实施例134：(5-氨基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(142)
向氮杂环丁烷-1-基(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(136mg，0.368mmol)在DCM(3.7mL)中的溶液加入3-氯过氧苯甲酸(165mg，0.736mmol)。反应物室温搅拌1小时。加入1当量mCPBA，反应混合物搅拌多30分钟。先后加入Na2S2O5和NaHCO3之后，反应混合物用DCM稀释。水层用DCM萃取三次，有机层用MgSO4干燥，浓缩。残留物溶解在吡啶(8.7mL)中，加入4-甲苯磺酰氯(84mg，0.442mmol)。混合物室温搅拌1小时，然后加入乙醇胺(556μl，9.20mmol)。反应混合物室温搅拌另外2小时，然后用水和DCM稀释。水层用DCM萃取三次，有机层浓缩。粗材料经Biotage柱色谱法(SNAP25g，DCM/乙醇96/4至88/12)纯化，产物用SCX2柱过滤，并用1N NH3在甲醇中的溶液释放出 产物，获得标题化合物，为橙色固体(30mg，21％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO)ppm＝8.82(d，J＝8.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.10(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(d，J＝0.8Hz，1H)，7.64–7.60(m，2H)，7.56–7.51(m，2H)，7.28(s，2H)，4.36-4.32(m，2H)，4.07-4.02(m，2H)，3.88(s，3H)，2.20-2.13(m，2H)。[M+H]+385。Rt 2.10min(方法N)。
实施例135：(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(149)
(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(199mg，0.787mmol)在DMF(6.5mL)中的溶液加入HATU(359mg，0.945mmol)、3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(130mg，0.945mmol)和DIPEA(302μL，1.732mmol)。反应混合物室温搅拌19小时，浓缩。残留物经Biotage柱色谱法(SNAP50g，DCM/乙醇99/1至97/3)纯化。得到的产物溶解在DCM中，用水洗二次。有机层用MgSO4干燥，浓缩，获得标题化合物(200mg，76％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.22(s，1H)，9.00(s，1H)，8.43(s，2H)，4.98–4.94(m，1H)，4.80(dd，J＝11.4，1.7Hz，1H)，4.27–4.23(m，1H)，4.04(dd，J＝10.9，1.7Hz，1H)，3.32(s，3H)，1.57(s，3H)。[M+H]+336/338。Rt 1.33min(方法M)。
(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮
将(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(200mg，0.595mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(169mg，0.595mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(24.29mg，0.030mmol)装在微波小瓶中，加入乙腈(10.3mL)和碳酸钠水溶液(1.6mL，0.833mmol)。反应混合物在120℃加热1小时。反应混合物浓缩，经biotage柱色谱法(SNAP 25g，DCM/乙醇99/1至85/15)纯化。产物用SCX2柱过滤，并用1N NH3在甲醇中的溶液释放出产物，获得标题化合物获得标题化合物，为褐色油(155mg，63％)。 1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.31(s，1H)，8.83(s，1H)，8.46(d，J＝8.5Hz，1H)，8.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(d，J＝0.8Hz，1H)，7.68(d，J＝0.8Hz，1H)，7.65–7.58(m，4H)，4.37–4.32(m，1H)，4.14-4.07(m，2H)，3.99–3.93(m，4H)，3.10(s，3H)，1.35(s，3H)。[M+H]+414。Rt 2.66min(方法N)。
实施例136：(5-氨基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(144)
向(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(130mg，0.314mmol)在DCM(3.1mL)中的溶液加入3-氯过氧苯甲酸(141mg，0.629mmol)。反应物室温搅拌1小时。另外加入mCPBA(141mg)，反应混合物搅拌多1小时。先后加入Na2S2O5和NaHCO3之后，反应混合物用DCM稀释。水层用DCM萃取三次，有机层用MgSO4干燥，浓缩。残留物溶解在吡啶(7.4mL)中，加入4-甲苯磺酰氯(71.8mg，0.377mmol)。反应混合物室温搅拌1小时，然后加入乙醇胺(475μl，7.85mmol)。反应混合物室温搅拌1小时30分钟，然后用水和DCM稀释。水层用DCM萃取三次，有机层浓缩。粗材料经Biotage柱色谱法(SNAP25g，DCM/乙醇98/2至87/13)纯化，产物用SCX2柱过滤，并用1N NH3在甲醇中的溶液释放出产物，获得标题化合物，为橙色固体(50mg，37％产率over 2steps)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝8.39(d，J＝8.7Hz，1H)，8.25(d，J＝8.7Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.80(d，J＝0.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.59–7.53(m，4H)，5.65(s，2H)，4.32–4.28(m，1H)，4.12(d，J＝10.8Hz，1H)，4.05(dd，J＝11.3，1.7Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.95(dd，J＝10.8，1.6Hz，1H)，3.10(s，3H)，1.35(s，3H)。[M+H]+429。Rt 2.14min(方法N)。
实施例137：8-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-1,6-萘啶-2-甲酰胺(17)
8-溴-N-甲基-1,6-萘啶-2-甲酰胺
向8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(320mg，1.27mmol)在DMF(6.5mL)中的溶液加入HATU(529mg，1.39mmol)。混合物搅拌10分钟，然后加入2M MeNH2在THF(2.0mL，4.00mmol)中的溶液。混合物室温搅拌15分钟，然后加入DIPEA(1.0mL，5.74mmol)。得到的混合物室温搅拌18小时，真空浓缩。粗产物经Biotage(SNAP 25g柱，CH2Cl2/乙醇94/6->89/11)纯化，获得标题化合物，为黄色固体(326mg，97％)。
8-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-1,6-萘啶-2-甲酰胺
8-溴-N-甲基-1,6-萘啶-2-甲酰胺(80mg，0.30mmol)、4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(90mg，0.30mmol)、K3PO4(21mg，0.99mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(21mg，0.032mmol)的混合物在1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.5mL)中的混合物在120℃微波辐射下搅拌1小时。反应混合物真空浓缩，经(SingleStep 12g柱，CH2Cl2/乙醇98/2->85/15)纯化，获得标题化合物，为黄色固体(66mg，61％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.40(s，1H)，8.87(s，1H)，8.55(d，J＝8.5，1H)，8.49(d，J＝8.5，1H)，7.88(s，1H)，7.75(s，1H)，7.55(t，J＝7.7，1H)，7.46(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.39(dd，J＝11.1,1.7，1H)，4.02(s，3H)，3.03(d，3H)，2.82(s，1H)。[M+H]+362。Rt 1.31min(方法M)。
实施例138：N-甲基-8-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(43)
采用1-甲基-4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑为起始材料，依据实施例81的方法制备N-甲基-8-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.37(s，1H)，8.74(s，1H)，8.53(d，J＝8.5，1H)，8.46(d，J＝8.4，1H)，7.87(s，1H)，7.76(br d，J＝5.5，1H)，7.72(s，1H)，7.50(s，1H)，7.45(dd，J＝7.8，1.9，1H)，7.31(d，J＝7.8，1H)，3.99(s，3H)，2.96(d，3H)，2.11(s，3H)[M+H]+358。Rt 1.32min(方法M)。
实施例139：5-氨基-8-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-1,6-萘啶-2-甲酰胺(40)
8-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(甲基氨基甲酰基)-1,6-萘啶6-氧化物
向8-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-1,6-萘啶-2-甲酰胺(实施例81)(64mg，0.18mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液加入mCPBA(<77％；53mg，0.24mmol)，得到的反应混合物室温搅拌26小时。18小后再加入mCPBA(<77％；53mg，0.24mmol)。然后加入1M NaOH(10mL)，混合物用CH2Cl2(3x 15mL)萃取。有机层合并，通过相分离器过滤，真空浓缩。粗材料经Biotage柱色谱法(SNAP 10g柱，CH2Cl2/乙醇100/0->92/8)纯化，获得标题化合物，为浅黄色固体(15mg，22％)。
5-氨基-8-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-1,6-萘啶-2-甲酰胺
向8-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(甲基氨基甲酰基)-1,6-萘啶6-氧化物(15mg，0.040mmol)在吡啶(0.70mL)中的溶液加入p-甲苯磺酰氯(12mg，0.063mmol)，得到的混合物在室温搅拌45分钟。然后加入乙醇胺(0.060mL，0.99mmol)，混合物室温搅拌1小时。加入水，混合物用乙酸乙酯(4x 10mL)萃取。有机层合并，用水(10mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物用Biotage(SNAP 10g柱，CH2Cl2/乙醇100/0->85/15)纯化，获得标题化合物，为黄色固体(7mg，47％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝8.39(d，J＝8.7，1H)，8.35(d，J＝8.6，1H)，8.25(s，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.72(s，1H)，7.48(t，J＝7.7，1H)，7.40(dd，J＝7.9，1.8，1H)，7.34(dd，J＝11.0，1.7，1H)，4.01(s，3H)，3.01(d，3H)[M+H]+377。Rt 1.05min(方法M)。
实施例140：(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(20)
(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
边搅拌边向8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(50mg，0.198mmol)和HATU(98mg，0.257mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入DIPEA(0.172mL，0.988mmol)和吡咯烷(0.021mL，0.257mmol)。反应混合物被密封，室温搅拌过夜。将粗反应混合物倒入NaOH(10mL，1M)中，有机材料用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物经硅胶柱(溶剂系统是0-12％乙醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，获得标题化合物(16.7mg，28％)。
(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
边搅拌边向(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(16.7mg，0.055mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(15.5mg，0.055mmol)和二氯1,1’二(联苯基膦)二茂铁钯(II)(2.0mg，2.73μmol)在乙腈(0.8mL)中的溶液加入Na2CO3(0.153mL，0.076mmol，0.5M)。反应混合物被密封，在聚焦微波反应器内于150℃加热2小时。粗混合物冷却至室温，减压下浓缩，经硅胶柱(溶剂系统是0-10％乙醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，获得标题化合物(8.5mg，41％)，分离得到黄色油。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.35(s，1H)，8.88(s，1H)，8.50(d，J＝8.6，1H)，8.26(d，J＝8.5，1H)，7.86(d，J＝0.9，1H)，7.71(m，3H)，7.62(m，2H)，4.00(s，3H)，3.73(dt，J＝6.8，2.1,4H)，1.88(m，4H)。[M+H]+384。Rt 1.24min(方法O)。
实施例141：(4,4-二氟哌啶-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(35)
采用4,4-二氟哌啶盐酸盐和1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑为起始材料，依据实施例84的方法制备(4,4-二氟哌啶-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.34(s，1H)，8.89(s，1H)，8.51(d，J＝8.4，1H)，8.01(d，J＝8.4，1H)，7.84(d，J＝0.8，1H)，7.69(m，1H)，7.65(m，2H)，7.60(m，2H)，3.99(s，3H)，3.91(m，2H)，3.69(m，2H)，2.09(tt，J＝13.2，6.7，2H)，1.81(tt，J＝13.2,5.8，2H)。[M+H]+434。Rt 1.25min(方法O)。
实施例142：(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(吗啉代)甲酮(39)
采用吗啉和1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑为起始材料，依据实施例84的方法制备(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(吗啉代)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.33(s，1H)，8.89(s，1H)，8.49(d，J＝8.5，1H)，8.04(d，J＝8.5，1H)，7.86(s，1H)，7.66(m，5H)，4.01(s，3H)，3.81(m，5H)，3.58(m，3H)。[M+H]+400。Rt 2.46min(方法N)。
实施例143：(5-氨基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(86)
8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-羰基)-1,6-萘啶6-氧化物
向8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(实施例84)(20mg，0.052mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液一次性加入mCPBA(36mg，0.156mmol)。反应混合物室温搅拌1.5小时。将粗反应混合物倒入NaOH(5mL，1M)中，有机材料用二氯甲烷萃取二次。有机层合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。分离出粗产物(15mg，72％)，为黄色固体。
(5-氨基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
向(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(14mg，0.035mmol)在吡啶(567μL，7.01mmol)中的溶液加入4-甲苯磺酰氯(8.0mg，0.042mmol)。反应混合物在室温搅拌30分钟。边搅拌边向反应混合物分二次加入乙醇胺(53μL，0.876mmol)，得到的溶液室温搅拌1小时。粗反应混合物用水稀释，有机材料用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。粗材料用硅胶柱(溶剂系统是0-15％乙醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，获得标题化合物(8mg，57％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝8.63(d，J＝8.7，1H)，8.17(d，J＝8.6，1H)，8.09(s，1H)，7.83(d，J＝0.8，1H)，7.69(d，J＝0.8，1H)，7.57(s，4H)，6.71(s，2H)，4.00(s，3H)，3.69(td，J＝6.8，3.6，4H)，1.86(m，4H)[M+H]+399。Rt 0.94min(方法O)。
实施例144：(5-氨基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(吗啉代)甲酮(85)
采用(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(吗啉代)甲酮(实施例86)为起始材料，依据实施例87的方法制备(5-氨基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(吗啉代)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝8.49(d，J＝8.6，1H)，8.19(s，1H)，7.95(d，J＝8.6，1H)，7.83(d，J＝0.9，1H)，7.69(s，1H)，7.56(s，4H)，6.05(s，2H)，3.99(s，3H)，3.80(m，6H)，3.53(t，J＝4.7，2H)[M+H]+415。Rt 0.84min(方法O)。
实施例145：(3,3-二氟哌啶-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(82)
(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(3,3-二氟哌啶-1-基)甲酮
边搅拌边向8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(50mg，0.198mmol)和HATU(98mg，0.257mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入DIPEA(0.206mL，1.186mmol)和3,3-二氟哌啶盐酸盐(31.1mg，0.198mmol)。反应混合物被密封，室温搅拌过夜。将粗反应混合物倒入NaOH(10mL，1M)中，有机材料用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物经硅胶柱(溶剂系统是0-12％乙醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，获得标题化合物(68mg，97％)。
(3,3-二氟哌啶-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮
边搅拌边向(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(3,3-二氟哌啶-1-基)甲酮(20.0mg，0.056mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(16.0mg，0.056mmol)和二氯1,1’二(联苯基膦)二茂铁钯(II)(2.3mg，0.056mmol)在乙腈(0.8mL)中的溶液加入Na2CO3(0.157mL，0.079mmol，0.5M)。反应混合物被密封，在聚焦微波反应器内于125℃加热90分钟。粗混合物冷却至室温，减压下浓缩，经硅胶柱(溶剂系统是1-12％乙醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，获得标题化合物(17mg，70％)，为黄色油。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.35(s，1H)，8.90(s，1H)，8.52(t，J＝6.9，1H)，8.04(t，J＝9.0，1H)，7.87(d，J＝4.5，1H)，7.71(m，3H)，7.63(m，2H)，4.01(s，3H)，3.80(m，1H)，3.62(s，1H)，2.60 (m，4H)，1.92(m，1H)，1.59(m，1H)。[M+H]+434。Rt 1.35min(方法M)。
实施例146：N-(4-甲氧基苄基)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(81)
8-溴-N-(4-甲氧基苄基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺
边搅拌边向亚硫酰氯(25.6μL，0.351mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(44.4mg，0.175mmol)。反应混合物被密封，在75℃加热5小时。混合物冷却至室温，减压除去挥发性物质。粗材料溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，加入4-甲氧基苄胺(0.027mL，0.210mmol)和三乙胺(0.025mL，0.175mmol)。反应混合物被被密封，室温搅拌过夜。将溶液倒入饱和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用盐水洗涤MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物经硅胶柱(溶剂系统是0-10％乙醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，获得标题化合物(18mg，27％)。
N-(4-甲氧基苄基)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺
边搅拌边向8-溴-N-(4-甲氧基苄基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(18.0mg，0.048mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(13.7mg，0.056mmol)和二氯1,1’二(联苯基膦)二茂铁钯(II)(1.77mg，2.42μmol)在乙腈(0.8mL)中的溶液加入Na2CO3(0.135mL，0.068mmol，0.5M)。反应混合物被密封，在聚焦微波反应器内于125℃加热90分钟。 粗混合物冷却至室温，减压下浓缩，经硅胶柱(溶剂系统是0-10％乙醇在二氯甲烷中的溶液)纯化。再用制备型TLC进一步纯化(运行4次，1％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，获得标题化合物(6mg，28％)，为褐色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.36(s，1H)，8.92(s，1H)，8.56(d，J＝8.5，1H)，8.50(d，J＝8.5，1H)，8.26(d，J＝5.8，1H)，7.82(d，J＝0.8，1H)，7.71(m，2H)，7.67(d，J＝0.8，1H)，7.49(m，2H)，7.29(s，1H)，6.90(m，2H)，4.59(d，J＝5.5,2H)，4.02(m，4H)，3.80(s，3H)[M+H]+450。Rt 3.07min(方法N)。
实施例147：8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(87)
8-溴-N-(4-(三氟甲基)苄基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺
边搅拌边向草酰氯(17.3μL，0.198mmol)在甲苯(1mL)中的溶液加入8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(50.0mg，0.198mmol)，再加入两滴DMF。室温搅拌4小时后，减压除去减压除去挥发性物质。粗材料溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，加入(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(0.031mL，0.217mmol)和三乙胺(0.055mL，0.395mmol)。反应混合物被被密封，室温搅拌过夜。将溶液倒入饱和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取二次。有机层合并，用盐水洗涤MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物经硅胶柱(溶剂系统是0-10％乙醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，获得标题化合物(40mg，49％)，为无色晶状固体。
8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺
边搅拌边向8-溴-N-(4-(三氟甲基)苄基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(20mg，0.049mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(13.9mg，0.049mmol)和二氯1,1’二(联苯基膦)二茂铁钯(II)(1.99mg，2.44mol)在乙腈(0.8mL)中的溶液加入Na2CO3(0.137mL，0.068mmol，0.5M)。反应混合物被密封，在聚焦微波反应器内于125℃加热90分钟。粗混合物冷却至室温，减压下浓缩，经硅胶柱(溶剂系统是0-10％乙醇在二氯甲烷中的溶液)纯化。再用制备型TLC进一步纯化(运行4次，1％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，获得标题化合物(9mg，38％)，为褐色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.38(s，1H)，8.92(s，1H)，8.59(d，J＝8.4，1H)，8.50(d，J＝8.4，1H)，8.39(t，J＝6.1,1H)，7.82(s，1H)，7.72(m，2H)，7.64(s，1H)，7.61(d，J＝8.0，2H)，7.54(m，2H)，7.46(d，J＝8.0，2H)，4.73(d，J＝5.9，2H)，4.00(s，3H)[M+H]+488。Rt 1.47min(方法O)。
实施例148：5-氨基-8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺(32)
8-溴-6-氧基-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺
在12mL螺旋盖容器中将8-溴-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺(200mg，0.65mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)，室温下用3-氯过氧苯甲酸(191mg，0.78mmol)处理。橙色溶液于室温搅拌过夜。另外加入3-氯过氧苯甲酸(191mg，0.78mmol)，反应混合物室温搅拌多3小时。 混合物用1N NaOH处理，分离二氯甲烷与两层。有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，获得57mg(28％)标题化合物，为浅米色固体。
5-氨基-8-溴-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺
在12mL螺旋盖容器中将8-溴-6-氧基-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺(59.0mg，0.19mmol)悬于吡啶(3mL)中。加入甲苯-4-磺酰氯(43.1mg，0.23mmol)，反应混合物室温搅拌30分钟。加入乙醇胺(282μl，4.72mmol)。反应混合物突然变成深红色，搅拌多30分钟。红色混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，获得49mg(79％)标题化合物，为褐色固体。
5-氨基-8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺
向装在微波小瓶中的5-氨基-8-溴-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺(49.0mg，0.15mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢-苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(55.0mg，0.18mmol)、碳酸钠溶液(0.5M，0.59mL，0.30mmol)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(6.05mg，0.01mmol)。向小瓶灌入氮气二次，在120℃微波辐射下搅拌1小时。混合物用水和固体氯化钠处理。滤出形成的褐色沉淀物，用水洗涤，经快速色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化，得到不纯物质。将该不纯物用乙腈处理，过滤，用乙腈洗涤，干燥，获得16.6mg(29％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝8.87(d，J＝8.6，1H)，8.14(s，1H)，8.09(d，J＝8.5，1H)，8.03(q，J＝4.8，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.29(s，2H)，7.04(d，J＝8.3，1H)，4.73(s，2H)，3.11(s，3H)，2.88(d，J＝4.9，3H)。[M+H]+384。Rt 1.95min(方法L)。
实施例149：(5-氨基-8-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-1,6-萘啶-2-基)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮(50)
(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮
向8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(300mg，1.186mmol)在DMF(15mL)中的溶液加入3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(494mg，3.44mmol)、三乙胺(1.972mL，14.23mmol)和HATU(1488mg，3.91mmol)，混合物室温搅拌1小时。混合物用水和乙酸乙酯稀释，分离两层。有机层用水洗涤。有机层合并，用MgSO4干燥，真空浓缩。经硅胶色谱法(Biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至97：3)纯化得到的褐色油，获得标题化合物(395mg，97％)，为浅褐色固体。
8-溴-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1,6-萘啶6-氧化物
向(8-溴-1,6-萘啶-2-基)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮(360mg，1.052mmol)在CH2Cl2(3.6mL)中的溶液加入3-氯过氧苯甲酸(286mg，1.157mmol)，混合物室温搅拌过夜。混合物用1N NaOH和CH2Cl2稀释，分离两层。水层用CH2Cl2萃取二次。有机层合并，用水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化(Biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至94：6)，获得标题化合物(290mg，77％)，为白色固体。
(5-氨基-8-溴-1,6-萘啶-2-基)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮
向8-溴-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1,6-萘啶6-氧化物(0.285g，0.796mmol)悬于吡啶(15.45ml，119mmol)中的悬液加入4-甲苯磺酰氯(0.197g，1.035mmol)，混合物室温搅拌30分钟。加入乙醇胺(1.20ml，19.89mmol)，混合物室温搅拌10分钟。用水和乙酸乙酯稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯萃取三次。有机层合并，用水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化(Biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至95：5)，获得标题化合物(270mg，95％)，为黄色固体。
(5-氨基-8-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-1,6-萘啶-2-基)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮
将(5-氨基-8-溴-1,6-萘啶-2-基)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮(40mg，0.112mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(52.9mg，0.134mmol)和Pd(PPh3)4(4.10mg，5.60μmol)装入微波小瓶中。盖上盖子后，用高真空抽空，用氮气吹扫(每三次)。加入乙腈(2mL)和碳酸钠水溶液(0.5M，0.448mL，0.224mmol)，再次用高真空使混合物脱气，然后再次用氮气吹扫(每三次)。混合物在120℃微波加热1小时。另外加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(8.20mg，0.011μmol)，混合物在120℃微波辐射下加热1小时。然后将混合物真空浓缩，得到的褐色固体用硅胶色谱法(Biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至96：4)纯化，再用制备型HPLC(Gilson，甲醇/水+0.1％甲醇梯度)纯化，获得标题化合物(5.7mg，11％，旋转异构体的混合物)，为粘性黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝10.55(s，1H)，8.83(d，J＝8.6，1H)，8.08(s，0.35H)，8.07(s，0.65H)，7.97(d，J＝8.6，0.65H)，7.90(d，J＝8.6，0.35H)，7.48(s，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.30(s，2H)，6.90(d，J＝8.1，0.35H)，6.86(d，J＝8.1，0.65H)，4.56-4.46(m，2H)，4.18(t，J＝13.0，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.75(t，J＝7.5,2H)，2.48-2.38(m，2H)。[M+H]+446。Rt 0.94min(方法M)。
实施例150：5-氨基-8-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-N,N-二甲基-1,6-萘啶-2-甲酰胺(59)
采用二甲胺为起始材料，依据实施例93的方法制备5-氨基-8-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-N,N-二甲基-1,6-萘啶-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，CD3OD/CDCl3，1：1)ppm＝8.64(d，J＝8.6，1H)，8.01(s，1H)，7.71(d，J＝8.6，1H)，7.55(s，1H)，7.47-7.44(m，2H)，6.92(d，J＝8.7，1H)，4.43(s，2H)，3.13(s，3H)，3.07(s，3H)[M+H]+384。Rt 0.73min(方法M)。
实施例151：8-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-[1,6]萘啶-2-羧酸(25)
在100mL螺旋盖容器中将8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(900mg，3.56mmol)悬于乙腈(30mL)中。加入1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-1H-吡唑(1.38g，4.27mmol)、碳酸钠溶液(0.5M，21.3mL，10.7mmol)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(145mg，0.18mmol)。向反应混合物灌入氮气，在70℃搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯和水处理。滤出形成的沉淀物。分离两相，水相用浓盐酸调至pH 6。溶液冻干，浅褐色残留物用甲醇处理，过滤。蒸发滤液至干，得到1.40g(86％纯度，100％)标题化合物，为浅褐色 固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝13.64(s，1H)，9.49(s，1H)，8.91(s，1H)，8.82(d，J＝8.5，1H)，8.27(d，J＝8.4，1H)，8.25(s，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.76-7.70(m，2H)，3.90(s，3H)。[M+H]+331。Rt 2.1min(方法L)。
实施例152：8-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺(3)
在12mL螺旋盖容器中将8-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-[1,6]萘啶-2-羧酸(实施例95)(100mg，0.26mmol)用亚硫酰氯(450μl，6.20mmol)处理。黄色悬液在70℃搅拌3小时。反应混合物蒸发至干。向在螺旋盖容器中的残留物加入2M甲胺在四氢呋喃(2.60mL，5.20mmol)中的溶液，溶液室温搅拌1小时。蒸发反应混合物至干，通过制备型HPLC(乙腈/水)纯化褐色残留物，冻干后获得标题化合物的三氟乙酸盐(17.3mg，14％)，为黄色固体。 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝9.50(s，1H)，8.90(s，1H)，8.85(d，J＝8.5，1H)，8.31(d，J＝8.4，1H)，8.24(s，1H)，8.17(q，J＝5.0，4.4，1H)，7.96(s，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.77-7.73(m，2H)，3.91(s，3H)，2.90(d，J＝4.9，3H)。[M+H]+344。Rt 2.3min(方法L)。
实施例153：8-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-[1,6]萘啶-2-羧酸酰胺(4)
在12mL螺旋盖容器中将8-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-[1,6]萘啶-2-羧酸(实施例95)(86％纯度，100mg，0.26mmol)用亚硫酰氯(0.50mL，6.89mmol)处理。黄色悬液在70°C搅拌5小时。反应混合物蒸发至干。向在螺旋盖容器中的残留物加入0.5M氨水在1,4-二噁烷(5.21mL，2.61mmol)中的溶液，得到的溶液室温搅拌过夜。蒸发反应混合物至干，通过制备型HPLC(乙腈/水)纯化褐色残留物，冻干后获得标题化合物的三氟乙酸盐(11.9mg，10％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝9.51(s，1H)，8.91(s，1H)，8.86(d，J＝8.5，1H)，8.32(d，J＝8.5，1H)，8.24(s，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.78-7.74(m，2H)，7.65-7.59(m，1H)，3.90(s，3H)。[M+H]+330。Rt 2.24min(方法L)。
实施例154：8-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-[1,6]萘啶-2-羧酸乙酰基-酰胺(9)
在12mL螺旋盖容器中将8-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-[1,6]萘啶-2-羧酸酰胺(35.7mg，0.10mmol)悬于干四氢呋喃(0.50mL，6.17mmol)中。-78℃向该溶液滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.06M)在氢呋喃/乙基苯(0.20mL，0.20mmol)中的溶液。反应混合物在该温度下搅拌1小时，升温至0℃。滴加入乙酸酐(57.2μl，0.61mmol)，继续搅拌4小时。反应混合物用水和二氯甲烷处理，经相分离器过滤，分离出有机相，有机相被蒸发至干。残留物经制备型HPLC(乙腈/水)纯化，获得标题化合物的三氟乙酸盐(3.30mg，7％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝10.37(s，1H)，9.56(s，1H)，8.97(s，1H)，8.96-8.94(m，1H)，8.40-8.36(m，1H)，8.25(s，1H)，7.98-7.94(m，1H)，7.90-7.84(m，2H)，7.79-7.73(m，2H)，3.91(s，3H)，2.44(s，3H)。[M+H]+372。Rt 2.51min(方法L)。
实施例155：(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(29)
8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-羧酸
将8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(300mg，1.186mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(337mg，1.186mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(43.4mg，0.059mmol)装入微波小瓶中。盖上盖子后，用高真空抽空，用氮气吹扫(每三次)。加入乙腈(10mL)和碳酸钠水溶液(0.5M，3.32mL，1.660mmol)，再次用高真空使混合物脱气，然后再次用氮气吹扫(每三次)。混合物在120℃微波加热1小时。然后蒸发混合物至干，得到的褐色固体用硅胶色谱法(Biotage，CH2Cl2/甲醇+0.3％CH3CO2H，90：10至50：50)纯化，获得标题化合物(600mg，92％，纯度60％)，为灰色固体。
(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮
向8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-羧酸(70mg，0.127mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入3-甲氧基-氮杂环丁烷盐酸盐(55.0mg，0.445mmol)、三乙胺(0.211mL，1.526mmol)和HATU(169mg，0.445mmol)，混合物室温搅拌1小时。混合物用水和乙酸乙酯稀释，分离两层。有机层用水洗涤，有机层合并，用MgSO4干燥，真空浓缩。得到的褐色油用硅胶色谱法(Biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至95：5)以及离子交换柱(SCX2柱，装有CH2Cl2/甲醇9/1，洗脱液是CH2Cl2/1N NH3在甲醇中的溶液9/1)纯化，获得标题化合物(30mg，59％)，为浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.31(s，1H)，8.83(s，1H)，8.46(d，J＝8.5，1H)，8.38(d，J＝8.5，1H)，7.82(d，J＝0.8，1H)，7.70(d，J＝0.8，1H)，7.66-7.58(m，4H)，4.50(ddd，J＝11.9，6.0，1.6，1H)，4.39-4.25(m，2H)，4.14-4.02(m，2H)，3.98(s，3H)，3.17(s，3H)。[M+H]+400。Rt 2.62min(方法N)。
实施例156：(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(75)
采用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐为起始材料，依据实施例99的方法制备(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.35(s，1H)，8.87(s，1H)，8.51(d，J＝8.5，1H)，8.40(d，J＝8.5，1H)，7.85(d，J＝0.9，1H)，7.71(s，1H)，7.66-7.55(m，4H)，4.74-4.59(m，2H)，4.57-4.41(m，2H)，3.99(s，3H)。[M+H]+406。Rt 2.79min(方法N)。
实施例157：(5-氨基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(143)
向(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(61mg，0.150mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液加入3-氯过氧苯甲酸(67.4mg，0.301mmol)。反应物室温搅拌1小时。另外加入mCPBA(67mg)，反应混合物再搅拌30分钟。先后加入Na2S2O5和NaHCO3之后，反应混合物用DCM稀释。水层用DCM萃取三次，有机层用MgSO4干燥，浓缩。残留物溶解在吡啶(4.4mL，37.0mmol)中，加入4-甲苯磺酰氯(34.3mg，0.180mmol)。混合物室温搅拌1小时，然后加入乙醇胺(227μL，3.75mmol)。反应混合物室温搅拌1小时30分钟，用水和DCM稀释。水层用DCM萃取三次，有机层浓缩。粗材料经Biotage柱色谱法(SNAP10g，DCM/乙醇97/3至90/10)纯化，获得标题化合物，为黄色固体(25mg，39％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO)ppm＝8.87(d，J＝8.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.11(s，1H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(d，J＝0.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56–7.50(m，2H)，7.36(s，2H)，4.70–4.61(m，2H)，4.52–4.44(m，2H)，3.89(s，3H)。[M+H]+421。Rt 2.21min(方法N)。
实施例158：N-(2-甲氧基乙基)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(74)
采用2-甲氧基乙胺为起始材料，依据实施例99的方法制备N-(2-甲氧基乙基)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.35(br s，1H)，8.92(br s，1H)，8.54(d，J＝8.4，1H)，8.47(d，J＝8.4，1H)，8.36(t，J＝5.7，1H)，7.87(s，1H)，7.79(d，J＝8.3，1H)，7.72(s，1H)，7.67(d，J＝8.3,2H)，4.00(s，3H)，3.67(td，J＝5.7，4.7，2H)，3.56(dd，J＝5.7，4.7，2H)，3.33(s，3H)。[M+H]+388。Rt 2.68min(方法N)。
实施例159：N-羟基-N-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(76)
采用N-甲基羟胺盐酸盐为起始材料，依据实施例10的方法制备N-羟基-N-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝13.26(br s，1H)，9.43(br s，1H)，8.95(br s，1H)，8.66(d，J＝8.3，1H)，8.57(d，J＝8.3，1H)，7.88(s，1H)，7.74(s，1H)，7.69(d，J＝7.8，2H)，7.63(d，J＝7.8，2H)，4.00(s，3H)，3.48(s，3H)。[M+H]+360。Rt 2.38min(方法N)。
实施例160：(5-氨基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(11)
2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶6-氧化物
向(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲酮(实施例99)(20mg，0.050mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混合物加入3-氯过氧苯甲酸(14.83mg，0.060mmol)，混合物在室温搅拌1.5小时。混合物用1N NaOH和CH2Cl2稀释，分离两层。水层用CH2Cl2萃取二次。有机层合并，用MgSO4干燥，真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(Biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至91：9)纯化，获得标题化合物(14mg，67％)，为黄色固体。
(5-氨基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶6-氧化物(14mg，0.034mmol)在吡啶(792μl，6.74mmol)中的悬液加入4-甲苯磺酰氯(7.71mg，0.040mmol)，混合物在室温搅拌30分钟。加入乙醇胺(50.9μl，0.842mmol)，混合物室温搅拌45分钟。混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯萃取三次。有机层合并，用水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。得到的残留物经硅胶色谱法(Biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至80：20)、离子交换柱(SCX2柱，装有CH2Cl2/甲醇9/1，洗脱液是CH2Cl2/1N NH3在甲醇中的溶液9/1)以及制备型HPLC(Gilson，乙腈/水梯度)纯化，获得标题化合物(6.5mg，47％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝8.33(d，J＝8.6，1H)，8.27(d，J＝8.6，1H)，8.24(s，1H)，7.82(d，J＝0.8，1H)，7.68(d，J＝0.8，1H)，7.60–7.55(m，4H)，5.40(s，2H)，4.51–4.42(m，1H)，4.37–4.31(m，1H)，4.26(ddd，J＝11.8，3.9，1.8，1H)，4.11–4.02(m，2H)，3.99(s，3H)，3.16(s，3H)。[M+H]+415。Rt 0.95min(方法M)。实施例161：(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮(47)
4-(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向8-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-[1,6]萘啶-2-羧酸(实施例95)(100mg，0.182mmol)在DMF(5mL)中的混合物加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(118mg，0.636mmol)、三乙胺(0.302mL，2.180mmol)和HATU(242mg，0.636mmol)，混合物在室温搅拌1小时。混合物用水和乙酸乙酯稀释，分离两层。有机层用水洗涤，合并，用MgSO4干燥，真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(Biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至94：4)纯化，获得标题化合物(66mg，73％)，为浅黄色油。
(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮
在0℃下向4-(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸酯(66mg，0.132mmol)在CH2Cl2(3.5mL)中的溶液加入三氟乙酸(0.483mL，2.65mmol)，混合物室温搅拌2小时。此时，通过与甲苯共沸蒸馏除去三氟酸，残留物经硅胶色谱(Biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至85：15)、离子交换柱(SCX2柱，装有CH2Cl2/甲醇9/1，洗脱液是CH2Cl2/1N NH3在甲醇中的溶液9/1)以及制备型HPLC(Gilson，乙腈/水梯度)纯化，获得标题化合物(21.5mg，76％)，为浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.29(s，1H)，8.87(s，1H)，8.46(d，J＝8.5，1H)，7.96(d，J＝8.5，1H)，7.84(s，1H)，7.71(s，1H)，7.69(d，J＝8.3,2H)，7.60(d，J＝8.3,2H)，3.98(s，3H)，3.82-3.77(m，2H)，3.72-3.67(m，2H)，3.01-2.95(m，2H)，2.80-2.74(m，2H)。[M+H]+399。Rt 1.87min(方法N)。
实施例162：(5-氨基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮(55)
2-(4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪-1-羰基)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶6-氧化物
向4-(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(171mg，0.343mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物加入3-氯过氧苯甲酸(93mg，0.377mmol)，混合物在室温搅拌1小时。混合物用1N NaOH和CH2Cl2稀释，分离两层。水层用CH2Cl2萃取二次。有机层合并，用MgSO4干燥，真空浓缩。残留物经硅胶色谱法(Biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至80：20)纯化，获得标题化合物(125mg，71％)，为黄色固体。
4-(5-氨基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶6-氧化物(120mg，0.233mmol)在吡啶(5483μL，46.6mmol)中的悬液加入4-甲苯磺酰氯(53.4mg，0.280mmol)，混合物在室温搅拌40分钟。加入乙醇胺(353μl，5.83mmol)，混合物室温搅拌45分钟。混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯萃取三次。有机层合并，用水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。得到的残留物经硅胶色谱法(Biotage，CH2Cl2/乙 醇，100：0至90：10)纯化，获得黄色固体(32mg)，与水层中形成的沉淀物(过滤分离得到53mg)结合，共得到标题化合物(85mg，71％)，为黄色固体。
(5-氨基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮
在0℃下向4-(5-氨基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(85mg，0.166mmol)在CH2Cl2(4.5mL)中的溶液加入三氟乙酸(0.483mL，3.31mmol)，混合物室温搅拌1小时。此时，通过与甲苯共沸蒸馏除去三氟酸，残留物经硅胶色谱(Biotage，CH2Cl2/25％NH4OH水溶液在甲醇中的溶液(9/1)，100：0至50：50)以及离子交换柱(SCX2柱，装有CH2Cl2/甲醇9/1，洗脱液是CH2Cl2/1N NH3在甲醇中的溶液9/1)纯化，获得黄色残留物。该残留物在热乙酸乙酯中研磨，滤出残留物，得到40mg材料，再经制备型HPLC(Gilson，乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化，获得标题化合物(38mg，56％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝8.79(d，J＝8.6，1H)，8.17(s，1H)，8.13(s，1H)，7.90(s，1H)，7.65(d，J＝8.5，1H)，7.60(d，J＝8.4，2H)，7.57(d，J＝8.4，2H)，7.26(s，2H)，3.88(s，3H)，3.61-3.53(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，2.80-2.71(m，2H)，2.70-2.59(m，2H)[M+H]+414。Rt 0.69min(方法M)。
实施例163：[8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基]-甲醇(51)
8-溴-[1,6]萘啶-2-羧酸甲酯
在100mL烧瓶中将8-溴-1,6-萘啶-2-羧酸(1.00g，3.95mmol)悬于甲醇(20mL)中。室温下滴加入亚硫酰氯(0.89mL，11.9mmol)反应混合物室温搅拌过夜，蒸发至干。黄色残留 物用水和固体碳酸钠处理。滤出黄色沉淀物，用水洗涤，60℃干燥4小时，获得985mg(92％纯度，86％)标题化合物，为黄色固体。
(8-溴-[1,6]萘啶-2-基)-甲醇
在50mL螺旋盖容器中将8-溴-[1,6]萘啶-2-羧酸甲酯(500mg，1.72mmol)溶解在甲醇(20mL)中。加入硼氢化钠(130mg，3.45mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。蒸发反应混合物至干。黄色残留物用30mL水处理，用1N HCl调至pH 7，混合物用相分离器过滤。蒸发有机层至干。黄色残留物经快速色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化，获得236mg(57％)标题化合物，为白色固体。
[8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基]-甲醇
在微波小瓶中将(8-溴-[1,6]萘啶-2-基)-甲醇(50.0mg，0.21mmol)悬于乙腈(2mL)中。加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢-苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(77.6mg，0.25mmol)、0.5M碳酸钠水溶液(837μl，0.42mmol)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(8.54mg，0.01mmol)。向小瓶灌入氮气，在120℃微波辐射下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯处理，过滤，滤液蒸发至干。褐色残留物经快速色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化。固体残留物用二乙醚处理，过滤，用二乙醚洗涤，风干，获得27.2mg(37％)标题化合物，为有色浆状固体。[M+H]+342。Rt 1.74min(方法L)。
实施例164：5-氨基-8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基]-甲醇(58)
[8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-6-氧基-[1,6]萘啶-2-基]-甲醇
在12mL螺旋盖容器中将[8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基]甲醇(实施例106)(75.0mg，0.22mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，用3-氯过氧苯甲酸(108mg，0.44mmol)处理。橙色溶液室温搅拌过夜。混合物用1N NaOH溶液处理，加入二氯甲烷，分离出有机相。有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到17.0mg(22％)标题化合物，为黄色固体。
[5-氨基-8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基]-甲醇
在50mL烧瓶中将[8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-6-氧基-[1,6]萘啶-2-基]-甲醇(17.0mg，0.05mmol)溶解在吡啶(3mL)中。加入甲苯-4-磺酰氯(14.1mg，0.07mmol)，反应混合物室温搅拌30分钟。室温加入乙醇胺(92.3μl，1.54mmol)。反应混合物突然变成深红色，搅拌多30分钟。混合物蒸发至干，残留物经制备型HPLC(乙腈/水)纯化，获得标题化合物的三氟乙酸盐(5.40mg，19％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝14.31-12.57(m，1H)，8.98(d，J＝8.7，1H)，8.95-8.70(m，2H)，7.92(s，1H)，7.88(d，J＝8.7，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.05(d，J＝8.5，1H)，4.73(s，2H)，4.70(s，2H)，3.10(s，3H)。[M+H]+357。Rt 1.78min(方法L)。
实施例165：甲基-[8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基甲基]-胺(53)
2-氯甲基-8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶
在100mL烧瓶中将[8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基]甲醇(实施例106)(89.0mg，0.26mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中。室温加入三乙胺(130μl，1.04mmol)和甲烷磺酰氯(30.3μl，0.39mmol。反应混合物室温搅拌过夜。蒸发混合物至干，得到46mg(50％纯度，25％)标题化合物，为褐色固体。
甲基-[8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基甲基]-胺
在12mL螺旋盖容器中室温下将2-氯甲基-8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶(50％纯度，46.0mg，0.09mmol)溶解在2M甲胺在四氢呋喃(2.00mL，4.00mmol)中的溶液中，混合物室温搅拌20小时。混合物被蒸发至干，经HPLC(乙腈/水)纯化，获得标题化合物的三氟乙酸盐(3.60mg，9％)，为浅黄色固体。[M+H]+355。Rt 1.56min(方法L)。
实施例166：C-[8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基]-甲胺(71)
在12mL螺旋盖容器中将[8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基]-甲醇(实施例106)(200mg，0.59mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。加入三乙胺(293μL，2.34mmol)和甲烷磺酰氯(68.1μL，0.88mmol)。反应混合物室温搅拌2小时。加 入7N氨水在甲醇(2.00mL，14.0mmol)中的溶液，混合物在50℃加热15小时。反应混合物被蒸发至干。残留物经快速色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化，得到50.0mg(23％)标题化合物，为褐色固体。[M+H]+341。Rt 1.5min(方法L)。
实施例167：N-[8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基甲基]-乙酰胺(38)
在12mL螺旋盖容器中将C-[8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基]-甲胺(实施例109)(50.0mg，0.14mmol)溶解在吡啶(1mL)中。加入乙酰氯(19.9μl，0.28mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。反应混合物被蒸发至干。油性残留物经制备型HPLC(乙腈/水)纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(3.80mg，5％)，为黄色固体。[M+H]+383。Rt 1.69min(方法L)。
实施例168：3-甲基-8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺(12)
8-溴-3-甲基-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺
在螺旋盖容器中将8-溴-3-甲基-[1,6]萘啶-2-羧酸(40.0mg，0.15mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。室温加入[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基-四氟硼酸铵(TBTU，96.2mg，0.30mmol)和2M甲胺在四氢呋喃(0.75mL，1.50mmol)中的溶液，浅色溶液在70℃搅拌3天。反应溶液被蒸发至干。加入水和二氯甲烷，分离出有机相。有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。残留物经快速色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化，获得10.6mg(88％纯度，23％)标题化合物，为浅黄色固体。
3-甲基-8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺
在微波小瓶中将8-溴-3-甲基-[1,6]萘啶-2-羧酸甲基酰胺(88％纯度，10.6mg，0.03mmol)溶解在乙腈(2mL)中。室温下加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢-苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(12.6mg，0.04mmol)、0.5M碳酸钠水溶液(0.14mL，0.07mmol)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(1.39mg，0.002mmol)。向小瓶灌入氮气，在120℃微波辐射下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯处理，过滤，滤液蒸发至干。深褐色残留物经制备型HPLC(乙腈/水)纯化，获得标题化合物的三氟乙酸盐(1.90mg，11％)，为黄色固体。[M+H]+383。Rt 1.91min(方法L)。
实施例169：3-甲基-8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸环丙胺(28)
采用环丙胺为起始材料，依据实施例111的方法制备3-甲基-8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-羧酸环丙胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝9.36(s，1H)，8.77(s，1H)，8.53(s，1H)，8.49(d，J＝4.7，1H)，7.89-7.81(m，2H)，7.15-7.08(m，1H)，4.71(s，2H)，3.13(s，3H)，2.94-2.84(m，1H)，2.58(s，3H)，0.78-0.72(m，2H)，0.58-0.53(m，2H)。[M+H]+409。Rt 2.08min(方法L)。
实施例170：(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-[3-甲基-8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基]-甲酮(41)
采用3,3，-二氟吡咯烷为起始材料，依据实施例111的方法制备(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-[3-甲基-8-(1-甲基-2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-苯并[c]异噻唑-5-基)-[1,6]萘啶-2-基]甲酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝9.40-9.35(m，1H)，8.74(d，J＝3.8，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.1,1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.09(dd，J＝9.9，8.1,1H)，4.71(d，J＝8.9，2H)，3.98(t，J＝13.0，1H)，3.86-3.74(m，2H)，3.52(t，J＝7.4，1H)，3.12(s，3H)，2.54-2.44(m，5H)。[M+H]+459。Rt 2.19min(方法L)。
实施例171：8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-醇(79)
将8-溴-1,6-萘啶-2-醇(150mg，0.667mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(227mg，0.800mmol)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(27.2mg，0.033mmol)装在微波小瓶中。加入脱气的0.5M碳酸钠水溶液(1.9mL，0.933mmol)和脱气的乙腈(11.5mL)。反应混合物在120℃微波辐射下加热1小时。反应混合物真空浓缩，残留物经柱色谱法(Biotage，二氯甲烷CH2Cl2/乙醇98/2至94/6)纯化，获得标题化合物(190mg，94％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝8.83(s，1H)，8.54(s，1H)，7.90(d，J＝9.6，1H)，7.85(d，J＝0.7，1H)，7.72(s，1H)，7.68(d，J＝8.0，2H)，7.44(d，J＝8.0，2H)，6.75(d，J＝9.5，1H)，4.01(s，3H)。[M+H]+303。Rt 1.95min(方法N)。
实施例172：2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶(78)
2-氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶
8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-醇(实施例114)(50mg，0.165mmol)和数滴DMF在磷酰氯(1.1mL)中的混合物在70℃加热1.5小时以及在80℃加热3.5小时。将反应混合物转移至烧瓶，通过与甲苯共沸除去过量的POCl3。加入二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液，接着浓缩混合物。粗产物经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇99/1至95/5)纯化，获得标题化合物(28mg，53％)。
2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶
向在微波小瓶中的2-氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶(30.0mg，0.094mmol)和Pd(PPh3)4(5.4mg，4.68μmol)加入脱气的1,4-二噁烷(360μL)和1-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(44.5μL，0.140mmol)。反应混合物在油浴中加热至100℃，保持7小时。反应混合物冷至室温，减压浓缩。粗产物经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇99/1至90/10)纯化。得到的产物用SCX柱过滤二次，并用1N NH3在甲醇中的溶液释放出产物，获得标题化合物(10mg，29％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.23(s，1H)，8.80(s，1H)，8.56(d，J＝8.7，1H)，8.37(d，J＝8.7，1H)，7.86(d，J＝0.8，1H)，7.75–7.69(m，3H)，7.64–7.59(m，2H)，7.21(d，J＝1.1,1H)，7.00(d，J＝1.1,1H)，4.01(s，3H)，3.97(s，3H)。[M+H]+367。Rt 2.49min(方法N)。
实施例173：2-(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)噁唑(44)
采用2-(三丁基甲锡烷基)噁唑为起始材料，依据实施例115的方法制备2-(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)噁唑。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.36(s，1H)，8.93(s，1H)，8.61–8.52(m，2H)，7.98–7.93(m，3H)，7.89(d，J＝0.8，1H)，7.75(s，1H)，7.73–7.69(m，2H)，7.44(d，J＝0.8，1H)，4.01(s，3H)。[M+H]+354。Rt 2.72min(方法N)。
实施例174：2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-5-胺(60)2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶6-氧化物
向2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶(实施例115)(0.034g，0.094mmol)在二氯甲烷(0.940mL)中的溶液加入3-氯过氧苯甲酸(0.016g，0.094mmol)，反应混合物室温搅拌1小时。再加入3-氯过氧苯甲酸(0.016g)，反应混合物室温搅拌1小时。向反应混合物加入1N NaOH和二氯甲烷，分离两层。水层用二氯甲烷萃取，有机层用MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇，98/2至85/15，单一步骤12g)纯化，获得标题化合物(5mg，14％产率)。
2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-5-胺
向2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶6-氧化物(5mg，0.013mmol)在吡啶(300μL，2.61mmol)中的溶液加入4-甲苯磺酰氯(3mg，0.016mmol)，反应混合物室温搅拌25分钟。向混合物加入乙醇胺(19.77μl，0.327mmol)，反应混合物室温搅拌1小时，然后用水和乙酸乙酯稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯萃取三次。有机层合并，用MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物经制备型TLC(二氯甲烷/乙醇90/10)纯化。产物溶解在二氯甲烷中，加入一滴甲醇，用水洗二次，除去乙醇胺。机层用MgSO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩，获得获得标题化合物(1.7mg，34％)。1H NMR(500MHz，CH3OD)ppm＝8.68(d，J＝8.8，1H)，8.23(d，J＝8.8，1H)，8.02(2s，1H)，7.88(s，1H)，7.66(d，J＝8.3,2H)，7.61(d，J＝8.3,2H)，7.22(s，1H，)，7.14(s，1H)，3.97(s，3H)，3.91(s，3H)。[M+H]+382。Rt 1.92min(方法N)。
实施例175：8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,6-萘啶(7)
将2-氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶(20mg，0.062mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(15.57mg，0.075mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.55mg，3.12μmol)装在微波小瓶中，加入脱气的碳酸钠水溶液(175μl，0.087mmol)和脱气的乙腈(1075μl)。反应混合物在120℃微波辐射下加热1小时。粗产物经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇99.9/0.1至95/5)纯化，获得标题化合物(15mg，66％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.26(bs，1H)，8.85(bs，1H)，8.39(d，J＝8.6，1H)，7.90(d，J＝8.6，1H)，7.87(d，J＝0.8，1H)，7.76–7.73(m，2H)，7.72(d，J＝0.8，1H)，7.65–7.61(m，2H)，7.56(d，J＝2.0，1H)，6.87(d，J＝2.0，1H)，4.15(s，3H)，4.01(s，3H)。[M+H]+367。Rt 3.19min(方法N)。
实施例176：N-(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)乙酰胺(13)
2-氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶(30.0mg，0.094mmol)、乙酰胺(8.3mg，0.140mmol)、xantphos(4.3mg，7.48μmol)、二乙酸钯(1.1mg，4.68μmol)和碳酸铯(25.8mg，0.122mmol)在二噁烷(1mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。混合物在真空浓缩，残留物经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至96：4)纯化，获得标题化合物(23mg，72％)，为无色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.28(bs，1H)，9.13(s，1H)，8.73(s，1H)，8.47(d，J＝8.9，1H)，8.27(d，J＝8.9，1H)，7.71(s，1H)，7.67(d，J＝8.2,2H)，7.57(s，1H)，7.45(d，J＝8.2，1H)，3.92(s，3H)，2.10(s，3H)。[M+H]+344。Rt 1.31min(方法M)。
实施例177：1-(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)吡咯烷-2-酮(23)
2-氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶(30.0mg，0.094mmol)、吡咯烷酮(27.9mg，0.327mmol)、磷酸钾(111.0mg，0.524mmol)、Pd2(dba)3(13.7mg，0.015mmol)和xantphos(17.86mg，0.031mmol)在甲苯(0.8mL)中的混合物在80℃加热2小时。反应混合物冷却至室温，减压下浓缩。残留物经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至95/5)以及scx2-柱(装有CH2Cl2/甲醇9/1，洗脱液是CH2Cl2/1N NH3在甲醇中的溶液9/1)纯化，得到产物(28mg，81％)，为无色固体。1H-NMR(500MHz，MeOD/CDCl3，1：1)ppm＝9.07(s，1H)，8.71(d，J＝9.2，1H)，8.65(s，1H)，8.36(d，J＝9.2，1H)，7.86(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(d，J＝8.2,2H)，7.62(d，J＝8.2,2H)，4.13(t，J＝7.2,2H)，3.95(s，3H)，2.71(t，J＝8.1,2H)，2.21-2.07(m，2H)。[M+H]+370。Rt 1.36min(方法M)。
实施例178：N-(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲磺酰胺(2)
采用甲磺酰胺为起始材料，依据实施例120的方法制备N-(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)甲磺酰胺。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝11.42(bs，1H)，9.17(s，1H)，8.76(s，1H)，8.50(d，J＝8.8，1H，)，8.24(d，J＝0.8，1H)，7.95(d，J＝0.8，1H)，7.88(d，J＝8.3,2H)，7.69(d，J＝8.3,2H)，7.19(d，J＝8.8，1H)，3.89(s，3H)，3.28(s，3H)。[M+H]+380。Rt 1.21min(方法M)。
实施例179：1-(8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-基)咪唑烷-2-酮(5)
将2-氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶(27mg，0.084mmol)、2-咪唑烷酮(26mg，0.30mmol)、K3PO4(100mg，0.47mmol)、Pd2(dba)3(12mg，0.013mmol)和Xantphos(16mg，0.028mmol)在甲苯(0.7mL)中的混合物抽空，重复吹扫氩气(x3)，然后在80℃加热17小时。粗反应混石物在真空下浓缩，残留物经Biotage(SingleStep 12g柱，CH2Cl2/乙醇98/2->94/6)纯化，获得标题化合物，为黄色固体(4.3mg，14％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)ppm＝9.43(s，1H)，8.97(d，J＝9.4，1H)，8.72(s，1H)，8.62(d，J＝9.4，1H)，8.09(s，1H)，7.93(s，1H)，7.90(d，J＝8.4，2H)，7.77(d，J＝8.4，2H)，4.24(m，2H)，3.98(s，3H)，3.59(m，2H)。[M+1]+371。Rt 1.23min(方法M)。
实施例180：2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶(73)
采用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐为起始材料，依据实施例122的方法制备2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝8.86(s，1H)，8.63(s，1H)，7.95(d，J＝8.9，1H)，7.86(d，J＝8.3,2H)，7.84(s，1H)，7.68(s，1H)，7.57(d，J＝8.3,2H)，6.62(d，J＝8.9，1H)，4.40-4.30(m，3H)，4.07-4.02(m，2H)，3.97(s，3H)，3.35(s，3H)。[M+H]+372。Rt 1.22min(方法M)。
实施例181：N-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-胺(56)
2-氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶(25mg，0.078mmol)、甲胺盐酸盐(29mg，0.43mmol)和三乙胺(0.10mL，0.71mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液在220℃微波辐射下加热3小时。反应混合物真空浓缩，残留物经Biotage(SingleStep 12g柱，二氯甲烷/乙醇97/3->92/8)纯化，获得标题化合物，为浅黄色固体(12mg，45％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝8.83(s，1H)，8.60(s，1H)，7.92-7.82(m，4H)，7.68(s，1H)，7.57(d，J＝8.3,2H)，6.71(d，J＝9.0，1H)，5.36(br s，1H)，3.98(s，3H)，3.05(d，J＝4.7，3H)。[M+H]+316。Rt 1.07min(方法M)。
实施例182：8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1,6-萘啶(72)
采用哌嗪为起始材料，依据实施例124的方法制备8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1,6-萘啶。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝8.89(s，1H)，8.63(s，1H)，8.03(d，J＝9.2，1H)，7.85(s，1H)，7.81(d，J＝8.2,2H)，7.70(s，1H)，7.59(d，J＝8.3,2H)，7.04(d，1H)，3.98(s，3H)，3.83(m，4H)，3.05(m，4H)。[M+H]+371。Rt 0.75min(方法M)。
实施例183：8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-腈(69)
2-氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶(25.0mg，0.078mmol)、氰化锌(10.1mg，0.086mmol)和Pd(PPh3)4(9.0mg，7.79μmol)的混合物在聚焦微波反应器内于60℃加热1小时。混合物用小量CHCl3/甲醇(1/1,1mL)、乙酸乙酯和水稀释，分离两层。水层用乙酸乙酯萃取二次。有机层合并，用MgSO4干燥，过滤，滤液在真空下浓缩。得到的褐色油经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至97：3)以及scx2-柱(装有CH2Cl2/甲醇9/1，洗脱液是CH2Cl2/1N NH3在甲醇中的溶液9/1)纯化，得到产物(16.8mg，69％)，为黄色固体。 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝9.56(s，1H)，8.96(d，J＝8.4，1H)，8.96(s，1H)，8.27(d，J＝8.4，1H)，8.25(s，1H)，7.98(d，J＝0.8，1H)，7.78-7.72(m，4H)，3.90(s，3H)。[M+H]+312。Rt 1.37min(方法M)。
实施例184：8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2H-四唑-5-基)-1,6-萘啶(42)
8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-腈(26mg，0.084mmol)和叠氮化钠(10mg，0.15mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在180℃微波加热2小时。加入水(10mL)，用CH2Cl2(4x 10mL)洗涤。水层在真空下浓缩，加入甲醇(20mL)，过滤。滤液浓缩，残留物经离子交换柱(SCX-2)纯化，获得标题化合物，为浅黄色固体(7mg，24％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)ppm＝9.34(s，1H)，8.79(s，1H)，8.73(d，J＝8.5，1H)，8.46(d，J＝8.6，1H)，8.09(s，1H)，7.94(s，1H)，7.91(d，J＝8.0，2H)，7.77(d，J＝8.0，2H)，3.99(s，3H)。[M+H]+355；Rt 1.24min(方法M)。
实施例185：8-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(19)
8-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-醇
将8-溴-1,6-萘啶-2(1H)-酮(100mg，0.44mmol)、1-甲基-4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(243mg，0.82mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(20mg，0.024mmol)的混合物在乙腈(3mL)和0.5MNa2CO3水溶液(1.4mL，0.70mmol)的混合物中的溶液于120℃微波加热1小时。粗反应混合物在真空下浓缩，残留物经Biotage(SingleStep25g柱，CH2Cl2/乙醇98/2->93/7)纯化，获得标题化合物，为有色浆状固体(113mg，80％)。2-氯-8-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶
向8-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-醇(113mg，0.36mmol)在无水乙腈(2.5mL)中的悬液加入POCl3(0.15mL，1.61mmol)，然后加入DMF(0.1mL，1.29mmol)，混合物回流加热1.5小时。反应物冷却至室温，小心地加入水(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应。混合物用CH2Cl2(4x 15mL)萃取，有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)以及饱和NH4Cl水溶液(20mL)洗涤，干燥(NaSO4)，过滤，滤液在真空下浓缩。粗产物经Biotage(SingleStep 12g柱，CH2Cl2/乙醇98/2->92/8)纯化，获得标题化合物，为深红色油(108mg，90％)。
8-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-腈
2-氯-8-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶(108mg，0.32mmol)、Zn(CN)2(42mg，0.36mmol)和Pd(PPh3)4(38mg，0.033mmol)在无水DMF(1.2mL)中的混合物于100℃微波加热2.5小时。加入水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)，分离两层，水层用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取。有机层合并，用饱和NH4Cl水溶液(2x 15mL)洗涤，干燥(NaSO4)，过滤，滤液在真空下浓缩。粗产物经Biotage(SingleStep 25g柱，CH2Cl2/乙醇100/0->97/3)纯化，获得标题化合物，为黄色树脂(51mg，49％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.41(s，1H)，8.83(s，1H)，8.54(d，J＝8.4，1H)，7.87-7.82(m，2H)，7.69(s，1H)，7.48(s，1H)，7.43(dd，J＝7.9，1.8，1H)，7.28(d，J＝7.8，1H)，3.98(s，3H)，2.11(s，3H)。[M+H]+326。Rt 1.34min(方法M)。
8-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺
0℃下向8-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-腈(46mg，0.14mmol)加 入冰冻的水(0.1mL)和浓H2SO4(1.5mL，28.10mmol)的混合物。反应混合物再在50℃加热1小时。将混合物滴加入冰冻的2M NaOH溶液(15mL)，用饱和NaHCO3水溶液(～30mL)中和得到的混合物。溶液用CH2Cl2(3x 20mL)萃取，有机层用水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经Biotage(SingleStep 12g柱，CH2Cl2/乙醇100/0->50/50)纯化，获得标题化合物，为浅黄色固体(38mg，78％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.40(s，1H)，8.77(s，1H)，8.55(d，J＝8.4，1H)，8.44(d，J＝8.4，1H)，7.85(s，1H)，7.71(s，1H)，7.66(d，J＝4.5，1H)，7.48(s，1H)，7.43(dd，J＝7.8，1.8，1H)，7.30(d，J＝7.8，1H)，6.19(d，J＝4.4，1H)，3.98(s，3H)，2.11(s，3H)。[M+H]+344。Rt 1.26min(方法M)。
实施例186：8-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-腈(80)
8-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-醇
8-溴-1,6-萘啶-2(1H)-酮(50mg，0.22mmol)、4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(52mg，0.17mmol)、K3PO4(123mg，0.58mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(11mg，0.017mmol)的混合物在1,4-二噁烷(1mL)和水(0.3mL)中的混合物于150℃微波加热1小时。冷却的反应混合物在真空下浓缩，经Biotage(SNAP 10g柱，CH2Cl2/乙醇98/2->92/8)纯化，获得标题化合物，为浅黄色油(38mg，69％)。
2-氯-8-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶
向8-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-醇(38mg，0.12mmol)在无水乙腈(2mL)中的悬液加入POCl3(0.050mL，0.53mmol)，然后加入DMF(0.033mL，0.43mmol)，混石物回流加热1小时。反应物冷却至室温，小心地加入水(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应，然后用CH2Cl2(4x 10mL)萃取。有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)以及饱和NH4Cl水溶液(2x 10mL)洗涤。有机相干燥(NaSO4)，真空下浓缩，获得标题化合物，为褐色固体(39mg，97％)。
8-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-腈
2-氯-8-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶(38mg，0.11mmol)、Zn(CN)2(16mg，0.14mmol)和Pd(PPh3)4(13mg，0.011)在DMF(0.7mL)中的混合物在80℃微波加热2小时。粗反应混合物在减压下浓缩，残留物经Biotage(SNAP 10g柱，CH2Cl2/乙醇100/0->97/3)纯化，获得标题化合物，为橙色油(18mg，49％)。[M+H]+330。Rt 1.38min(方法M)。
实施例187：8-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(14)
0℃下向8-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-腈(16mg，0.049mmol)加入冰冻的水(0.15mL)和浓H2SO4(1.85mL，34.70mmol)的混合物。反应混合物再在50℃加热1小时。将混合物滴加入冰冻的2M NaOH溶液(20mL)，用饱和NaHCO3水溶液(～40mL)中和得到的混合物。有机材料用CH2Cl2(3x 15mL)萃取，有机层用水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经Biotage(SingleStep 12g柱，CH2Cl2/乙醇100/0->50/50)纯化，获得标题化合物，为黄色固体(12mg，71％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝9.57(s，1H)，8.87(d，J＝8.5，1H)，8.32(d，J＝8.5，1H)，8.03(s，1H)，7.67-7.59(m，4H)，7.57-7.54(m，1H)，3.90(s，3H)。[M+H]+348。Rt 1.34min(方法M)。
实施例188：8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-硫醇(77)
8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-醇(实施例114)(50mg，0.165mmol)和五硫化二磷(37.5mg，0.169mmol)在吡啶(293μl，3.31mmol)中的混合物在60℃搅拌5小时。混合物在80℃再搅拌30小时。向混合物加入水和乙酸乙酯，分离两层。水层用乙酸乙酯萃取三次。有机层合并，用MgSO4干燥，真空浓缩。得到的褐色油经硅胶色谱(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至94/4)纯化，得到产物(30.9mg，59％)，为黄色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3/MeOD，1：1)ppm＝8.87(s，1H)，8.48(s，1H)，7.94(s，1H)，7.86(s，1H)，7.82(d，J＝9.2，1H)，7.75(d，J＝8.2,2H)，7.51(d，J＝8.2,2H)，7.44(d，J＝9.2，1H)，3.97(s，3H)。[M+H]+319。Rt 1.29min(方法M)。
实施例189：8-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-5-羟基-N-甲基-1,6-萘啶-2-甲酰胺(63)
5-溴-3-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺
向3-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺(1g，4.00mmol)在乙腈(40mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(0.783g，4.40mmol)和乙酸(1mL)，混合物室温搅拌3小时。浓缩反应混合物，再向残留物加入水和乙酸乙酯。分离两层，水层用乙酸乙酯萃取，有机层合并，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经biotage柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯100/0至95/5，单一步骤40g)纯化，获得标题化合物(1.25g，86％纯度，95％产率)。
(E)-3-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
将5-溴-3-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺(1.210g，3.680mmol)、三邻甲苯基膦(0.090g，0.294mmol)和乙酸钯(II)(0.033g，0.147mmol)装入小瓶中，加入DMF(10.22ml)、三乙胺(0.718ml，5.15mmol)和丙烯酸乙酯(0.598ml，5.52mmol)。反应混合物在100℃搅拌15小时。向反应混合物加入水和二氯甲烷。分离两层。有机层用水洗涤，水层用二氯甲烷洗二次。有机层用MgSO4干燥，浓缩。粗产物经biotage柱色谱法(二氯甲烷，单一步骤40g)纯化，获得标题化合物，为无色固体(684mg，62％产率)。
8-溴-5-甲氧基-1,6-萘啶-2(1H)-酮
向(E)-乙基3-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸酯(684mg，2.271mmol)在乙醇(9.5mL)中的溶液加入甲烷硫醇钠(164mg，2.340mmol)，混合物室温搅拌1.5小时。向反应混合物加入水和二氯甲烷。分离两层。水层用二氯甲烷萃取三次。有机层合并，用MgSO4干燥，浓缩。粗产物经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至80/20，单一步骤40g)纯化，获得标题化合物，为无色固体(510mg，88％产率)
8-溴-5-甲氧基-1,6-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯
向8-溴-5-甲氧基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(50mg，0.196mmol)在二氯甲烷(1.2mL)中的溶液加入三乙胺(55μL，0.392mmol)和三氟甲烷磺酸酐(40μL，0.235mmol)。30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液和二氯甲烷混合物，室温搅拌1.5小时。向反应混合物加入水和二氯甲烷。分离两层。水层用二氯甲烷萃取三次。有机层合并，用MgSO4干燥，浓缩。粗产物无需纯化可直接用在下一步骤。
8-溴-5-甲氧基-1,6-萘啶-2-腈
将8-溴-5-甲氧基-1,6-萘啶-2-基三氟甲磺酸酯(215mg，0.556mmol)、Pd(PPh3)4(64.2mg，0.056mmol)和氰化锌(71.8mg，0.612mmol)装入小瓶中，加入DMF(3.7mL)。反应混合物在60℃油浴中加热2.5小时。浓缩反应混合物和经柱色谱法(snap柱25g，环己烷/二氯甲烷50/50至0/100)纯化，获得标题化合物(99mg，67％产率)。
8-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-5-甲氧基-1,6-萘啶-2-腈
将8-溴-5-甲氧基-1,6-萘啶-2-腈(47mg，0.178mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(58mg，0.196mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(7.3mg，8.90μmol)装入小瓶中，加脱气的乙腈(3.0mL)和碳酸钠水溶液(500μL，0.249mmol)。反应混合物在120℃聚焦微波反应器中加热1小时。粗产物经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇100/0至98/2)纯化，获得标题化合物，为黄色固体(100mg，70％产率)。
8-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-5-甲氧基-N-甲基-1,6-萘啶-2-甲酰胺
向8-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-5-甲氧基-1,6-萘啶-2-腈(95mg，0.270mmol)在乙醇(2.1mL)中的溶液加入2M氢氧化钠(2.1mL，4.18mmol)。反应混合物室温搅拌1小时，在40℃加热2.5小时。向反应混合物加入1M氯化氢在二噁烷(4.2mL，4.18mmol)中的溶液，溶液浓缩。将粗产物溶解DMF(2.25mL)中，加入HATU(123mg，0.324mmol)。反应混合物搅拌15分钟，然后加入甲胺在THF(2M)(410μL，0.821mmol)中的溶液。反 应混合物室温搅拌15分钟，然后加入DIPEA(206μL，1.177mmol)。得到的溶液在室温搅拌1.5小时。反应混合物浓缩，粗材料经biotage柱色谱法(二氯甲烷/乙醇99/1至96/4)纯化。获得的产物溶解二氯甲烷中并用水洗涤，获得标题化合物(24mg，掺合3％四甲基脲，两步产率：23％)。
8-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-5-羟基-N-甲基-1,6-萘啶-2-甲酰胺
向8-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-基)-5-甲氧基-N-甲基-1,6-萘啶-2-甲酰胺(14mg，0.036mmol)在乙醇(0.6mL)中的溶液加入吡啶盐酸盐(68mg，0.588mmol)。反应混合物在150℃加热40分钟。加入饱和NaHCO3水溶液和二氯甲烷。混合物浓缩，得到的残留物溶解在水中，酸化至pH 2。溶液浓缩，残留物用二氯甲烷/乙醇、乙醇和丙酮洗涤。滤液合并(35mg)，经柱色谱法(二氯甲烷/乙醇98/2至92/8)纯化，获得标题化合物(8mg，59％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝11.91(d，J＝6.1,1H)，10.57(s，1H)，8.75(d，J＝8.2，1H)，8.11(d，J＝8.2，1H)，8.01(q，J＝4.9，1H)，7.61(d，J＝1.9，1H)，7.54(dd，J＝8.2，1.9，1H)，7.51(d，J＝6.0，1H)，6.92(d，J＝8.2，1H)，4.60(s，2H)，2.87(d，J＝4.9，3H)。[M+H]+371。Rt 1.93min(方法N)。
实施例190：5-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(61)
5-溴-3-碘-2-甲基吡啶-4-胺
在回流条件下将碘化钾(1.065g，6.42mmol)和碘(1.357g，5.35mmol)在水(9mL)中的溶液滴加至4-氨基-5-溴-2-甲基-吡啶(1.0g，5.35mmol)和碳酸钠(0.567g，5.35mmol)在水(4mL)中的溶液。反应混合物回流加热20小时。冷却混合物，用水和乙酸乙酯稀释，分离两层。水层用乙酸乙酯萃取二次。有机层合并，用饱和Na2S2O3水溶液洗涤，MgSO4干燥， 真空浓缩。得到的褐色油经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙酸乙酯，100：0至45：55)纯化，获得起始材料(544mg)和产物(577mg，35％)，均为无色固体。
(E)-3-(4-氨基-5-溴-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯
在氮气气氛下向5-溴-3-碘-2-甲基吡啶-4-胺(570mg，1.821mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入丙烯酸乙酯(0.296mL，2.73mmol)、三乙胺(0.353mL，2.55mmol)、三邻甲苯基膦(44.4mg，0.146mmol)和乙酸钯(II)(16.4mg，0.073mmol)，混合物在100℃搅拌6小时。冷却混合物，用水和乙酸乙酯稀释，分离两层。水层用乙酸乙酯萃取二次。有机层合并，用水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。得到的褐色油经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至96：4)纯化，获得产物(489mg，94％)，为米色固体。
8-溴-5-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮
向(E)-3-(4-氨基-5-溴-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(480mg，1.683mmol)在乙醇(7mL)中的溶液加入甲烷硫醇钠(122mg，1.734mmol)，混合物室温加热2小时，然后使混合物真空浓缩。得到的褐色固体经硅胶柱色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至90：10)纯化，获得产物(329mg，82％)，为无色固体。
5-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮
将8-溴-5-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(250mg，1.046mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(297mg，1.046mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(38mg，0.052mmol)装入微波小瓶中。盖上盖子后，用高真空抽空，用氮气吹扫(每三次)。加入乙腈(6.5mL)和碳酸钠水溶液(0.5M，2.93mL，1.464mmol)，再次用高真空使混合物脱气，然后再次用氮气吹扫(每三次)。混合物在120℃聚焦微波反应器中加热1小时。冷却混合物，将混合物转移至带有微波小瓶的烧瓶中，用CHCl3洗涤。与甲苯共沸除去水。得到的褐色固体经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至93：7)纯化，获得产物(310mg，94％)，为褐色固体。
2-氯-5-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶
5-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(200mg，0.632mmol)和5滴DMF在磷酰氯(3.5mL，0.632mmol)中的混合物于80℃加热6小时。，将混合物转移至烧瓶中，与甲苯共沸除去POCl3。得到的褐色油经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/10％NH4OH(25％水溶液)在甲醇中的溶液，95：5至94：6)纯化，获得产物(110mg，52％)和起始材料(39mg)，均为米色固体。
5-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-腈
2-氯-5-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶(25mg，0.075mmol)、氰化锌(9.65mg，0.082mmol)和Pd(PPh3)4(8.63mg，7.47μmol)的溶液在60℃聚焦微波反应器中加热1小时。混合物用小量CHCl3/甲醇(1/1)、乙酸乙酯和水稀释，分离两层。水层用乙酸乙酯萃取二次。有机层合并，用MgSO4干燥，真空浓缩。得到的褐色油经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至96：4)以及scx2-柱(装有CH2Cl2/甲醇9/1，洗脱液是CH2Cl2/1N NH3在甲醇中的溶液9/1)纯化，得到产物(19.7mg，81％)，为黄色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝9.01(d，J＝8.6，1H)，8.78(s，1H)，8.25(d，J＝8.6，1H)，8.23(s，1H)，7.96(s，1H)，7.73(d，J＝8.4，2H)，7.70(d，J＝8.3,2H)，3.90(s，3H)，3.00(s，3H)。[M+H]+326。Rt 1.39min(方法M)。
5-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺
0℃下向5-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-腈(5mg，0.015mmol)加入冰冻的水(10μl)和浓H2SO4(164μl，3.07mmol)的混合物。反应混合物再在50℃加热1小时。将混合物滴加入冰冻的水中，加入固体NaOH溶液(20mL)和饱和NaHCO3水溶液。混合物用CH2Cl2稀释，分离两层，水层用CH2Cl2萃取三次。有机层合并，用水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。得到的残留物经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至96：4)以及scx2-柱(装有CH2Cl2/甲醇9/1，洗脱液是CH2Cl2/1N NH3在甲醇中的溶液9/1)纯化，得到产物(19.7mg，81％)，为黄色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝9.01(d，J＝8.6，1H)，8.78(s，1H)，8.25(d，J＝8.6，1H)，8.23(s，1H)，7.96(s，1H)，7.73(d，J＝8.4，2H)，7.70(d，J＝8.3,2H)，3.90(s，3H)，3.00(s，3H)。[M+H]+344。Rt 1.33min(方法M)。
实施例191：4-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(64)
3-溴-5-碘吡啶-4-胺
在回流条件下将碘化钾(2.88g，17.34mmol)和碘(2.75g，10.84mmol)在水(21mL)中的溶液滴加至4-氨基-3-溴吡啶(2.5g，14.45mmol)和碳酸钠(0.919g，8.67mmol)在水(10mL)中的溶液。反应混合物回流加热20小时。混合物用水和乙酸乙酯稀释，分离两层。水层用乙酸乙酯萃取三次。有机层合并，用饱和Na2S2O3水溶液洗三次，MgSO4干燥，过滤，滤液在真空下浓缩。得到的褐色油经硅胶色谱法(biotage，环己烷/乙酸乙酯，50：50至0：100)纯化，获得起始材料(1.66g)和产物((951mg，22％)，均为浅黄色固体。
8-溴-4-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮
在氮气气氛下向3-溴-5-碘吡啶-4-胺(1.5g，5.02mmol)在DMF(12mL)中的溶液加入丁烯酸甲酯(1.064mL，10.04mmol)、三乙胺(0.974mL，7.03mmol)、三邻甲苯基膦(0.12g，0.401mmol)和乙酸钯(II)(0.045g，0.201mmol)，混合物在120℃搅拌48小时。蒸发DMF(V10biotage系统)，得到的残留物经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/甲醇，100：0至92：8)纯化，获得红色固体。该固体再在热乙酸乙酯中重结晶，获得纯的产物(503mg，42％)，为米色固体。
4-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮
将8-溴-4-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(300mg，1.255mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(357mg，1.255mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(45.9mg，0.063mmol)装入微波小瓶中。盖上盖子后，用高真空抽空，用氮气吹扫(每三次)。加入乙腈(7.5mL)和碳酸钠水溶液(0.5M，3.51mL，1.757mmol)，再次用高真空使混合物脱气，然后再次用氮气吹扫(每三次)。混合物在120℃聚焦微波反应器中加热1小时。冷却反应混合物，并转移至带有微波小瓶的烧瓶中，用CHCl3洗涤，水与甲苯共沸除去水。得到的褐色固体用硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至96：4)纯化，获得产物(300mg，76％)，为米色固体。
2-氯-4-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶
向4-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(200mg，0.632mmol)在乙腈(4mL)中的溶液加入磷酰氯(0.28mL，3.00mmol)，然后加入DMF(0.18mL，2.325mmol)，混合物回流加热1.5小时。混合物小心地用水(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释，然后加入乙酸乙酯，分离两层。水层用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和NH4Cl4水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，滤液在真空下浓缩。得到的褐色油经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至94：6)纯化，获得产物(173mg，82％)，为无色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.43(s，1H)，8.88(s，1H)，7.85(s，1H)，7.77(d，J＝7.9，2H)，7.69(s，1H)，7.63(d，J＝7.9，2H)，7.37(s，1H)，3.99(s，3H)，2.85(s，3H)。[M+H]+335。Rt 1.52min(方法M)。
4-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-腈
2-氯-4-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶(90mg，0.269mmol)、氰化锌(35mg，0.296mmol)和Pd(PPh3)4(31mg，0.027mmol)的混合物在60℃聚焦微波反应器中加热3小时。混合物用乙酸乙酯和水稀释，分离两层。水层用乙酸乙酯萃取二次。有机层合并，用MgSO4干燥，过滤，滤液在真空下浓缩。残留物经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至97：3)以及scx2-柱(装有CH2Cl2/甲醇9/1，洗脱液是CH2Cl2/1N NH3在甲醇中的溶液9/1)纯化，得到产物(68mg，78％)，为黄色固体。
4-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺
0℃下向4-甲基-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-腈(52mg，0.160mmol)加入冰冻的水(100μl)和浓H2SO4(1.7mL，32.0mmol)的混合物，混合物在50℃加热1小时。将混合物滴加入冰冻的2M NaOH溶液(20mL)，以中和混合物，加入NaHCO3水溶液，混合物用CH2Cl2稀释。分离两层，水层用CH2Cl2)萃取三次。有机层合并，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，滤液在真空下浓缩。得到的残留物经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至94：6)以及scx2-柱(装有CH2Cl2/甲醇9/1，洗脱液是CH2Cl2/1N NH3在甲醇中的溶液9/1)纯化，获得产物(53mg，97％)，为黄色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝9.63(s，1H)，8.90(s，1H)，8.24(d，J＝0.9，1H)，8.14(s，1H)，7.96(bs，2H)，7.81(d，J＝8.3,2H)，7.74(d，J＝8.3,2H)，7.57(d，J＝2.9，1H)，3.90(s，3H)，2.95(s，3H)。[M+H]+344。Rt 1.47min(方法M)。
实施例192：7-氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺(66)
3-溴-2-氯吡啶-4-胺
向2-氯-4-氨基-吡啶(5.00g，38.9mmol)在乙酸(50mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(7.61g，42.8mmol)，使用冰浴维持温度在室温。混合物室温搅拌过夜。混合物在真空下浓缩，在甲苯帮助下共沸梦发除去酸。残留物在高真空下干燥，然后用硅胶色谱法(biotage，环己烷/乙酸乙酯，90：10至50：50)纯化，获得产物(3.80g，47％)，为无色固体。
3-溴-2-氯-5-碘吡啶-4-胺
向3-溴-2-氯吡啶-4-胺(0.500g，2.410mmol)在乙酸(5mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚 胺(0.569g，2.53mmol)，混合物在130℃搅拌2小时。混合物在真空下浓缩，在甲苯帮助下共沸梦发除去酸。残留物在高真空下干燥，然后用硅胶色谱法(biotage，环己烷/乙酸乙酯，90：10至70：30)纯化，获得产物(0.722g，90％)，为无色固体。
(E)-乙基3-(4-氨基-5-溴-6-氯吡啶-3-基)丙烯酸酯
在氮气气氛下向3-溴-2-氯-5-碘吡啶-4-胺(500.0mg，1.500mmol)在DMF(4mL)中的溶液加入丙烯酸乙酯(0.244mL，2.250mmol)、三乙胺(0.291mL，2.100mmol)、三邻甲苯基膦(36.5mg，0.120mmol)和乙酸钯(II)(13.5mg，0.060mmol)，混合物在100℃搅拌1.5小时，然后用水和乙酸乙酯稀释，分离两层。水层用乙酸乙酯萃取二次。有机层合并，用水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。得到的褐色油经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至97：3)纯化，获得产物，为浅褐色固体。该固体可直接用在下一步骤。
8-溴-7-氯-1,6-萘啶-2(1H)-酮
向(E)-3-(4-氨基-5-溴-6-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(458mg，1.499mmol)在乙醇(15mL)中的溶液加入甲烷硫醇钠(110mg，1.574mmol)，混合物室温加热10分钟，然后使混合物真空浓缩。得到的褐色固体经硅胶柱色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至97：3)纯化，获得产物(264mg，两步产率：68％)，为无色固体。
7-氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮
将8-溴-7-氯-1,6-萘啶-2(1H)-酮(205mg，0.790mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(236mg，0.830mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(28.9mg，0.040mmol)装入微波小瓶中。盖上盖子后，用高真空抽空，用氮气吹扫(每三次)。加入乙腈(7mL)和碳酸钠水溶液(0.5M，2.212mL，1.106mmol)，再次用高真空使混合物脱气，然后再次用氮气吹扫(每三次)。混合物在120℃微波器中加热1.5小时。冷却混合物，将混合物转移至带有微波小瓶的烧瓶中，用CHCl3洗涤。与甲苯共沸除去水。得到的褐色固体经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至97：3)纯化，获得产物(155mg，58％)，为无色固体。
2,7-二氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶
向7-氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(140mg，0.416mmol)在乙腈(5mL)中的溶液加入磷酰氯(1.383mL，1.975mmol)，然后加入DMF(0.191mL，1.530mmol)，混合物回流加热2小时。混合物冷却至0℃，小心地用水和饱和NaHCO3水溶液稀释，然后加入乙酸乙酯，分离两层。水层用乙酸乙酯萃取三次。有机层合并，用饱和NH4Cl4水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，滤液在真空下浓缩。得到的褐色油经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至97：3)纯化，获得产物(107mg，73％)，为黄色固体。
7-氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-腈
2,7-二氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶(107mg，0.301mmol)、氰化锌(38.9mg，0.331mmol)和Pd(PPh3)4(34.8mg，0.030mmol)的混合物在60℃聚焦微波反应器中加热1.5小时。混合物用乙酸乙酯和水稀释，分离两层。水层用乙酸乙酯萃取二次。有机层合并，用MgSO4干燥，过滤，滤液在真空下浓缩。残留物经硅胶色谱法((biotage，CH2Cl2/ 乙醇，100：0至98：2)纯化，得到产物(91mg，87％)，为黄色固体。
7-氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺
0℃下向2,7-二氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶(60mg，0.174mmol)加入冰冻的水(120μl)和浓H2SO4(1.85ml，34.7mmol)的混合物，混合物在50℃加热1小时。将混合物滴加入冰冻的2M NaOH溶液，以中和混合物，加入NaHCO3水溶液，混合物用CH2Cl2稀释。分离两层，水层用CH2Cl2)萃取三次。有机层合并，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，滤液在真空下浓缩。得到的褐色油经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至94：6)纯化，获得产物(68mg，定量产率)，为黄色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm＝9.44(s，1H)，8.88(d，J＝8.4，1H)，8.28(d，J＝8.4，1H)，8.24(s，1H)，7.97(d，J＝0.8，1H)，7.95(bs，1H)，7.74(d，J＝8.2,2H)，7.51(d，J＝8.2,2H)，7.28(bs，1H)，3.90(s，3H)。[M+H]+364。Rt 1.31min(方法M)。
实施例193：7-氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-甲脒(68)
向7-氯-8-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,6-萘啶-2-腈(10.0mg，0.029mmol)在THF(0.25mL)中的溶液加入Pd2(dba)3(2.7mg，2.89μmol)、CyJohnPhos(2.0mg，5.78μmol)和LiHMDS(1M in THF)(0.032mL，0.032mmol)，混合物在65℃加热1小时。混合物真空浓缩，经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至20：80)纯化，获得标题化合物(7.9mg，75％)，为黄色固体。1H-NMR(500MHz，MeOD)ppm＝9.26(s，1H，)，8.70(d，J＝8.6，1H)，8.38(d，J＝8.6，1H)，8.06(d，J＝0.9，1H)，7.92(d，J＝0.9，1H)，7.72(d，J＝8.2,2H)，7.47(d，J＝8.2,2H)，3.97(s，3H)。[M+H]+363。Rt 1.12min(方法M)。
实施例194：1-甲基-5-(2-甲基-1,6-萘啶-8-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(65)
(E)-4-(4-氨基-5-溴吡啶-3-基)丁-3-烯-2-酮
在氮气气氛下向3-溴-5-碘吡啶-4-胺(150mg，0.502mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液加入3-丁烯-2-酮(0.061mL，0.753mmol)、三乙胺(0.097mL，0.703mmol)、三邻甲苯基膦(12mg，0.040mmol)和乙酸钯(II)(4.51mg，0.020mmol)，混合物在90℃搅拌过夜，然后用水和乙酸乙酯稀释，分离两层。有机层用水洗涤，MgSO4干燥，过滤，滤液在真空下浓缩。得到的褐色油经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至94：6)纯化，获得产物(51mg，纯度约60％)，为黄色固体。该固体可直接用在下一步骤。
8-溴-2-甲基-1,6-萘啶
向(E)-4-(4-氨基-5-溴吡啶-3-基)丁-3-烯-2-酮(51.0mg，0.212mmol)在乙醇(1.0mL)中的溶液加入甲烷硫醇钠(15.3mg，0.218mmol)，混合物室温加热30分钟。混合物用水和乙酸乙酯稀释，分离两层。有机层用水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。得到的褐色油经硅胶柱色谱法(biotage，CH2Cl2/乙酸乙酯，95：5至80：20)纯化，获得产物(13.0mg，28％)，为无色固体。
1-甲基-5-(2-甲基-1,6-萘啶-8-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物
将8-溴-2-甲基-1,6-萘啶(13mg，0.058mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(18mg，0.058mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.1mg，2.91μmol)装入微波小瓶中。盖上盖子后，用高真空抽空，用氮气吹扫(每三次)。 加入乙腈(0.35mL)和碳酸钠水溶液(0.5M，0.163mL，0.082mmol)，再次用高真空使混合物脱气，然后再次用氮气吹扫(每三次)。混合物在120℃微波器中加热1小时。将混合物转移至烧瓶中，微波小瓶用CHCl3洗涤，与甲苯共沸除去水。得到的褐色固体经硅胶色谱法(biotage，CH2Cl2/乙醇，100：0至94：6)以及scx2-柱(装有CH2Cl2/甲醇9/1，洗脱液是CH2Cl2/1N NH3在甲醇中的溶液9/1)纯化，获得产物(11mg，58％)，为无色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3)ppm＝9.19(s，1H)，8.73(s，1H)，8.23(d，J＝8.4，1H)，7.79(dd，J＝8.1,1.8，1H)，7.75(s，1H)，7.45(d，J＝8.4，1H)，6.90(d，J＝8.1,1H)，4.47(s，2H)，3.23(s，3H)，2.77(s，3H)。[M+H]+326。Rt 1.09min(方法M)。
实施例195
基于FRET的Lanthascreen结合竞争试验：用染料标记的ATP竞争性探针与用链霉亲和素-Eu-螯合物标记的CDK8(通过生物素化的抗His抗体)结合后，所述探针用作FRET受体。结果是647nm荧光信号。因为不能再产生这样的信号，这种探针与抑制剂竞争。用于本试验的CDK8是被CycC共表达的蛋白质。
在1536孔板中进行本试验的试验程序，按照下文进行：将在试验缓冲液中的2μL CDK8/生物素-抗His-Ab/SA-Eu混合物移液到微孔板的孔中。
在20mM Hepes缓冲液/5％DMSO中加入1μL化合物。将微孔板摇动30秒，并在室温下温育20分钟。
在试验缓冲液中加入2μL Alexa647探针。将微孔板再次摇动30秒，并在室温下和黑暗环境中孵育60分钟。
然后在Perkin Elmer Envision(模式：LANCE/TRF，激发：340nm，发射：650nm)上读出微孔板。
试验缓冲液是50mM Hepes pH 7.5(Merck#1.10110)、10mM MgCl2(Merck#1.05833)、1mM EGTA(Merck#1.08435)、0.01％Brij-35(Pierce#28316)。
在5μl总试验体积中各反应组分的最终浓度为：1％DMSO(Merck#1.02950)、5nM CDK8(CDK8/CycC Invitrogen#PV4402)、2nM生物素-a-His Ab(Invitrogen#PV6089)、2nM SA-铕(Invitrogen#PV5899)、10nM Alexa647-Tracer(Invitrogen#PV5592)。 按照以下定义理解数据：
实施例196
药物制剂
(A)注射液瓶：将100g本发明化合物作为活性成分与5g磷酸二氢钠在3L再蒸馏水中的溶液用2N盐酸调它的pH至6.5，无菌过滤，转移到注射瓶中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个注射液瓶含有5mg活性成分。
(B)栓剂：将20g本发明化合物作为活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，倒入模中，冷却。每片栓剂含20mg活性成分。
(C)溶液制剂：由1g作为活性成分的本发明化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940mL再蒸馏水中制成一种溶液。将该溶液的pH调至6.8，再将该溶液配至1L，放射灭菌。该溶液以眼药水形式使用。
(D)软膏：在无菌条件下将500mg本发明化合物作为活性成分与99.5g凡士林混合。
(E)片剂：将1kg本发明化合物作为活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁按照常规方法压成片剂，以致于每片含10mg活性成分。
(F)包衣片剂：类似实施例E压成片剂，然后按照常规方法用蔗糖包衣、马铃薯粉、滑石、黄芪胶和染料来包衣片剂。
(G)胶囊剂：将2kg本发明化合物作为活性成分按照常规方法导入硬胶囊中，以致于每个胶囊含20mg活性成分。
(H)安瓿剂：将1kg本发明化合物作为活性成分在60L再蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。
(I)吸入喷雾剂：将14g本发明化合物作为活性成分溶解在10L等渗氯化钠溶液中，将该溶液转移至商业可买到的带泵机构的喷雾容器中。可将溶液喷入嘴或鼻内。一次喷射(约0.1ml)相当于一剂约0.14mg。
尽管此处描述了本发明的许多实施例，但显然采用本发明的化合物和方法可以改变基本实施例，从而提供其他实施例。因此，应当理解，本发明的范围由所附的权利要求书而非以示例方式提供的具体实施例限定。