新颖的萘啶和异喹啉及其作为CDK8/19抑制剂的用途的制作方法

技术特征：

1.通式I所示的化合物，

或药学上可接受的盐，式中：

A是氢，C_1–6脂族基团，C_5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选地被R¹和/或R²取代；或者A是卤素；

X是CR或N；

Y是氢、OR、SR、SO₂R、SOR、C(O)R、CO₂R、C(O)N(R)₂、C(NR)N(R)₂、SO₂N(R)₂、NRC(O)R、NRC(O)N(R)₂、NRSO₂R、N(R)₂；–CN，卤素，C_1–6脂族基团，C_3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；

每个R³独立地是-R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、-OR、-SR、-CN、-NO₂、-SO₂R、-SOR、-C(O)R、-CO₂R、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)₂、-NRSO₂R或-N(R)₂；

R¹是具有1-4个独立地选自N、NR、O、S、SO或SO₂的杂原子的5-6元单环杂芳环，所述基团任选地被1-5个R^A取代；

R²是氢，C_1–6脂族基团，C_5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者R²是卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO₂、-SO₂R、-SOR、-C(O)R、-CO₂R、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)₂、-NRSO₂R或–N(R)₂；或者

R¹和R²与它们所连接的各个原子一起形成可任选地取代的5-6元杂环或杂芳环，所述杂环或杂芳环具有1-4个独立地选自N、NR、O、S、SO或SO₂的杂原子，其中所述环不是吡咯、二氢吡咯或噻唑；

每个R^A独立地是-R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、-OR、-SR、-CN、-NO₂、-SO₂R、-SOR、-C(O)R、-CO₂R、-C(O)N(R)₂、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)₂、-NRSO₂R或–N(R)₂；

每个R独立地是氢，C_1–6脂族基团，C_5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者

在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C_5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；以及n是0、1、2、3或4。

2.如权利要求1所述的化合物，其中A是氢、卤素、C_5–10芳基，所述基团任选地被R¹和/或R²。

3.如权利要求2所述的化合物，其中A是

4.如权利要求3所述的化合物，其中R¹是

5.如权利要求3所述的化合物，其中R¹和R²与它们所连接的各个原子一起形成可任选地取代的5-6元杂环或杂芳环，所述杂环或杂芳环具有1-4个独立地选自N、NR、O、S、SO或SO₂的杂原子，其中所述环具有至少一个选自S、SO或SO₂的杂原子，或者其中所述环具有至少一个或两个选自N和NR的杂原子。

6.如权利要求5所述的化合物，其中A、R¹和R²以及与它们所连接的各个原子一起形成以下基团：

7.如权利要求1所述的化合物，其中X是CH。

8.如权利要求1所述的化合物，其中X是N。

9.如权利要求1所述的化合物，其中Y是氢。

10.如权利要求1所述的化合物，其中每个Y是

11.如权利要求1所述的化合物，其中每个R³独立地是CH₃、–NH₂、-OH或–Cl。

12.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式III，

或其药学上可接受的盐。

13.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式V：

或其药学上可接受的盐。

14.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构式VI：

或其药学上可接受的盐。

15.如权利要求1所述的化合物，选自表1中列出的那些。

16.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的佐剂、载体或媒介质。

17.一种治疗有需要的病人中由CDX8/19介导的疾病或病症的方法，包括如下步骤：向所述病人给予如权利要求1所述的化合物。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病或病是阿尔茨海默病、其它痴呆症、淀粉样变性、动脉粥样硬化、肾病或病毒性疾病。

19.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病或病症是肿瘤或癌症。

20.一种制备通式I所示的化合物的方法，包括以下步骤：

将通式A化合物，

式中，X、R³和n具有权利要求1指明的含义；

与通式H-Y所示的化合物进行反应，得到通式B化合物；

式中，Y具有权利要求1指明的含义；

然后使通式B化合物与通式所示的化合物进行反应，得到通式I所示的化合物，其中A和R具有权利要求1指明的含义。