基于MDM2的蛋白水解调节剂和相关的使用方法与流程

本申请要求2015年7月10日提交的美国临时申请号62/191,193的权益，将上述申请的全部内容引入本文作为参考。

参考引用

2015年4月14日提交的名称为“Imide-Based Modulators of Proteolysis and Associated Methods of Use”(“基于二酰亚胺的蛋白水解调节剂的和相关使用方法”)的美国专利申请序列号14/686,640以及于2013年1月11日提交的PCT专利申请序列号PCT/US2013/021136，题目为“Compounds and Methods for the Enhanced Degradation of Targeted Proteins and Other Polypeptides by an E3 Ubiquitin Ligase,”(“通过E3泛素连接酶增强降解靶向蛋白和其它多肽的化合物和方法”)，将其通过引用整体引入本文。此外，将本文引用的所有参考文献的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

说明书提供了与MDM2结合的化合物，包括包含所提及化合物的双官能化合物和相关的使用方法。双官能化合物可用作靶向泛素化的调节剂，特别是对于被本发明的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制的多种多肽和其它蛋白质。

背景

大多数小分子药物结合在紧密且界限分明的袋中的酶或受体。另一方面，蛋白质-蛋白质相互作用众所周知地由于其大接触表面和所涉及的浅槽或平坦界面而难以使用小分子靶向。E3泛素连接酶(其中数百种在人类中已知)赋予底物对于泛素化的特异性，因此，由于其对于某些蛋白质底物的特异性而是比一般蛋白酶体抑制剂更吸引人的治疗性标靶。E3连接酶的配位体的开发已经被证明具挑战性，部分由于它们必须破坏蛋白质-蛋白质相互作用的事实。然而，最近的开发已经提供了结合到这些连接酶的特异性配位体。例如，自从发现第一个小分子E3连接酶小鼠双微体2同系物(MDM2)抑制剂Nutlins以来，已经报道了另外的靶向MDM2(即人双微体2或HDM2)E3连接酶的化合物(J.Di等人Current Cancer Drug Targets(2011),11(8),987-994)。

肿瘤抑制基因p53在响应DNA损伤或应激中的细胞生长停滞和凋亡中起重要作用(A.Vazquez等人Nat.Rev.Drug.Dis.(2008),7,979-982)，p53的失活已被认为是肿瘤细胞存活的主要途径之一(A.J.Levine等人Nature(2000),408,307-310)。在癌症患者中，约50％发现有p53突变(M.Hollstein等人Science(1991),233,49-53)，而野生型p53患者常常被发现MDM2对p53的下调节通过p53和MDM2的蛋白质-蛋白质相互作用进行(P.Chene等人Nat.Rev.Cancer(2003),3,102-109)。在没有致癌应激信号的正常细胞条件下，MDM2保持p53低浓度。应答DNA损伤或细胞应激，p53水平增加，并且由于来自p53/MDM2自动调节系统的反馈环，这也引起MDM2增加。换言之，p53在转录水平上调节MDM2，而MDM2在其活性水平上调节p53(A.J.Levine等人Genes Dev.(1993)7,1126-1132)。

几种机制可以解释MDM2引起的p53下调。首先，MDM2与p53的N-末端结构域结合并阻断p53-应答基因的表达(J.Momand等人Cell(1992),69,1237-1245)。其次，MDM2将p53从细胞核穿梭移动至细胞质以促进蛋白水解降解(J.Roth等人EMBO J.(1998),17,554-564)。最后，MDM2具有通过泛素依赖性26s蛋白酶体系统将泛素缀合到p53上的内在E3连接酶活性(Y.Haupt等人Nature(1997)387,296-299)。因此，破坏p53/MDM2自调节能够恢复p53的活性，为癌症的治疗带来新的途径。毫不奇怪，自小分子MDM2抑制剂Nutlins首次公布以来，已经报道了多类MDM2拮抗剂，并且其中一些已经进展到临床开发(B.Zhang等人Future Med.Chem.(2015)7,631-645)。

大多数研究的MDM2拮抗剂是具有在环的三个碳上修饰的芳族环并且NH基团官能化的咪唑啉。一个实例是由Roche开发的RG7112，其中咪唑啉核上的两个相邻的苯基环呈顺式构象(L.T.Vassilev等人Science(2004)57,1454-1472；B.Vu等人ACS Med.Chem.Lett.(2013)4,466-469)。在Daiichi-Sankyo的MDM2拮抗剂DS-5272中也提出了类似的顺式-双-芳基取代型式，尽管咪唑啉核被噻唑并咪唑啉替代(M.Miyazaki等人Bioorg.Med.Chem.Lett.(2015)23,2360-2367；WO 2014/038606)。早期版本的DS-3032b进入临床试验(www.clinicaltrials.gov)。

来自密歇根大学的螺二氢吲哚酮化合物MI-219和MI-888具有5-元吡咯烷环，其两个相邻的苯基环在核心处被顺式和反式构象取代(S.Wang等人PNAS USA(2008)105,3933-3938)。在该化学类别中的进一步修饰产生了Sanofi-Aventis的SAR405838(S.Wang等人J.Med.Chem.(2015)58,1038-1052；WO 2014/107713)。

类似于螺二氢吲哚酮MDM2拮抗剂，Roche报道了具有由相邻的反式-双-芳基环修饰的吡咯烷核的非螺分子，且来自该化学系列的RG7388成为了临床上Roche的第二种MDM2抑制剂(Q.Ding等人J.Med.Chem.(2013)56,5979-5983)。

在核心上具有相邻的反式芳基取代的哌啶酮和吗啉酮核心是Amgen报道的另一种化学类型的MDM2抑制剂。这些化合物在结构上不同于咪唑啉或螺-二氢吲哚酮或吡咯烷化学类别。具有哌啶酮核的AMG-232已近进入临床(D.Sun等人J.Med.Chem.(2014)57,1454-1472)。AM-7209是最近报道的来自Amgen的更有效的分子(Y.Rew等人J.Med.Chem.(2014)57,10499-10511)。Amgen报道了多种具有6元核心的结构(WO 2014/151863、WO2014/134201、US 2014/235629、US 2014/0243372)。

吡咯并嘧啶和咪唑并吡啶衍生的羧酸和酸模拟噁二唑酮类似物是由Merck报道的有效的HDM2抑制剂(WO 2014/100065；WO 2014/100071)。MK-8242，也被称为SCH90042，已经在临床进行过测试(www.clinicaltrials.gov)。

Novartis报道了吡咯并吡咯烷酮化学类别，其中三个芳基与吡咯并吡咯烷酮核连接(WO 2013/175417)。CMG097，在临床上也被称为NVP-CMG-097，是衍生自1,2-双-芳基-取代的二氢-异喹啉酮化学类别的小分子MDM2抑制剂(WO 2014/020502)。

上面提到的所有小分子MDM2抑制剂在抑制p53和MDM2相互作用中均显示出有效的活性，从而稳定了p53。然而，由于反馈环，拮抗模式也导致MDM2转录水平上调，如文献所示。因此，降解MDM2可以克服与MDM2上调相关的问题存在潜力。此外，由于MDM2作为E3连接酶起作用，将MDM2募集至致病蛋白并使其其泛素化和降解是极有吸引力的药物开发途径。

本领域中持续需要针对疾病、尤其增生和癌症的有效治疗。然而，非特异性效应以及无法一起靶向和调节某些类别的蛋白质(如转录因子)仍是开发有效抗癌剂的障碍。因此，利用或加强MDM2底物特异性并且同时“可调”以便可以特异性靶向和调节多种类型的蛋白质类别的小分子治疗剂作为治疗剂将非常有用。

发明概述

本公开描述了功能为将内源性蛋白质募集到E3泛素连接酶用于降解的双官能化合物，及其使用方法。具体来说，本公开提供了双官能或蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物，其用作多种多肽和其它蛋白质的靶向泛素化的调节剂，然后所述多肽和其它蛋白质被如本文所述的双官能化合物降解和/或以另外方式抑制。本文提供的化合物的优势在于，广泛范围的药理学活性是可能的，与来自几乎任何蛋白质类别或家族的靶向多肽的降解/抑制一致。另外，本说明书提供了使用有效量的如本文所述的化合物治疗或改善疾病病况(如癌症，例如多发性骨髓瘤)的方法。

因此，一方面，本公开提供了式(A)的基于MDM2配体的PROTAC化合物：

式(A)表示包含E3泛素连接酶结合部分(即，E3泛素连接酶的配体或“ULM”基团)的双官能或PROTAC化合物，E3泛素连接酶结合部分通过接头(L)偶联至结合靶蛋白质(即蛋白质/多肽靶向配体或“PTM”基团)的部分，使得靶蛋白质/多肽置于泛素连接酶附近以实现该蛋白质的降解(和抑制)。在一个优选的实施方案中，ULM是结合MDM2 E3泛素连接酶的部分(即“MLM”)。

在式(A)中，本文所述的PTM和MLM部分的各自位置以及它们的数目仅作为实例提供，并不意图以任何方式限制化合物。如本领域技术人员将理解的，可合成本文所述的双官能化合物使得各官能部分的数量和位置可根据需要改变。

在某些优选的实施方案中，PTM是蛋白质靶向部分。如此，PTM结合到被设定为泛素化或降解的特定蛋白质。

在某些实施方案中，“L”是连接PTM和MLM的接头。在某些实施方案中，L是键(即不存在)。在某些另外的实施方案中，L是如本文所述的化学接头。在某些优选的实施方案中，接头“L”是具有1至20范围内的线型非氢原子数的接头。接头“L”可以包含但不限于官能团如醚、酰胺、烷烃、烯烃、炔烃、酮、羟基、羧酸、硫醚、亚砜和砜。接头可含有芳族、杂芳族、环、双环和三环部分。用卤素如Cl、F、Br和I的取代可包括在接头中。在氟取代的情况下，可以包括单个或多个氟。

在某些另外的实施方案中，具有式(A)的双官能化合物的MLM包括化学部分，如取代的咪唑啉、取代的螺-二氢吲哚酮、取代的吡咯烷、取代的哌啶酮、取代的吗啉酮、取代的吡咯并嘧啶、取代的咪唑并吡啶、取代的噻唑并咪唑啉、取代的吡咯并吡咯烷酮和取代的异喹啉酮。

在另外的实施方案中，MLM包含上面提到的具有相邻的双-芳基取代的核心结构，其定位为顺式或反式构型。

在又一些实施方案中，MLM包含如在RG7112、RG7388、SAR405838、AMG-232、AM-7209、DS-5272、MK-8242和NVP-CGM-097及其类似物或衍生物中的部分结构特征。

在某些实施方案中，如本文所述的化合物包含多个MLM、多个PTM，多个化学接头或其组合。

在某些实施方案中，PTM可以是但不限于与激酶、酶、转运蛋白、核激素受体、非核激素受体、G蛋白偶联受体(GPCR)、转录因子和表观遗传靶标结合的小分子。

在某些实施方案中，表观遗传靶标可以是溴结构域和额外末端结构域(BET)家族蛋白，例如BRD1、-2、-3或-4。

在某些实施方案中，核激素受体可以是但不限于雄激素受体(AR)和雌激素受体(ER)。

另一方面，本说明书提供了如式(B)所示的双官能分子，其中PTM包含通过接头(L)与ULM(泛素化连接酶结合部分)偶联的MDM2结合部分(MBM)，其包含结合E3泛素连接酶的部分，例如Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶(VHM)、Cereblon(CLM)或MDM2(MLM)。

在某些实施方案中，“L”是连接PTM和MLM的接头。在某些实施方案中，L是键(即不存在)。在某些另外的实施方案中，L是如本文所述的化学接头。在某些优选的实施方案中，接头“L”是具有1至20范围内的线型非氢原子数的接头。接头“L”可以包含但不限于官能团如醚、酰胺、烷烃、烯烃、炔烃、酮、羟基、羧酸、硫醚、亚砜和砜。接头可含有芳族，杂芳族，环，双环和三环部分。用卤素如Cl、F、Br和I取代可包括在接头中。在氟取代的情况下，可以包括单个或多个氟。

在一个实施方案中，VLM可以是羟脯氨酸或其衍生物。其他涵盖的VLM在美国专利申请公布第2014/03022523A1和2015/0291562A1号，其全部内容并入本文中。

在某些实施方案中，MBM包含化学部分，诸如取代的咪唑啉、取代的螺-二氢吲哚酮、取代的吡咯烷、取代的哌啶酮、取代的吗啉酮、取代的吡咯并嘧啶、取代的咪唑并吡啶、取代的噻唑并咪唑啉、取代的吡咯并吡咯烷酮和取代的异喹啉酮。

在另外的实施方案中，MBM包含上面提到的具有相邻的双-芳基取代的核心结构，其定位为顺式或反式构型。

在其他实施方案中，MBM包含如在RG7112、RG7388、SAR405838、AMG-232、AM-7209、DS-5272、MK-8242和NVP-CGM-097及其类似物或衍生物中的部分结构特征。

在某些实施方案中，VLM是反式-3-羟脯氨酸的衍生物，其中反式-3-羟脯氨酸中的氮和羧酸都被官能化为酰胺。

在某些实施方案中，CLM是哌啶-2,6-二酮的衍生物，其中哌啶-2,6-二酮可以在3-位被取代，且所述3-取代可以是链接为C-N键或C-C键的双环杂芳族化合物。CLM的实例可以是但不限于泊马度胺、来那度胺和沙立度胺及其衍生物。

在另一方面，本发明提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述的化合物或其盐形式和药学上可接受的载体。所述治疗组合物调节患者或受试者(例如动物，如人类)中的蛋白质降解，并且可以用于治疗或改善通过所述降解蛋白质调节的疾病状态或病症。在某些实施方案中，如本文所述的治疗组合物可以用以实现所关注蛋白质的降解用于治疗或改善疾病(例如癌症)。

在又一方面，本说明书提供了泛素化/降解细胞中的靶蛋白的方法。在某些实施方案中，所述方法包括向受试者施用或使受试者例如患者或细胞与如本文所述的双官能化合物接触，其中所述双官能化合物实现靶蛋白的降解。当靶蛋白被置于泛素连接酶附近时，将发生靶蛋白的降解，从而导致靶蛋白的降解/抑制作用和蛋白质水平的控制。蛋白质水平的控制提供了疾病状态或病症的治疗，所述疾病状态或病症通过降低患者细胞中该蛋白质的水平通过靶蛋白来调节。

在又一方面，本说明书提供了用于治疗或改善受试者或患者(例如动物如哺乳动物或人)的疾病、障碍或症状的方法，其包括向有需要的受试者施用包含有效量(例如治疗有效量)的如本文所述的化合物或其盐形式以及药学上可接受的载体的组合物，其中所述组合物有效地用于治疗或改善受试者中的疾病或病症或其症状。

在另一方面，本说明书提供了使用根据本发明的化合物来鉴别在生物系统中降解所关注蛋白质的效应的方法。

以上通用应用领域仅以举例的方式给出并且不意图对本公开和随附权利要求书的范围进行限制。本领域普通技术人员根据本权利要求书将了解与本发明的组合物、方法和工艺相关的其它目标和优势。例如，本发明的各个方面和实施方案可以以众多组合使用，所述组合全部明确由本发明涵盖。这些其它优势、目标和实施方案明确地包括在本发明范围内。本文中用以阐明发明背景并且在具体情况下用以提供关于实践的其它细节的公开案和其它材料以引用的方式并入。

附图简述

并入说明书中并且形成说明书的一部分的附图说明了本发明的几种实施方案，并且与本发明一起用于解释本发明的原理。所述图仅用于说明本发明的实施方案的目的并且不应视为限制本发明。根据以下实施方式结合展示本发明的说明性实施方案的附图，本发明的其它目标、特征和优势将变得显而易见，其中：

图1：嵌合分子在22rv1细胞中的c-Myc抑制，其中BRD4配体通过接头连接到MDM2配体(使用RG7388中的部分结构基序)。具有无活性MDM2配体的嵌合分子(活性对应物的对映异构体)在各种浓度范围内均未表现出c-Myc抑制，而具有活性MDM2配体的嵌合分子显示剂量依赖性c-Myc抑制，表明MDM2 E3连接酶泛素化机制介导的BRD4降解，因为c-Myc直接受BRD4水平的调节。具有作为外消旋体的MDM2配体的嵌合分子显示出与在含有活性MDM2配体的那些中所观察到的相似的c-Myc抑制。

图2：用嵌合分子处理的HCT116细胞的Western印迹，其中BRD4配体通过接头连接到MDM2配体(使用RG7388中的部分结构基序)。具有非活性MDM2配体的嵌合分子(A-1891、A-1894)显示p53水平没有增加且没有MDM2上调，而具有活性MDM2配体的嵌合分子(A-1864、A1892和A-1893、A-1877携带外消旋MDM2结合配体)显示剂量依赖性p53水平增加和MDM2上调，表明具有通过接头连接的BRD4结合片段和MDM2结合片段的嵌合分子可以作为稳定p53的小分子MDM2拮抗剂起作用。较不显著的MDM2上调和p53水平增加是由于嵌合分子作用机制，不仅与MDM2结合以阻断p53-MDM2相互作用，而且还降解MDM2。因此，MDM2上调的净值显著减少，由于MDM2-p53反馈环这也转化至p53水平。

图3：用嵌合分子处理的HCT116细胞的Western印迹，其中MDM2配体(使用RG7388的部分结构基序)通过接头连接至VHL配体。具有无活性MDM2配体的嵌合分子(A-1897、A1908和A-1911)显示p53水平没有增加且没有MDM2上调，而具有活性MDM2配体的嵌合分子(A-1896、A-1907和A-1910、携带外消旋MDM2结合配体的A-1877、A-1895和A-1909)显示剂量依赖性p53水平增加。

图4：通过含有MDM2结合基序的嵌合分子抑制HCT116和22rv1细胞中的细胞增殖。在p53^WT HCT-116结肠癌细胞系中，与具有无活性MDM2结合部分的MDM2募集BRD-4PROTAC(A-1894)相比，具有活性MDM2结合部分的MDM2募集BRD-4PROTAC(A-1893)引起非常有效的生长抑制。在该细胞生长测定中，包括BRD4-Cereblon PROTAC A-825、MDM2拮抗剂RG7388(A-1850)，RG7388的外消旋体(A-1851)和JQ1作为直接比较。

图5：在人结肠癌细胞系HCT116中由BRD4-MDM2嵌合化合物(A-1893)引起的BRD4降解的时程。

图6：在人肺癌细胞系A549中由BRD4-MDM2嵌合化合物(A-1893)引起的BRD4降解的时程。

发明详述

以下是经提供以帮助本领域技术人员实践本发明的实施方式。本领域普通技术人员可以在不背离本公开的精神或范围的情况下在本文所述的实施方案中进行修改和变动。本文提及的所有公开、专利申请、专利、图和其它参考文献明确地以全文引用的方式并入。

本公开描述了作用为将内源蛋白质募集至E3泛素连接酶用于降解的双官能化合物及其使用方法。特别地，本公开提供双官能或蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)的化合物，其可用作多种多肽和其它蛋白质的靶向泛素化的调节剂，所述多肽和其它蛋白质随后被如本文所述的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。本文提供的化合物的优点在于广泛的药理活性是可能的，与实际上任何蛋白质类别或家族的靶向多肽的降解/抑制一致。

如此，本发明目前描述了涉及以下令人惊讶并且预料不到的发现的组合物和方法：在E3泛素连接酶蛋白质(例如MDM2)与标靶蛋白质通过结合E3泛素连接酶蛋白质和标靶蛋白质的双官能或嵌合构筑体(例如，PROTAC)接近时，其泛素化标靶蛋白质。因此，本发明提供了包含与蛋白质靶向结合部分(“PTM”)偶联的E3泛素连接酶结合部分(“ULM”)的此类化合物和组合物，其导致所选标靶蛋白质泛素化，这导致靶蛋白质通过蛋白酶体降解。本发明还提供了一种组合物文库和其用途。

特别地，本申请涉及化合物，其含有：能够结合到泛素连接酶的配体(如MDM2)例如小分子配体(即，具有低于2,000、1,000、500或200道尔顿的分子量)，和能够与靶蛋白结合的部分，这样使靶蛋白置于泛素连接酶附近以影响该蛋白的降解(和/或抑制)。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解相同的含义。本发明中所用的术语仅用于描述特定实施方案并且不意图限制本发明。

在提供值的范围时，应理解，除非上下文明显另外指示(如在含有多个碳原子的基团的情况下，在所述情况下，提供属于所述范围内的每个碳原子数目)，否则所述范围的上限与下限之间的每个中间值(到下限的十分之一单位)以及所陈述范围中的任何其它陈述或中间值涵盖于本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地被包括于也涵盖于本发明内的较小范围中，服从所陈述范围中的任何具体排除的极限。在所陈述范围包括所述极限中的一者或两者时，排除那些所包括极限一者或两者的范围也包括于本发明中。

以下术语用以描述本发明。在术语在本文中未具体定义的情况下，所述术语由在上下文中将所述术语应用于描述本发明的普通技术人员以本领域中所公认的含义给出。

除非上下文明显另外指示，否则如本文和随附权利要求书中所用，冠词“一个(a/an)”在本文中用以指所述冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象。例如，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。

如本文在说明书和权利要求书中所用，短语“和/或”应理解为意指如此结合的要素中的“一者或两者”，即在一些情况下结合地存在并且在其它情况下分离地存在的要素。用“和/或”列出的多个要素应以相同方式解释，即如此结合的要素中的“一者或多者”。除由“和/或”条款具体确定的要素以外，可以任选地存在其它要素，不论与那些具体确定的要素相关还是不相关。因此，作为一个非限制性实例，当结合开放性语言(如“包含”)使用时，提及“A和/或B”在一个实施方案中可以仅指A(任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中仅指B(任选地包括除A以外的要素)；在又一实施方案中指A和B两者(任选地包括其它要素)；等。

如本文在说明书和权利要求书中所用，“或”应理解为具有与如上文所定义的“和/或”相同的含义。例如，当分隔列表中的项目时，“或”或“和/或”应解释为包括性的，即包括多个要素或要素列表中的至少一个而且包括多于一者以及任选地其它未列出的项目。仅明显相反指示的术语(如“仅……之一”或“恰好……之一”或当用于权利要求书中时的“由……组成”)将指包括多个要素或要素列表中的恰好一个要素。一般来说，如本文所用，术语“或”当前面是排他术语(如“……之一”、“仅……之一”或“恰好……之一”)时仅应解释为指示排他性替代方案(即，“一者或另一者但不是两者”)。

在权利要求书以及以上说明书中，所有过渡性短语(如“包含”(comprising)、“包括”、“携有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“拥有”、“包含(conposed of)”等)应理解为开放性的，即意指包括但不限于。仅过渡性短语“由……组成”和“基本上由……组成”应分别是封闭性或半封闭性过渡性短语，如美国专利局专利审查程序手册(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)地2111.03节所阐述。

如本文所用，在说明书和权利要求书中，短语“至少一个”在提及一个或多个要素的列表时应理解为意指至少一个选自所述要素列表中的任一个或多个要素的要素，但不必包括所述要素列表内具体列出的每一个要素中的至少一个，并且不排除所述要素列表中的要素的任何组合。这个定义还允许，可以任选地存在除短语“至少一个”指代的所述要素列表内具体确定的要素以外的要素，不论与那些具体确定的要素相关还是不相关。因此，作为一个非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等效地“A或B中的至少一个”或等效地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施方案中可以指至少一个、任选地包括多于一个A，不存在B(和任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中指至少一个、任选地包括多于一个B，不存在A(和任选地包括除A以外的要素)；在又一实施方案中指至少一个、任选地包括多于一个A和至少一个、任选地包括多于一个B(和任选地包括其它要素)；等。

还应理解，在本文所述的包括多于一个步骤或行动的某些方法中，除非上下文另外指示，否则所述方法的步骤或行动的顺序未必限于所述方法的步骤或行动被列举的顺序。

术语“共同施用(co-administration/co-administering)”或“组合疗法”是指同时施用(同时施用两种或更多种治疗剂)和时变施用(在不同于施用额外治疗剂的时间的某时施用一种或多种治疗剂)两者，只要所述治疗剂在一定程度上(优选在有效量下)同时存在于患者中即可。在某些优选方面，本文所述的本发明化合物中的一者或多者与至少一种额外生物活性剂(尤其包括抗癌剂)组合共同施用。在尤其优选方面，共同施用化合物产生了协同活性和/或疗法，包括抗癌活性。

如本文所用，除非另外指示，否则术语“化合物”在上下文适用时是指本文公开的任何特定化学化合物并且包括其互变异构体、位置异构体、几何异构体和适用时立体异构体(包括光学异构体(对映异构体)和其它立体异构体(非对映异构体))以及其药学上可接受的盐和衍生物(包括前药形式)。在其用于上下文时，术语化合物泛指单一化合物，而且可以包括其它化合物，如所公开化合物的立体异构体、位置异构体和/或光学异构体(包括外消旋混合物)以及特定对映异构体或对映异构富集的混合物。在上下文中所述术语还指化合物的已经被修饰以促进化合物向活性位点施用和传递的前药形式。应注意，在描述本发明化合物时，尤其描述了众多取代基和与其相关的变量。普通技术人员应理解，本文所述的分子是下面通常描述的稳定化合物。当展示键时，在所展示化合物的上下文中表示双键和单键两者。

如本文所用的术语“化合物”(“compound”或“chemical compound”)可以包括有机金属化合物、有机化合物、金属、过渡金属络合物和小分子。在某些优选的实施方案中，多核苷酸被排除在化合物的定义之外。在其他优选的实施方案中，多核苷酸和肽被排除在化合物的定义之外。在特别优选的实施方案中，术语化合物是指小分子(例如，优选非肽和非寡聚体)并且不包括肽、多核苷酸、过渡金属复合物、金属和有机金属化合物。

如本文所用，术语“小分子”是指在实验室合成的或在自然界中发现的非肽类、非寡聚有机化合物。本文使用的小分子可以指“天然产物样”化合物，然而，术语“小分子”不限于“天然产物样”化合物。相反，小分子的典型特征在于其含有数个碳-碳键，并且具有小于2000g/mol、优选小于1500g/mol的分子量，但该表征不旨在限制本申请的目的。在某些其他优选实施方案中，使用合成的小分子。

术语“泛素连接酶”是指促进泛素向特异性底物蛋白质转移、靶向底物蛋白质用于降解的蛋白质家族。例如，MDM2是单独或与E2泛素结合酶组合导致泛素连接到标靶蛋白质上的赖氨酸并且随后靶向特异性蛋白质底物用于通过蛋白酶体降解的E3泛素连接酶蛋白质。因此，E3泛素连接酶单独或与E2泛素结合酶复合是泛素向标靶蛋白质转移的原因。一般来说，泛素连接酶参与聚泛素化，以便第二泛素连接到第一泛素；第三泛素连接到第二泛素，等等。聚泛素化标记蛋白质用于通过蛋白酶体降解。然而，存在一些限于单泛素化的泛素化事件，其中仅单一泛素通过泛素连接酶添加到底物分子。最常见赖氨酸是泛素链上的Lys48。这是用以制备聚泛素的赖氨酸，其由蛋白酶体识别。

术语“患者”或“受试者”在本说明书通篇用以描述用根据本发明的组合物进行治疗(包括预防性治疗)的动物、优选人类或家养动物。为了治疗特定动物(如人类患者)特有的那些感染、病况或疾病状态，术语患者是指所述特定动物，包括家养动物，如狗或猫；或农场动物，如马、奶牛、绵羊等。一般来说，在本发明中，除非另外陈述从所述术语使用的上下文暗示，否则术语患者是指人类患者。

术语“有效”用以描述化合物、组合物或其组分当在其预期用途的上下文中使用时实现预期结果的量。术语有效包括本申请中另外描述或使用的所有其它有效量或有效浓度术语。

发明详述

在一个方面，本说明书提供了包含连接于接头(L)的MDM2 E3泛素连接酶结合部分(MLM)的化合物，如下所示，其中MLM是用于MDM2或HDM2的配体，且L是键或化学接头基团。

本文所述化合物中所述部分的数目和/或相对位置仅作为实例的方式提供。如熟练技术人员将理解，如本文所述的化合物可以被合成，其具有相应官能部分的任何所要数目和/或相对位置。

在另一个方面，本说明书提供了包含通过接头(L)与蛋白质靶向部分(PTM)偶联的MDM2 E3泛素连接酶结合部分(MLM)的化合物，其中L是键或化学接头基团。这些化合物在本文中被描述为“MDM2 PROTAC化合物”(MDM2介导的蛋白水解靶向嵌合体)，且且如式(A)所示：

在式(A)中，本文所示的PTM和MLM部分的各自位置以及它们的数目仅作为实例提供，并不意图以任何方式限制化合物。如本领域技术人员将理解的，可合成本文所述的双官能化合物，使得各官能部分的数量和位置可根据需要改变。

在式(A)中，PTM是蛋白质/多肽靶向部分，L是接头，且MLM是MDM2 E3泛素连接酶结合部分。

在另一个方面，本说明书提供了如式(B)所示的双官能分子，其中PTM包含通过接头(L)与ULM(泛素化连接酶结合部分)偶联的MDM2结合部分(MBM)，其包含结合E3泛素连接酶的部分，例如Von Hippel Lindau E3连接酶(VHM)、Cereblon(CLM)或MDM2(MLM)。

除非上下文另外指明E3泛素连接酶结合部分(包括结合MDM2的那些(即MLM))，否则术语ULM被包括性地使用。此外，术语MLM包括所有可能的MDM2 E3泛素连接酶结合部分。

在某些实施方案中，E3泛素连接酶是MDM2。因此，ULM是结合MDM2的MLM。

在某些优选的实施方案中，PTM是蛋白质靶向部分。如此，PTM结合到被设定泛素化或降解的特定蛋白质。

在某些优选的实施方案中，“L”是接头，例如连接PTM和MLM的键(即不存在)或化学接头。

在某些另外的实施方案中，如式(A)或(B)中所描述的双官能化合物的MLM包含化学部分，如取代的咪唑啉、取代的螺-二氢吲哚酮、取代的吡咯烷、取代的哌啶酮、取代的吗啉酮、取代的吡咯并嘧啶、取代的咪唑并吡啶、取代的噻唑并咪唑啉、取代的吡咯并吡咯烷酮和取代的异喹啉酮等。

在另外的实施方案中，MLM包含上述提及的核心结构，相邻的双-芳基取代位置为顺式或反式构型。

在又一些实施方案中，MLM包含如在RG7112、RG7388、SAR405838、AMG-232、AM-7209、DS-5272、MK-8242和NVP-CGM-097及其类似物或衍生物中的部分结构特征。

在某些实施方案中，接头“L”是具有1至20范围内的线型非氢原子数的接头。在另外的实施方案中，接头“L”包含官能团，如醚、酰胺、烷烃、烯烃、炔烃、酮、羟基、羧酸、硫醚、亚砜和砜。接头还可以包含芳族、杂芳族、环、双环和三环部分。接头中可包括用卤素如Cl、F、Br和I的取代。在氟取代的情况下，可以包括单个或多个氟。

在某些实施方案中，如本文所述的化合物包含多个MLM、多个PTM、多个化学接头或其组合。

在某些实施方案中，PTM可以是但不限于与激酶、酶、转运蛋白、核激素受体、非核激素受体、G蛋白偶联受体(GPCR)、转录因子和表观遗传靶标结合的小分子。

在某些实施方案中，PTM是与表观遗传靶标结合的小分子，并且表观遗传靶标可以是BRD，如BRD4。

在某些实施方案中，PTM是与核激素受体结合的小分子，核激素受体可以是但不限于雄激素受体(AR)和雌激素受体(ER)。

在另外的实施方案中，说明书提供了如本文所述的化合物，包括它们的对映异构体、非对映异构体、溶剂化物和多晶型物、包括其药学上可接受的盐形式、例如酸和碱盐形式。

在某些优选的实施方案中，MLM是由式(A-1)表示的取代的咪唑啉或由式(A-2)表示的噻唑并咪唑啉或由式(A-3)表示的螺二氢吲哚酮或由(A-4)所示的吡咯烷或由式(A-5)表示的哌啶酮/吗啉酮或由式(A-6)表示的异喹啉酮或由式(A-7)表示的吡咯并嘧啶/咪唑并吡啶或由式(A-8)表示的吡咯并吡咯烷酮/咪唑并吡咯烷酮的衍生物。

其中以上式(A-1)至式(A-8)中，

X选自碳、氧、硫、亚砜、砜和N-R^a；

R^a独立地是H或具有1至6个碳原子数的烷基；

Y和Z独立地是碳或氮；

A、A’和A”独立地选自C、N、O或S，还可以是一个或两个形成稠合的二环或6,5-和5,5-稠合的芳族二环基团的原子；

R₁、R₂独立地选自芳基或杂芳基、具有一个或两个独立地选自硫或氮的杂原子的杂芳基，其中芳基或杂芳基可以是单环或双环的，或未取代的或被1至3个独立选自以下的取代基取代:

卤素、-CN、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮、具有2至6个碳的酰胺和具有2至6个碳的二烷基胺；

R₃、R₄独立地选自H、甲基和C1至C6烷基；

R₅选自芳基或杂芳基、具有一个或两个独立地选自硫或氮的杂原子的杂芳基，其中芳基或杂芳基可以是单环或双环的，或未取代的或被1至3个独立选自以下的取代基取代:

卤素、-CN、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮、具有2至6个碳的酰胺、具有2至6个碳的二烷基胺、烷基醚(C2至C6)、烷基酮(C3至C6)、吗啉基、烷基酯(C3至C6)、烷基氰化物(C3至C6)；

R₆是H或–C(＝O)R^b，其中

R^b选自烷基、环烷基、单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基、4-吗啉基、1-(3-氧代哌嗪基)、1-哌啶基、4-N-R^c-吗啉基、4-R^c-1-哌啶基和3-R^c-1-哌啶基，其中

R^c选自烷基、氟取代的烷基、氰基烷基、羟基-取代的烷基、环烷基、烷氧基烷基、酰胺烷基、烷基砜、烷基亚砜、烷基酰胺、芳基、杂芳基、单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基、CH2CH2R^d和CH2CH2CH2R^d，其中

R^d选自烷氧基、烷基砜、烷基亚砜、N-取代的甲酰胺、-NHC(O)-烷基、-NH-SO₂-烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；

R₇选自H、C1至C6烷基、环烷基、氟取代的烷基、氰基取代的烷基、5-或6-元杂芳基或芳基、取代的5-或6-元杂芳基或芳基；

R₈选自–R^e-C(O)-R^f、-R^e-烷氧基、-R^e-芳基、-R^e-杂芳基和-R^e-C(O)-R^f-C(O)-R^g，其中:

R^e是具有1至6个碳的亚烷基或键；

R^f是取代的4-至7-元杂环；

R^g选自芳基、杂芳基、取代的芳基或杂芳基和4-至7-元杂环；

R₉选自式(A-3)中稠合双环芳环上的单-、二-或三-取代基，其中取代基独立地选自卤素、烯烃、炔烃、烷基，其未取代或被Cl或F取代；

R₁₀选自芳基或杂芳基，其中杂芳基可以包含一个或两个为硫或氮的杂原子、芳基或杂芳基可以是单环或双环的，芳基或杂芳基可以是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基包括卤素、F、Cl、-CN、烯烃、炔烃、C1至C6烷基、C1至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮；

R₁₁是-C(O)-N(R^h)(Rⁱ)，其中R^h和Rⁱ选自以下:

H、C1至C6烷基、烷氧基取代的烷基、砜取代的烷基、芳基、杂芳基、单-、二-或三-取代的芳基或杂芳基、烷基羧酸、杂芳基羧酸、烷基羧酸、氟取代的烷基羧酸、芳基取代的环烷基、杂芳基取代的环烷基；其中

R^h和Rⁱ独立地选自H、连接形成环、4-羟基环己烷；单-和二-羟基取代的烷基(C3至C6)；3-羟基环丁烷；苯基-4-羧酸和取代的苯基-4-羧酸；

R₁₂和R₁₃独立地选自H、低级烷基(C1至C6)、低级烯基(C2至C6)、低级炔基(C2至C6)、环烷基(4、5和6-元环)、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、5-和6-元芳基和杂芳基、R12和R13可以连接形成在环上有或没有取代的5-和6-元环；

R₁₄选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基；

R₁₅是CN；

R₁₆选自C1-6烷基、C1-6环烷基、C2-6烯基、1个或多个氢被氟替代的C1-6烷基或C3-6环烷基、一个CH₂被S(＝O)、-S或-S(＝O)₂替代的烷基或环烷基、烷基或环烷基，其中末端CH₃被以下替代：S(＝O)₂N(烷基)(烷基)、-C(＝O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(＝O)₂(烷基)、-C(＝O)2(烷基)、-O(烷基)、氢被羟基替代的C1-6烷基或烷基-环烷基，3至7元的环烷基或杂环烷基，其任选地包含-(C＝0)-基团，或5至6元的芳基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基可以包含1至3个独立地选自O、N或S的杂原子，且所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以是未取代的或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、羟基化的C1-6烷基、包含C1-6烷基的硫醚、醚、砜、亚砜、氟取代的醚或氰基；

R₁₇选自(CH₂)nC(O)NR^kR^l，其中R^k和R^l独立地选自H、C1-6烷基、羟基化的C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、1个或多个氢被氟替代的C1-6烷基、一个碳被S(O)、S(O)(O)替代的C1-6烷基、1个或多氢被氟替代的C1-6烷氧基烷基、氢被氰基替代的C1-6烷基、5和6元的芳基或杂芳基、具有包含1-6个碳的烷基的烷基芳基和具有包含1-6个碳的烷基的烷基杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可被进一步取代；

R₁₈选自取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基，所述取代优选为-N(C1-4烷基)(环烷基)、-N(C1-4烷基)烷基-环烷基和-N(C1-4烷基)[(烷基)-(杂环-取代的)-环烷基]；

R₁₉选自芳基、杂芳基、二环杂芳基，且这些芳基或杂芳基可以被以下取代：卤素、C1-6烷基、C1-6环烷基、CF₃、F、CN、炔烃、烷基砜，所述卤素取代可以是单取代、双取代或三取代的；

R₂₀和R₂₁独立地选自C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基化的C1-6烷氧基和氟取代的C1-6烷氧基，其中R₂₀和R₂₁可以进一步连接形成5、6和7-元环或杂环，其可以被进一步取代；

R₂₂选自H、C1-6烷基、C1-6环烷基、羧酸、羧酸酯、酰胺、反酰胺(reverse amide)、磺酰胺、反磺酰胺(reverse sulfonamide)、N-酰基脲、含氮5-元杂环，所述5-元杂环可以进一步被C1-6烷基、烷氧基、氟-取代的烷基、CN和烷基砜取代；

R₂₃选自芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-烷基、-O-烷基-环烷基、-NH-烷基、-NH-烷基-环烷基、-N(H)-芳基、-N(H)-杂芳基、-N(烷基)-芳基、-N(烷基)-杂芳基，所述芳基或杂芳基可以被卤素、C1-6烷基、羟基化的C1-6烷基、环烷基、氟-取代的C1-6烷基、CN、烷氧基、烷基砜、酰胺和磺酰胺取代；

R₂₄选自–CH2-(C1-6烷基)、-CH2-环烷基、-CH2-芳基、CH2-杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以被卤素、烷氧基、羟基化的烷基、氰基-取代的烷基、环烷基和取代的环烷基取代；

R₂₅选自C1-6烷基、C1-6烷基-环烷基、烷氧基-取代的烷基、羟基化的烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或杂芳基、5、6和7-元含氮饱和杂环、5,6-稠合的和6,6-稠合的含氮饱和杂环，且这些饱和的杂环可以被C1-6烷基、氟-取代的C1-6烷基、烷氧基、芳基和杂芳基取代；

R₂₆选自C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基或环烷基可以被–OH、烷氧基、氟-取代的烷氧基、氟-取代的烷基、-NH₂、-NH-烷基、NH-C(O)烷基、-NH-S(O)₂-烷基和-S(O)₂-烷基取代；

R₂₇选自芳基、杂芳基、二环杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以被C1-6烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基、卤素或-CN取代，且所述取代可以独立地为单取代、双取代和三取代；

R₂₈选自芳基、5和6-元杂芳基、二环杂芳基、环烷基、饱和的杂环如哌啶、哌啶酮、四氢吡喃、N-酰基-哌啶，其中所述环烷基、饱和的杂环、芳基或杂芳基可以被以下进一步取代：–OH、烷氧基、单-、二-或三-取代、包括卤素、-CN、烷基砜和氟取代的烷基；且

R_1”选自烷基、芳基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、环烷基、芳基-取代的环烷基和烷氧基取代的环烷基。

在某些实施方案中，R^f和R^g中的杂环是取代的吡咯烷、取代的哌啶、取代的哌嗪。

除非上下文另外指出，否则以下术语可以意指：

术语“独立地”在本文中用以表示独立地应用的变量在应用间独立地变化。

术语“烷基”在其上下文中应意指直链、支链或环状完全饱和烃基或烷基，优选C₁-C₁₀、更优选C₁-C₆、或者C₁-C₃烷基，其可以任选地被取代。烷基的实例是尤其甲基、乙基、正丁基、仲丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基乙基、环己基乙基和环己基。在某些实施方案中，烷基以卤素基团(Br、Cl、F或I)封端。

术语“低级烷基”是指甲基、乙基或丙基

术语“低级烷氧基”是指甲氧基、乙氧基或丙氧基。

术语“烯基”是指含有至少一个C＝C键的直链、支链或环状C₂-C₁₀(优选C₂-C₆)烃基。

术语“炔基”是指含有至少一个C≡C键的直链、支链或环状C₂-C₁₀(优选C₂-C₆)烃基。

术语“亚烷基”当使用时是指-(CH₂)_n-基团(n是通常为0-6的整数)，其可以任选地被取代。当被取代时，亚烷基优选在一个或多个亚甲基上经C₁-C₆烷基(包括环丙基或叔丁基)取代，但也可以经一个或多个卤素、优选1到3个卤素或一个或两个羟基、O-(C₁-C₆烷基)或如本文另外公开的氨基酸侧链取代。在某些实施方案中，亚烷基可以经氨基甲酸酯或烷氧基(或其它基团)取代，所述基团进一步经聚乙二醇链(具有1到10个、优选1到6个、经常1到4个乙二醇单位)取代，经单一卤素基团、优选氯基取代的烷基链对所述聚乙二醇链取代(优选、但不仅仅在聚乙二醇链的末端)。在又其它实施方案中，亚烷基(经常为亚甲基)可以经氨基酸侧链基取代，所述氨基酸侧链基如天然或非天然氨基酸的侧链基，所述天然或非天然氨基酸例如丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯基丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸。

术语“未取代的”应意指仅被氢原子取代。包括C₀的碳原子范围意味着，碳不存在并且经H置换。因此，为C₀-C₆的碳原子范围包括1、2、3、4、5和6个碳原子，并且对于C₀，H代替碳存在。

术语“被取代的”或“任选地被取代的”应独立地意指(即在出现多于一个取代基时，每个取代基独立于另一取代基)一个或多个在上下文内的分子上任何地方的碳(或氮)位置的取代基(在根据本发明的化合物中的部分上独立地有至多五个取代基、优选至多三个取代基、经常1个或2个取代基，并且可以包括自身可以进一步被取代的取代基)，并且包括以下各者作为取代基：羟基、硫醇、羧基、氰基(C≡N)、硝基(NO₂)、卤素(优选1个、2个或3个卤素，尤其在烷基、尤其甲基上，如三氟甲基)、烷基(优选C₁-C₁₀、更优选C₁-C₆)、芳基(尤其苯基和被取代的苯基，例如苯甲基或苯甲酰基)、烷氧基(优选C₁-C₆烷基或芳基，包括苯基和被取代的苯基)、硫醚(C₁-C₆烷基或芳基)、酰基(优选C₁-C₆酰基)、酯或硫酯(优选C₁-C₆烷基或芳基)，包括亚烷基酯(以便连接在亚烷基上而非在酯官能团处，其优选经C₁-C₆烷基或芳基取代)，优选C₁-C₆烷基或芳基、卤素(优选F或Cl)、胺(包括五元或六元环亚烷基胺，进一步包括C₁-C₆烷基胺或C₁-C₆二烷基胺，所述烷基可以经一个或两个羟基取代)或任选地被取代的-N(C₀-C₆烷基)C(O)(O-C₁-C₆烷基)(其可以任选地经进一步结合含有单个卤素、优选氯取代基的烷基的聚乙二醇链取代)、肼、优选被一个或两个C₁-C₆烷基取代的酰氨基(包括任选地经一个或两个C₁-C₆烷基取代的甲酰胺)、烷醇(优选C₁-C₆烷基或芳基)或烷酸(优选C₁-C₆烷基或芳基)。根据本发明的取代基可以包括例如-S iR₁R₂R₃基团，其中R₁和R₂中的每一者如本文另外描述，并且R₃是H或C₁-C₆烷基，优选R₁、R₂、R₃就此而论是C₁-C₃烷基(包括异丙基或叔丁基)。上述基团中的每一者可以与被取代的部分直接连接，或可替代地取代基可以通过任选地被取代的-(CH₂)_m-或可替代地任选地被取代的-(OCH₂)_m-、-(OCH₂CH₂)_m-或-(CH₂CH₂O)_m-基团与被取代的部分连接(优选在芳基或杂芳基部分的情况下)，其可以经上述取代基中的任一者或多者取代。如以上确定的亚烷基-(CH₂)_m-或-(CH₂)_n-基团或其它链，如乙二醇链可以在链上任何地方被取代。亚烷基上的优选取代基包括卤素或C₁-C₆(优选C₁-C₃)烷基，其可以任选地经一个或两个羟基、一个或两个醚基(O-C₁-C₆基团)、至多三个卤素(优选F)或如本文另外描述的氨基酸侧链和任选地被取代的酰胺(优选如上述被取代的甲酰胺)或氨基甲酸酯基(经常具有一个或两个C₀-C₆烷基取代基，所述基团可以进一步被取代)取代。在某些实施方案中，亚烷基(经常单个亚甲基)经一个或两个任选地被取代的C₁-C₆烷基、优选C₁-C₄烷基、最经常甲基或O-甲基或如本文另外描述的氨基酸侧链取代。在本发明中，分子中的部分可以任选地经至多五个取代基、优选至多三个取代基取代。最经常，在本发明中，被取代的部分经一个或两个取代基取代。

术语“被取代的”(每个取代基独立于任何其它取代基)在其使用上下文内也可意指C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、酰氨基、羧酰氨基、砜，包括磺酰胺、酮基、羧基、C₁-C₆酯(氧基酯或羰基酯)、C₁-C₆酮基、氨基甲酸酯-O-C(O)-NR₁R₂或-N(R₁)-C(O)-O-R₁、硝基、氰基和胺(尤其包括C₁-C₆亚烷基-NR₁R₂、单-或二-C₁-C₆烷基取代的胺，其可以任选地经一个或两个羟基取代)。在某些实施方案中，所述基团包括例如-NH-、-NHC(O)-、-O-、＝O、-(CH₂)_m-(此处，m和n在上下文中是1、2、3、4、5或6)、-S-、-S(O)-、SO₂-或-NH-C(O)-NH-、-(CH₂)_nOH、-(CH₂)_nSH、-(CH₂)_nCOOH、C₁-C₆烷基、-(CH₂)_nO-(C₁-C₆烷基)、-(CH₂)_nC(O)-(C₁-C₆烷基)、-(CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆烷基)、-(CH₂)_nC(O)O-(C₁-C₆烷基)、-(CH₂)_nNHC(O)-R₁、-(CH₂)_nC(O)-NR₁R₂、-(OCH₂)_nOH、-(CH₂O)_nCOOH、C₁-C₆烷基、-(OCH₂)_nO-(C₁-C₆烷基)、-(CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆烷基)、-(OCH₂)_nNHC(O)-R₁、-(CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂、-S(O)₂-R_S、-S(O)-R_S(R_S是C₁-C₆烷基或-(CH₂)_m-NR₁R₂基团)、NO₂、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选F或Cl)，取决于取代基的使用上下文。R₁和R₂各自在上下文内是H或C₁-C₆烷基(其可以任选地经一个或两个羟基或至多三个卤素基团、优选氟取代)。术语“被取代”在化合物定义和取代基使用的化学上下文内也应意指任选地被取代的芳基或杂芳基或如本文另外描述的任选地被取代的杂环基。亚烷基还可以如本文另外所公开优选经任选地被取代的C₁-C₆烷基(甲基、乙基或羟甲基或羟乙基是优选的，因此提供手性中心)、如本文另外描述的氨基酸基侧链、如上文描述的酰氨基或氨基甲酸酯基O-C(O)-NR₁R₂基团(其中R₁和R₂如本文另外描述)取代，但众多其它基团也可以用作取代基。各种任选地被取代的部分可以经3个或更多个取代基、优选不超过3个取代基并且优选1个或2个取代基取代。应注意，在化合物中需要特定位置的分子取代(主要地因为原子价)、但未指示取代的情况下，则所述取代基解释或理解为H，除非取代的上下文另外暗示。

术语“芳基”或“芳族”在上下文中是指具有单环(例如，苯、苯基、苯甲基)或缩合环(例如，萘基、蒽基、菲基等)的被取代的(如本文另外描述)或未被取代的单价芳族基，并且可以在环上的任何可用稳定位置或如所呈现化学结构中另外指示而结合到根据本发明的化合物。芳基的其它实例在上下文中可以尤其包括杂环芳族环系统，在环(单环)中具有一个或多个氮、氧或硫原子的"杂芳基"，如咪唑、呋喃基、吡咯、呋喃基、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三唑、噁唑；或稠环系统，如吲哚、喹啉、二氢吲哚、氮杂二氢吲哚、苯并呋喃等，其可以如上所述任选地被取代。可以提及的杂芳基之中尤其包括含氮杂芳基，如吡咯、吡啶、吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、三嗪、四唑、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、氮杂二氢吲哚、嘌呤、吲唑、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、嘧啶、菲咯啉、菲并苯(phenacene)、噁二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫芳族杂环，如噻吩和苯并噻吩；含氧芳族杂环，如呋喃、吡喃、环五吡喃、苯并呋喃和异苯并呋喃；和包含2个或更多个选自氮、硫和氧的杂原子的芳族杂环，如噻唑、噻二唑、异噻唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异噁唑、呋咱、吩噁嗪、吡唑并噁唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并噁嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶和噁唑，其都可以任选地被取代。

术语“被取代的芳基”是指包含至少一个芳族环或多个缩合环(其中的至少一个是芳族)的芳族碳环基，其中环被一个或多个取代基取代。例如，芳基可以包含选自以下的取代基：-(CH₂)_nOH、-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)烷基、-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(C₁-C₆)烷基、-(CH₂)_n-C(O)(C₀-C₆)烷基、-(CH₂)_n-C(O)O(C₀-C₆)烷基、-(CH₂)_n-OC(O)(C₀-C₆)烷基、胺、单或双-(C₁-C₆烷基)胺(其中胺上的烷基任选地经1或2个羟基或至多三个卤素(优选F、Cl)基团取代)、OH、COOH、C₁-C₆烷基(优选CH₃)、CF₃、OMe、OCF₃、NO₂或CN基团(其各自可以在苯基环的邻位、间位和/或对位、优选对位被取代)、任选地被取代的苯基(苯基自身优选经连接到PTM基团、包括ULM基团的接头基团取代)、和/或F、Cl、OH、COOH、CH₃、CF₃、OMe、OCF₃、NO₂或CN基团中的至少一个(在苯基环的邻位、间位和/或对位、优选对位)、萘基(其可以任选地被取代)、任选地被取代的杂芳基(优选任选地被取代的异噁唑，包括甲基取代的异噁唑；任选地被取代的噁唑，包括甲基取代的噁唑；任选地被取代的噻唑，包括甲基取代的噻唑；任选地被取代的异噻唑，包括甲基取代的异噻唑；任选地被取代的吡咯，包括甲基取代的吡咯；任选地被取代的咪唑，包括甲基咪唑；任选地被取代的苯并咪唑或甲氧基苯甲基咪唑；任选地被取代的肟咪唑或甲基肟咪唑；任选地被取代的二唑基，包括甲基二唑基；任选地被取代的三唑基，包括甲基取代的三唑基；任选地被取代的吡啶基，包括卤素(优选F)或甲基取代的吡啶基或氧杂吡啶基(其中吡啶基通过氧与苯基连接)；任选地被取代的呋喃；任选地被取代的苯并呋喃；任选地被取代的二氢苯并呋喃；任选地被取代的吲哚、中氮茚或氮杂中氮茚(2、3或4-氮杂中氮茚)；任选地被取代的喹啉)和其组合。

“羧基”表示基团--C(O)OR，其中R是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基，而这些通用取代基具有与本文定义的相应基团的定义相同的含义。

术语“杂芳基(heteroaryl/hetaryl)”可以意指但决不限于任选地被取代的喹啉(其可以连接到药效基团或在喹啉环内的任何碳原子上被取代)、任选地被取代的吲哚(包括二氢吲哚)、任选地被取代的中氮茚、任选地被取代的氮杂中氮茚(2、3或4-氮杂中氮茚)、任选地被取代的苯并咪唑、苯并二唑、苯并氧呋喃、任选地被取代的咪唑、任选地被取代的异噁唑、任选地被取代的噁唑(优选甲基取代的)、任选地被取代的二唑、任选地被取代的三唑、四唑、任选地被取代的苯并呋喃、任选地被取代的噻吩、任选地被取代的噻唑(优选甲基和/或硫醇取代的)、任选地被取代的异噻唑、任选地被取代的三唑(优选经甲基、三异丙基硅烷基、任选地被取代的-(CH₂)_m-O-C₁-C₆烷基或任选地被取代的-(CH₂)_m-C(O)-O-C₁-C₆烷基取代的1,2,3-三唑)、任选地被取代的吡啶(2、3或4-吡啶)或根据以下化学结构的基团：

其中

S^c是CHR^SS、NR^URE或O；

R^HET是H、CN、NO₂、卤素(优选Cl或F)、任选地被取代的C₁-C₆烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤素取代，例如CF₃)、任选地被取代的O(C₁-C₆烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤素取代)或任选地被取代的炔基-C≡C-R_a(其中R_a是H或C₁-C₆烷基(优选C₁-C₃烷基))；

R^SS是H、CN、NO₂、卤素(优选F或Cl)、任选地被取代的C₁-C₆烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤素取代)、任选地被取代的O-(C₁-C₆烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤素取代)或任选地被取代的-C(O)(C₁-C₆烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤素取代)；

R^URE是H、C₁-C₆烷基(优选H或C₁-C₃烷基)或-C(O)(C₁-C₆烷基)，所述基团中的每一者任选地经一个或两个羟基或至多三个卤素(优选氟基)取代，或任选地被取代的杂环(例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自任选地被取代)，并且

Y^C是N或C-R^YC，其中R^YC是H、OH、CN、NO₂、卤素(优选Cl或F)、任选地被取代的C₁-C₆烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤素取代)(例如CF₃)、任选地被取代的O(C₁-C₆烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤素取代)或任选地被取代的炔基-C≡C-R_a(其中R_a是H或C₁-C₆烷基(优选C₁-C₃烷基))。

术语“杂环”是指含有至少一个杂原子(例如N、O或S)的环基，并且可以是芳族(杂芳基)或非芳族。因此，杂芳基部分包括在杂环的定义下，取决于其使用上下文。示例性杂芳基在上文描述。

示例性杂环包括：尤其是氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、1,4-苯并二噁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢咪唑基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二噁烷基、二氧戊环基、亚乙基脲、1,3-二氧戊环、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃基、高哌啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吲哚啉基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、噁唑烷基、噁唑基、吡啶酮、2-吡咯烷酮、吡啶、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、邻苯二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺、吡嗪基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢喹啉、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、四氢噻吩、噁烷、氧杂环丁基、氧硫杂环戊烷基、硫杂环己烷等。

杂环基可以任选地经选自由以下组成的组的成员取代：烷氧基、被取代的烷氧基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨酰基、氨酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧烷基、硫芳氧基、硫杂芳氧基、硫杂环氧基、硫醇、硫烷氧基、被取代的硫烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、氧代(＝O)和-SO2-杂芳基。此类杂环基可以具有单个环或多个缩合环。氮杂环和杂芳基的实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基等，以及含N-烷氧基-氮杂环。术语“杂环”还包括杂环中任一者稠合到苯环或环己烷环或另一杂环的双环基(例如，吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基等)。

术语“环烷基”可以意指但决不限于衍生自如本文定义的单环或多环烷基或环烷烃的一价基团，例如在环中具有三到二十个碳原子的饱和单环烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。术语“被取代的环烷基”可以意指但决不限于单环或多环烷基并且经一个或多个取代基取代，所述取代基例如氨基、卤素、烷基、被取代的烷基、二价碳氧基、二价碳巯基、芳基、硝基、巯基或磺基，而这些通用取代基具有与如在此例中定义的相应基团的定义相同的含义。

“杂环烷基”是指其环状结构的至少一个环碳原子经选自由N、O、S或P组成的组的杂原子置换的单环或多环烷基。“被取代的杂环烷基”是指其环状结构的至少一个环碳原子经选自由N、O、S或P组成的组的杂原子置换的单环或多环烷基，并且所述基团含有一个或多个选自由以下组成的组的取代基：卤素、烷基、被取代的烷基、二价碳氧基、二价碳巯基、芳基、硝基、巯基或磺基，而这些通用取代基具有与如在此例中定义的相应基团的定义相同的含义。

更具体来说，MLM的非限制性实例包括如下所示的那些以及由以下分子中所示的1个或多个不同特征组合产生的那些‘混合’分子。

使用式A-1至式A-8中的MBM或MLM，可以制备以下靶向特定蛋白进行降解的PROTAC，其中“L”是接头(即接头基团)，且“PTM”是与靶蛋白质结合的配体。

在某些实施方案中，说明书提供了包含选自以下结构的双官能分子：

其中

X、R^a、Y、Z、A、A’、A”、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R^b、R^c、R^d、R₇、R^e、R^f、R^g、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R^k、R^l、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃,R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈和R_1”如本文所定义。

在某些实施方案中，本说明书提供具有以下结构的双官能或嵌合分子：PTM-L-MLM，其中PTM是通过L与MLM偶联的蛋白质靶结合部分，其中L是键(即不存在)或化学接头。在某些实施方案中，MLM具有选自A-1-1、A-1-2、A-1-3和A-1-4的结构：

其中R1’和R2’独立地选自F、Cl、Br、I、乙炔、CN、CF₃和NO₂；

R3’选自-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CH₂OCH₃和-OCH(CH₃)₂；

R4’选自H、卤素、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)₂、-环丙基、-CN、-C(CH₃)₂OH、-C(CH₃)₂OCH₂CH₃、-C(CH₃)₂CH₂OH、-C(CH₃)₂CH₂OCH₂CH₃、-C(CH₃)₂CH₂OCH₂CH₂OH、-C(CH₃)₂CH₂OCH₂CH₃、-C(CH₃)₂CN、-C(CH₃)₂C(O)CH₃、-C(CH₃)₂C(O)NHCH₃、-C(CH₃)₂C(O)N(CH₃)₂、-SCH₃、-SCH₂CH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O₂)CH₂CH₃、-NHC(CH₃)₃、-N(CH₃)₂、吡咯烷基和4-吗啉基；

R5’选自卤素、-环丙基、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CH₂CH₃、1-吡咯烷基、-NH₂、-N(CH₃)₂和-NHC(CH₃)₃；和

R6’选自以下呈现的结构，其中接头连接点标为“*”。

除了R6’作为接头连接点之外，R4’也可以作为接头连接位置。在R4’是接头连接位点的情况下，接头将连接到如上所示的R4’基团的末端原子。

在某些实施方案中，接头连接位置是R4’或R6’中的至少一个或两者。

在某些实施方案中，R6’独立地选自(其中“*”表示接头的连接点)：

在某些实施方案中，接头连接至R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’中的至少一个或其组合。

在某些实施方案中，说明书提供具有以下结构的双官能或嵌合分子：PTM-L-MLM，其中PTM是通过L与MLM偶联的蛋白质靶结合部分，其中L是键(即不存在)或化学接头。在某些实施方案中，MLM具有选自A-4-1、A-4-2、A-4-3、A-4-4、A-4-5和A-4-6的结构：

其中:

R7’选自卤素、单-和二-或三-取代的卤素；

R8’选自H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、乙炔基(ethylnyl)、环丙基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OH、其它的C1-6烷基、其它的C1-6烯基和C1-6炔基、其是单-和二-或三-取代的；

R9’选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、烯基和取代的环烯基；

Z选自H、-OCH₃、-OCH₂CH₃和卤素；

R10’和R11’各自独立地选自H、(CH₂)_n-R'、(CH₂)_n-NR'R”、(CH₂)_n-NR'COR”、(CH₂)_n-NR'SO₂R”、(CH₂)_n-COOH、(CH₂)_n-COOR'、(CH)_n-CONR'R”、(CH₂)_n-OR'、(CH₂)_n-SR'、(CH₂)_n-SOR'、(CH₂)_n-CH(OH)-R'、(CH₂)_n-COR'、(CH₂)_n-SO₂R’、(CH₂)_n-SONR'R”、(CH₂)_n-SO₂NR'R”、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-R'、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OH、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OR'、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'R”、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'COR”、(CH₂CH₂O)_m(CH₂)_n-NR'SO₂R”、(CH₂CH₂O)_m(CH₂)_n-COOH、(CH₂CH₂O)_m(CH₂)_n-COOR'、(CH₂CH₂O)_m-(CH2)_n-CONR'R”、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂R'、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COR'、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SONR'R”、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂NR'R”、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_nR'、(CH₂)p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OH、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)n-OR'、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'R”、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'COR”、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'SO₂R”、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOH、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOR'、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-CONR'R”、(CH₂)p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂R'、(CH2)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COR'、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SONR'R”、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂NR'R”、芳基-(CH₂)_n-COOH和杂芳基-烷基-CO-烷基-NR'R”m，其中烷基可以被OR'取代，和杂芳基-(CH₂)_n-杂环，其中杂环可以任选地被烷基、羟基、COOR'和COR'取代；其中R'和R”选自H、烷基、被卤素取代的烷基、羟基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)₂、氧代、羧基、环烷基和杂芳基；

m、n和p独立地是0至6；

R12’选自-O-(烷基)、-O-(烷基)-烷氧基、-C(O)-(烷基)、-C(OH)-烷基-烷氧基、-C(O)-NH-(烷基)、-C(O)-N-(烷基)₂、-S(O)-(烷基)、S(O)₂-(烷基)、-C(O)-(环胺)和-O-芳基-(烷基)、-O-芳基-(烷氧基)；

R1”选自烷基、芳基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、环烷基、芳基-取代的环烷基和烷氧基取代的环烷基。

在本文所述的任何方面或实施方案中，烷基、烷氧基等可以是低级烷基或低级烷氧基。

在某些实施方案中，接头连接位置是Z、R8’、R9’、R10’、R11”、R12”或R1”中的至少一个。

用于设计如A-1-1至A-1-4、A-4-1至A-4-6中所示的嵌合分子的方法可以用于具有式A-2、A-3、A-5、A-6、A-7和A-8的MBM或MLM，其中MBM或MLM中的溶剂暴露区域可连接至接头“L”，其将连接至靶蛋白配体“PTM”，以构建PROTAC。

示例性的接头

在某些实施方案中，如本文所述的化合物可以经由化学接头(L)化学连接或偶联。在某些实施方案中，接头基团L是包含一个或多个共价连接的结构单元B(例如，-B₁…B_q-)的基团，其中B₁是与MBM、PTM中的至少一者或其组合偶联的基团。在某些实施方案中，B₁连接MBM、PTM或其组合。在某些实施方案中，B₁使MBM、PTM或其组合与另一MBM、PTM或其组合直接连接。在其它实施方案中，B₁使MBM、PTM或其组合通过B_q与另一MBM、PTM或其组合间接连接。

在某些实施方案中，B₁至B_q各自独立地是键、CR^L1R^L2、O、S、SO、SO₂、NR^L3、SO₂NR^L3、SONR^L3、CONR^L3、NR^L3CONR^L4、NR^L3SO₂NR^L4、CO、CR^L1＝CR^L2、C≡C、SiR^L1R^L2、P(O)R^L1、P(O)OR^L1、NR^L3C(＝NCN)NR^L4、NR^L3C(＝NCN)、NR^L3C(＝CNO₂)NR^L4、任选地被0-6个R^L1和/或R^L2基团取代的C_3-11环烷基、任选地被0-6个R^L1和/或R^L2基团取代的C_3-11杂环基、任选地被0-6个R^L1和/或R^L2基团取代的芳基、任选地被0-6个R^L1和/或R^L2基团取代的杂芳基，其中R^L1或R^L2各自独立地可以与其它B基团连接以形成可以进一步被0-4个R^L5基团取代的环烷基和/或杂环基部分；其中

R^L1、R^L2、R^L3、R^L4和R^L5各自独立地地是H、卤素、C_1-8烷基、OC_1-8烷基、SC_1-8烷基、NHC_1-8烷基、N(C_1-8烷基)₂、C_3-11环烷基、芳基、杂芳基、C_3-11杂环基、OC_1-8环烷基、SC_1-8环烷基、NHC_1-8环烷基、N(C_1-8环烷基)₂、N(C_1-8环烷基)(C_1-8烷基)、OH、NH₂、SH、SO₂C_1-8烷基、P(O)(OC_1-8烷基)(C_1-8烷基)、P(O)(OC_1-8烷基)₂、CC-C_1-8烷基、CCH、CH＝CH(C_1-8烷基)、C(C_1-8烷基)＝CH(C_1-8烷基)、C(C_1-8烷基)＝C(C_1-8烷基)₂、Si(OH)₃、Si(C_1-8烷基)₃、Si(OH)(C_1-8烷基)₂、COC_1-8烷基、CO₂H、卤素、CN、CF₃、CHF₂、CH₂F、NO₂、SF₅、SO₂NHC_1-8烷基、SO₂N(C_1-8烷基)₂、SONHC_1-8烷基、SON(C_1-8烷基)₂、CONHC_1-8烷基、CON(C_1-8烷基)₂、N(C_1-8烷基)CONH(C_1-8烷基)、N(C_1-8烷基)CON(C_1-8烷基)₂、NHCONH(C_1-8烷基)、NHCON(C_1-8烷基)₂、NHCONH₂、N(C_1-8烷基)SO₂NH(C_1-8烷基)、N(C_1-8烷基)SO₂N(C_1-8烷基)₂、NH SO₂NH(C_1-8烷基)、NH SO₂N(C_1-8烷基)₂、NH SO₂NH₂。

在某些实施方案中，q是大于或等于0的整数。在某些实施方案中，q是大于或等于1的整数。

在某些实施方案中，例如在q大于2时，B_q是连接到MBM的基团，并且B₁和B_q经由结构单元B(此类结构单元B的数目：q-2)连接。

在某些实施方案中，例如在q是2时，B_q是连接到B₁以及MBM的基团。

在某些实施方案中，例如在q是1时，接头基团L的结构是–B₁–，并且B₁是连接到MBM部分和PTM部分的基团。

在其它实施方案中，q是1到100、1到90、1到80、1到70、1到60、1到50、1到40、1到30、1到20或1到10的整数。

在某些实施方案中，接头(L)选自:

-(CH₂)_n-(低级烷基)-、-(CH₂)_n-(低级烷氧基)-、-(CH₂)_n-(低级烷氧基)-OCH₂-C(O)-、-(CH₂)_n-(低级烷氧基)-(低级烷基)-OCH₂-C(O)-、-(CH₂)_n-(环烷基)-(低级烷基)-OCH₂-C(O)-、-(CH₂)_n-(杂环烷基)-、-(CH₂CH₂O)_n-(低级烷基)-O-CH₂-C(O)-、-(CH₂CH₂O)_n-(杂环烷基)-O-CH₂-C(O)-、-(CH₂CH₂O)_n-芳基-O-CH₂-C(O)-、-(CH₂CH₂O)_n-(杂芳基)-O-CH₂-C(O)-、-(CH₂CH₂O)_n-(环烷基)-O-(杂芳基)-O-CH₂-C(O)-、-(CH₂CH₂O)_n-(环烷基)-O-芳基-O-CH₂-C(O)-、-(CH₂CH₂O)_n-(低级烷基)-NH-芳基-O-CH₂-C(O)-、-(CH₂CH₂O)_n-(低级烷基)-O-芳基-C(O)-、-(CH₂CH₂O)_n-环烷基-O-芳基-C(O)-、-(CH₂CH₂O)_n-环烷基-O-(杂芳基)l-C(O)-，其中n可以是0至10

在其它实施方案中，接头基团是具有1与约100个之间的乙二醇单位、约1与约50个之间的乙二醇单位、1与约25个之间的乙二醇单位、约1与10个之间的乙二醇单位、1与约8个之间的乙二醇单位以及1与6个之间的乙二醇单位、2与4个之间的乙二醇单位的任选地被取代的(聚)乙二醇，或交替间杂有任选地被取代的O、N、S、P或Si原子的任选地被取代的烷基。在某些实施方案中，接头经芳基、苯基、苯甲基、烷基、亚烷基或杂环基取代。在某些实施方案中，接头可以是不对称或对称的。

在本文所述化合物的实施方案中任一个中，接头基团可以是如本文所述的任何适合部分。在一个实施方案中，接头是大小在约1到约12个乙二醇单位、1与约10个之间的乙二醇单位、约2到约6个乙二醇单位、约2与5个之间的乙二醇单位、约2与4个之间的乙二醇单位范围中的被取代或未被取代的聚乙二醇基团。

尽管MLM(或ULM)基团和PTM基团可以通过对于接头的化学性质适当并且稳定的任何基团与接头基团共价连接，但在本发明的优选方面，接头优选通过酰胺、酯、硫代酸酯、酮基、氨基甲酸酯(urethane)、碳和醚独立地共价键结到MLM基团和PTM基团，所述基团中的每一个可以插入MLM基团和PTM基团上的任何地方以提供泛素连接酶上的MLM基团与待降解的标靶蛋白质上的PTM基团的最大结合。(应注意，在PTM基团是ULM基团的某些方面，用于降解的标靶蛋白质可以是泛素连接酶自身)。在某些优选方面，接头可以与MLM和/或PTM基团上的任选地被取代的烷基、亚烷基、烯烃或炔烃基、芳基或杂环基连接。

在某些实施方案中，“L”可以是具有4至24的线型原子的直链，直链中的碳原子可以被氧、氮、酰胺、氟化碳等取代，如下所示：

在某些实施方案中，“L”可以是非线型链，并且可以是脂族或芳族或杂芳族环状部分，“L”的一些实例包括但不限于以下：

其中:

上述结构中的“X”可以是具有2-14个原子的直链，并且所提到的链可以含有杂原子如氧；且

上述结构中的“Y”可以是O、N、S(O)_n(n＝0、1、2)。

示例性的PTMs

在本发明的优选方面，PTM基团是结合到标靶蛋白质的基团。PTM基团的标靶种类众多并且选自表达于细胞中以便至少一部分序列见于细胞中的蛋白质并且可以结合到PTM基团。术语“蛋白质”包括可以结合到根据本发明的PTM基团的具有充足长度的寡肽和多肽序列。如本文另外描述的真核系统或微生物系统(包括病毒、细菌或真菌)中的任何蛋白质是用于由根据本发明的化合物介导的泛素化的标靶。标靶蛋白质优选是真核蛋白质。在某些方面，蛋白质结合部分是卤烷烃，优选被至少一个卤素取代、优选在烷基的末端(即，远离接头或CLM基团)被卤素取代的C₁-C₁₀烷基，其可以共价结合到患者或受试者或诊断分析中的脱卤素酶。

根据本发明的PTM基团包括例如特异性结合到蛋白质(结合到标靶蛋白质)的任何部分并且包括小分子标靶蛋白质部分的以下非限制性实例：Hsp90抑制剂、激酶抑制剂、靶向人类含BET溴结构域的蛋白质的化合物、HDAC抑制剂、人类赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、核激素受体化合物、免疫抑制化合物和靶向芳基烃受体(AHR)的化合物等。下文描述的组合物例示了这九种类型的小分子标靶蛋白质结合部分的一些成员。此类小分子标靶蛋白质结合部分还包括这些组成的药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂化物和多晶型物以及可以靶向所关注蛋白质的其它小分子。这些结合部分优选通过接头与泛素连接酶结合部分连接以使标靶蛋白质(蛋白质靶向部分结合其上)存在得接近于用于泛素化和降解的泛素连接酶。

可以结合到蛋白质靶向部分或PTM基团并且对泛素连接酶起作用或由泛素连接酶降解的任何蛋白质是根据本发明的标靶蛋白质。一般来说，标靶蛋白质可以包括例如结构蛋白质、受体、酶、细胞表面蛋白质、与细胞的集成功能相关的蛋白质，包括以下各者中涉及的蛋白质：催化活性、芳香酶活性、运动活性、解旋酶活性、代谢过程(合成代谢和分解代谢)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白质、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节因子活性、信号转导因子活性、结构分子活性、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通讯、生物过程调节、发育、细胞分化、刺激反应、行为蛋白质、细胞粘附蛋白、细胞死亡中涉及的蛋白质、转运中涉及的蛋白质(包括蛋白质转运活性、核转运、离子转运活性、通道转运活性、载体活性)、通透酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病原、伴随蛋白调节因子活性、核酸结合活性、转录调节因子活性、细胞外构造和生物起源活性、转译调节因子活性。所关注蛋白质可以包括来自真核生物和原核生物的蛋白质，所述真核生物和原核生物包括作为药物疗法标靶的人类、其它动物(包括家养动物)、用于测定抗生素的标靶的微生物和其它抗微生物药和植物和甚至病毒等。

在再其它实施方案中，PTM基团是卤烷基，其中所述烷基的大小通常在长约1或2个碳到约12个碳、经常长约2到10个碳、经常长约3个碳到约8个碳、更经常长约4个碳到约6个碳范围中。卤烷基通常是直链烷基(但也可以使用支链烷基)并且以至少一个卤素基团、优选单个卤素基团、经常单个氯基封端。用于本发明中的卤烷基PT基团优选由化学结构-(CH₂)_v-卤素表示，其中v是2到约12、经常约3到约8、更经常约4到约6的任何整数。卤素可以是任何卤素，但优选是Cl或Br，更经常是Cl。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种化合物文库。所述文库包括多于一种化合物，其中每个组成具有式A-B，其中A是泛素途径蛋白质结合部分(优选如本文另外公开的E3泛素连接酶部分)并且B是分子文库的蛋白质结合成员，其中A偶联(优选通过接头部分)到B，并且其中泛素途径蛋白质结合部分识别泛素途径蛋白质、尤其E3泛素连接酶、如cereblon。在一个特定实施方案中，所述文库含有结合到随机标靶蛋白质结合元件的特异性cereblon E3泛素连接酶结合部分(例如，化学化合物文库)。因此，标靶蛋白质事先不确定，并且所述方法可以用以测定推定蛋白质结合元件的活性和其在由泛素连接酶降解后作为标靶的药理价值。

本发明可以用以治疗多种疾病状态和/或病况，包括其中蛋白质失调并且患者将受益于蛋白质降解的任何疾病状态和/或病况。

在另一方面，本发明提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述的化合物或其盐形式，和药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂，以及任选的另一生物活性剂。所述治疗组合物调节患者或受试者(例如动物，如人类)中的蛋白质降解，并且可以用于治疗或改善通过所述降解蛋白质调节的疾病状态或病况。在某些实施方案中，如本文所述的治疗组合物可以用以实践所关注蛋白质的降解用于治疗或改善疾病(例如癌症)。在某些其它实施方案中，所述疾病是多发性骨髓瘤。

在替代方面，本发明涉及一种通过使疾病状态或病况所调节的蛋白质或多肽降解来治疗需要其的受试者的疾病状态或改善疾病或病况的症状的方法，所述方法包含向所述患者或受试者施用任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂以及任选地另一生物活性剂组合的有效量(例如，治疗有效量)的至少一种如上文描述的化合物，其中所述组合物可有效治疗或改善受试者的疾病或病症或其症状。根据本发明的方法可以用以借助于施用有效量的至少一种本文所述的化合物来治疗许多疾病状态或病况，包括癌症。疾病状态或病况可以是由微生物剂或其它外源性剂(如病毒、细菌、真菌、原生动物或其它微生物)所引起的疾病，或可以是由蛋白质过表达(其导致疾病状态和/或病况)所引起的疾病状态。

在另一方面，本发明提供了使用根据本发明的化合物鉴别在生物系统中降解所关注蛋白质的效应的方法。

术语“标靶蛋白质”用以在下面描述为结合到根据本发明的化合物并且由泛素连接酶降解的标靶的蛋白质或多肽。此类小分子标靶蛋白质结合部分还包括这些组成的药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂化物和多晶型物以及可以靶向所关注蛋白质的其它小分子。这些结合部分通过接头基团L与CLM或ULM基团连接。

可以结合到蛋白质靶向部分并且由泛素连接酶结合部分所结合的连接酶降解的标靶蛋白质包括任何蛋白质或肽，包括其片段、其类似物和/或其同源物。标靶蛋白质包括具有任何生物功能或活性(包括结构、调节、激素、酶促、遗传、免疫、收缩、储存、运输和信号转导)的蛋白质和肽。在某些实施方案中，标靶蛋白质包括结构蛋白质、受体、酶、细胞表面蛋白质、与细胞的集成功能相关的蛋白质，包括以下各者中涉及的蛋白质：催化活性、芳香酶活性、运动活性、解旋酶活性、代谢过程(合成代谢和分解代谢)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白质、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节因子活性、信号转导因子活性、结构分子活性、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通讯、生物过程调节、发育、细胞分化、刺激反应、行为蛋白质、细胞粘附蛋白、细胞死亡中涉及的蛋白质、转运中涉及的蛋白质(包括蛋白质转运活性、核转运、离子转运活性、通道转运活性、载体活性)、通透酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病原、伴随蛋白调节因子活性、核酸结合活性、转录调节因子活性、细胞外构造和生物起源活性、转译调节因子活性。所关注蛋白质可以包括来自真核生物和原核生物的蛋白质，所述真核生物和原核生物包括微生物、病毒、真菌和寄生虫等，包括作为药物疗法标靶的人类、微生物、病毒、真菌和寄生虫，其它动物(包括家养动物)、用于测定抗生素的标靶的微生物和其它抗微生物药和植物和甚至病毒等。

术语“蛋白质靶向部分”或PTM用以描述如下小分子，其结合到标靶蛋白质或其它所关注蛋白质或多肽；并且使所述蛋白质或多肽定位/存在得接近于泛素连接酶以便可以发生蛋白质或多肽由泛素连接酶的降解。小分子标靶蛋白质结合部分的非限制性实例包括Hsp90抑制剂、激酶抑制剂、MDM2抑制剂、靶向人类含BET溴结构域的蛋白质的化合物、HDAC抑制剂、人类赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫抑制化合物和靶向芳基烃受体(AHR)的化合物等。下文描述的组合物例示了这九种类型的小分子标靶蛋白质的一些成员。

根据本公开的示例性蛋白质靶向部分包括卤烷烃卤化酶抑制剂、Hsp90抑制剂、激酶抑制剂、MDM2抑制剂、靶向人类含BET溴结构域的蛋白质的化合物、HDAC抑制剂、人类赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫抑制化合物和靶向芳基烃受体(AHR)的化合物。

PTM可结合且可引入如本文所述的化合物的另外的示例性蛋白质标靶包括肾上腺髓质素(AM)、血管生成素(Ang)、自身分泌活动因子、骨形态发生蛋白(BMPs)、神经营养因子家族睫状神经营养因子(CNTF)、白血病抑制因子(LIF)、白介素-6(IL-6)、集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子(m-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、表皮生长因子(EGF)、肝配蛋白A1、肝配蛋白A2、肝配蛋白A3、肝配蛋白A4、肝配蛋白A5、肝配蛋白B1、肝配蛋白B2、肝配蛋白B3、红细胞生成素(EPO)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胎牛生长激素(FBS)、GDNF配体家族胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、神经营养因子(Neurturin)、Persephin、Artemin、生长分化因子-9(GDF9)、肝细胞生长因子(HGF)、肝细胞瘤衍生生长因子(HDGF)、胰岛素、胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、胰岛素样生长因子-2(IGF-2)、用于IL-3和IL-6、IL-2、-3、-4、-5、-6、-7的白介素IL-1-辅因子、角质化细胞生长因子(KGF)、促移行因子(MSF)、巨噬细胞刺激蛋白(MSP)、也称为肝细胞生长因子样蛋白(HGFLP)、肌生成抑制蛋白(GDF-8)、神经调节蛋白类神经调节蛋白1(NRG1)、神经调节蛋白2(NRG2)、神经调节蛋白3(NRG3)、神经调节蛋白4(NRG4)、神经营养蛋白类脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养因子-3(NT-3)、神经营养因子-4(NT-4)、胎盘生长因子(PGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、Renalase(RNLS)–抗凋亡存活因子、T细胞生长因子(TCGF)、血小板生成素(TPO)、转化生长因子、转化生长因子α(TGF-α)、转化生长因子β(TGF-β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)、Wnt信号传导途径及其受体。

更具体来说，人类治疗剂的多种药物标靶代表了蛋白质靶向部分可以结合的并且并入根据本发明的化合物中的蛋白质标靶。其包括可以用以恢复众多多基因疾病中的功能的蛋白质，包括例如B7.1和B7、TINFRlm、TNFR2、NADPH氧化酶、BclIBax和细胞凋亡途径中的其它伴侣、C5a受体、HMG-CoA还原酶、PDE V磷酸二酯酶类型、PDE IV磷酸二酯酶类型4、PDE I、PDEII、PDEIII、角鲨烯环化酶抑制剂、CXCR1、CXCR2、氧化氮(NO)合酶、环加氧酶1、环加氧酶2、5HT受体、多巴胺受体、G蛋白(即Gq)、组胺受体、5-脂加氧酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合酶、嘌呤核苷磷酸化酶、锥虫GAPDH、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、JAK、STAT、RXR和类似物、HIV 1蛋白酶、HIV 1整合酶、流感、神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多重耐药性(MDR)、蛋白质P-糖蛋白(和MRP)、酪氨酸激酶、CD23、CD124、酪氨酸激酶p56lck、CD4、CD5、IL-2受体、IL-1受体、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合蛋白、选择蛋白、CD40/CD40L、神经激肽和受体、肌苷单磷酸脱氢酶、p38MAP激酶、Ras、Raf、ERK通路、FLT-3、KSR1、SMARCA、SMARCA2、白介素-1转化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶、鼻病毒3C蛋白酶、单纯疱疹病毒-1(HSV-I)、蛋白酶、巨细胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、细胞周期蛋白依赖性激酶、血管内皮生长因子、催产素受体、微粒体转移蛋白抑制剂、胆汁酸转运抑制剂、5α还原酶抑制剂、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽Y和受体、雌激素受体、雄激素受体、腺苷受体、腺苷激酶和AMP脱氨酶、嘌呤能受体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、法呢基转移酶、香叶基香叶基转移酶、NGF的TrkA a受体、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶Flk-IIKDR、玻连蛋白受体、整合蛋白受体、Her-21 neu、端粒酶抑制、胞质磷脂酶A2和EGF受体酪氨酸激酶。其它蛋白质标靶包括例如蜕皮激素20-单加氧酶、GABA门控氯化物通道的离子通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感性钠通道蛋白、钙释放通道和氯化物通道。其它标靶蛋白质包括乙酰CoA羧化酶、腺苷酸基琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮酰莽草酸-磷酸合酶。

卤烷烃脱卤素酶是根据本发明的特定化合物的另一标靶。含有氯烷烃肽结合部分(C1-C12、经常约C2-C10烷基卤素)的根据本发明的化合物可以用以抑制和/或降解卤烷烃脱卤素酶，所述酶用于融合蛋白或相关诊断蛋白质中，如2011年12月6日提交并且在2012年6月14日作为WO 2012/078559公开的PCT/US2012/063401中所述，将所述文献的内容以引用的方式并入本文中。

这些各种蛋白质标靶可以用于确定结合到蛋白质的化合物部分的筛检中，并且通过将所述部分并入到根据本发明的化合物中，蛋白质的活性水平可以针对治疗最终结果而改变。

下文描述的组成例示了这些类型的小分子标靶蛋白质结合部分的一些成员。此类小分子标靶蛋白质结合部分还包括这些组成的药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂化物和多晶型物以及可以靶向所关注蛋白质的其它小分子。下文引用的参考文献以全文引用的方式并入本文中。

I.热休克蛋白90(HSP90)抑制剂:

如本文所用的HSP90抑制剂包括但不限于：

1.Vallee等人,“Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90(HSP90)Inhibitors Part I:Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone”(2011)J.Med.Chem.54:7206中鉴别的HSP90抑制剂，包括YKB(N-[4-(3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-琥珀酰胺)：

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由末端酰胺基连接；

2.HSP90抑制剂p54(经修饰的)(8-[(2,4-二甲基苯基)硫烷基]-3]戊-4-炔-1-基-3H-嘌呤-6-胺)：

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由末端乙炔基连接；

3.Brough等人,“4,5-Diaryl isoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors:Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer”,J.MED.CHEM.第51卷,第196页(2008)中鉴别的HSP90抑制剂(经修饰的)，包括具有以下结构的化合物2GJ(5-[2,4-二羟基-5-(1-甲基乙基]苯基)-n-乙基-4-[4-(吗啉-4-基甲基]苯基)异噁唑-3-甲酰胺)：

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由酰胺基(在胺或胺上的烷基处)连接；

4.Wright等人,Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms,Chem Biol.2004年6月；11(6):775-85中鉴别的HSP90抑制剂(经修饰的)，包括具有以下结构的HSP90抑制剂PU3：

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)例如经由丁基连接；和

5.HSP90抑制剂格尔德霉素(geldanamycin)((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-羟基-8,14,19-三甲氧基-4,10,12,16-四甲基-3,20,22-三氧代-2-氮杂双环[16.3.1](衍生的)或其衍生物中任一者(例如17-烷氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-AAG”)或17-(2-二甲氨基乙基)氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-DMAG”))(衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由酰胺基连接)。

II.激酶和磷酸酶抑制剂:

如本文所用的激酶抑制剂包括但不限于：

1.厄洛替尼衍生物酪氨酸激酶抑制剂:

其中R是例如经由醚基连接的接头基团L或-(L-MLM)基团；

2.激酶抑制剂舒尼替尼(衍生的):

衍生的，其中R是连接到例如吡咯部分的接头基团L或-(L-MLM)基团；

3.激酶抑制剂索拉非尼(衍生的):

衍生的，其中R是连接到例如酰胺部分的接头基团L或–(L-MLM)基团；

4.激酶抑制剂德萨替尼(衍生的):

衍生的，其中R是连接到例如嘧啶的接头基团L或-(L-MLM)；

5.激酶抑制剂拉帕替尼(衍生的):

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由磺酰基甲基的末端甲基连接；

6.激酶抑制剂U09-CX-5279(衍生的):

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由胺(苯胺)、羧酸或胺α连接到环丙基、或环丙基；

7.Millan等人,Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,J.MED.CHEM.第54卷,第7797页(2011)中鉴别的激酶抑制剂，包括具有以下结构的激酶抑制剂Y1W和Y1X(衍生的)：

YIX(1-乙基-3-(2-{[3-(1-甲基乙基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]硫烷基}苄基)脲

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由异丙基连接；

1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-{[3-(1-甲基乙基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]硫烷基}苯甲基)脲

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如优选经由异丙基或叔丁基连接；

8.Schenkel等人,Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors J.Med.Chem.,2011,54(24),第8440-8450页中鉴别的激酶抑制剂，包括具有以下结构的化合物6TP和0TP(衍生的)：

4-氨基-2-[4-(叔丁基氨磺酰基]苯基)-N-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺噻吩并吡啶19

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由结合到酰胺部分的末端甲基连接；

4-氨基-N-甲基-2-[4-(吗啉-4-基]苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺噻吩并吡啶8

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由结合到酰胺部分的末端甲基连接；

9.Van Eis等人,“2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes”,Biorg.Med.Chem.Lett.2011年12月15日；21(24):7367-72中鉴别的激酶抑制剂，包括具有以下结构的激酶抑制剂07U：

2-甲基-N～1～-[3-(吡啶-4-基)-2,6-萘啶-1-基]丙-1,2-二胺

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由仲胺或末端氨基连接；

10.Lountos等人,“Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2(Chk2),a Drug Target for Cancer Therapy”,J.STRUCT.BIOL.第176卷,第292页(2011)中鉴别的激酶抑制剂，包括具有以下结构的激酶抑制剂YCF：

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由末端羟基任一者连接；

11.Lountos等人,“Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2(Chk2),a Drug Target for Cancer Therapy”,J.STRUCT.BIOL.第176卷,第292页(2011)中鉴别的激酶抑制剂，包括具有以下结构的激酶抑制剂XK9和NXP(衍生的)：

N-{4-[(1E)-N-(N-羟基脒基)乙烷腙酰基]苯基}-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺；

N-{4-[(1E)-N-脒基乙烷腙酰基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酰胺

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由末端羟基(XK9)或腙基(NXP)连接；

12.激酶抑制剂阿法替尼(衍生的)(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲氨基)-2-丁烯酰胺)(衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由脂肪族胺基连接)；

13.激酶抑制剂福他替尼(衍生的)(磷酸[6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-4-基]甲基二钠六水合物)(衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由甲氧基连接)；

14.激酶抑制剂吉非替尼(衍生的)(N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺)：

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由甲氧基或醚基连接；

15.激酶抑制剂乐伐替尼(衍生的)(4-[3-氯-4-(环丙基氨甲酰氨基)苯氧基]-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺)(衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由环丙基连接)；

16.激酶抑制剂凡德他尼(衍生的)(N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺)(衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由甲氧基或羟基连接)；

17.激酶抑制剂维罗非尼(衍生的)(丙-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺)，衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由磺酰基丙基连接；

18.激酶抑制剂格列卫(Gleevec)(衍生的)：

衍生的，其中R作为接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由酰胺基或经由苯胺胺基连接；

19.激酶抑制剂帕唑帕尼(衍生的)(VEGFR3抑制剂):

衍生的，其中R是例如连接到苯基部分或经由苯胺胺基连接的接头基团L或-(L-MLM)基团；

20.激酶抑制剂AT-9283(衍生的)Aurora激酶抑制剂

其中R是连接到例如苯基部分的接头基团L或-(L-MLM)基团)；

21.激酶抑制剂TAE684(衍生的)ALK抑制剂

其中R是连接到例如苯基部分的接头基团L或-(L-MLM)基团；

22.激酶抑制剂尼罗他尼(nilotanib)(衍生的)Abl抑制剂:

衍生的，其中R是例如连接到苯基部分或苯胺胺基的接头基团L或-(L-MLM)基团；

23.激酶抑制剂NVP-BSK805(衍生的)JAK2抑制剂

衍生的，其中R是例如连接到苯基部分或二唑基的接头基团L或-(L-MLM)基团；

24.激酶抑制剂克唑替尼(crizotinib)衍生的Alk抑制剂

衍生的，其中R是例如连接到苯基部分或二唑基的接头基团L或-(L-MLM)基团；

25.激酶抑制剂JNJ FMS(衍生的)抑制剂

衍生的，其中R是连接到例如苯基部分的接头基团L或-(L-MLM)基团；

26.激酶抑制剂弗雷替尼(foretinib)(衍生的)Met抑制剂

衍生的，其中R是例如连接到苯基部分或喹啉部分上的羟基或醚基的接头基团L或-(L-MLM)基团；

27.变构蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂PTP1B(衍生的):

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团如所标明例如在R处连接；

28.酪氨酸磷酸酶的SHP-2域的抑制剂(衍生的):

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如在R处连接；

29.BRAF(BRAF^V600E)/MEK的抑制剂(衍生的):

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如在R处连接；

30.酪氨酸激酶ABL的抑制剂(衍生的)

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如在R处连接；

31.激酶抑制剂OSI-027(衍生的)mTORC1/2抑制剂

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如在R处连接；

32.激酶抑制剂OSI-930(衍生的)c-Kit/KDR抑制剂

衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如在R处连接；和

33.激酶抑制剂OSI-906(衍生的)IGF1R/IR抑制剂

衍生的，其中接头基团L或–(L-MLM)基团在R处连接。

其中，在I-XVII段中所述的实施方案的任一项中，“R”标明用于哌嗪部分上接头基团L或-(L-MLM)基团的连接的位点。

III.HDM2/MDM2抑制剂:

如本文所用的HDM2/MDM2抑制剂包括但不限于：

1.Vassilev等人,In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2,SCIENCE第303卷,第844-848页(2004)和Schneekloth等人,Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule:En route to chemical proteomics,Bioorg.Med.Chem.Lett.18(2008)5904-5908中鉴别的HDM2/MDM2抑制剂，包括(或另外的)如下文描述的化合物nutlin-3、nutlin-2和nutlin-1(衍生的)以及其全部衍生物和类似物：

(衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如在甲氧基处或作为羟基连接)；

(衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如在甲氧基或羟基处连接)；

(衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由甲氧基或作为羟基连接)；和

2.反式-4-碘-4'-硼烷基-查耳酮

(衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由羟基连接)。

IV.靶向人类含BET溴结构域的蛋白质的化合物:

在某些实施方案中，“PTM”可以是配体，其结合到溴-和额外-末端(BET)蛋白BRD2、BRD3和BRD4。靶向人类含BET溴结构域的蛋白质的化合物包括但不限于与如下文描述的标靶相关的化合物，其中“R”或“接头”标明用于接头基团L或-(L-MLM)基团连接的位点，例如：

1.JQ1，Filippakopoulos等人Selective inhibition of BET bromodomains.Nature(2010)：

2.I-BET，Nicodeme等人Supression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic.Nature(2010)。Chung等人Discovery and Characterization of Small Molecule Inhibitors of the BET Family Bromodomains.J.Med Chem.(2011)：

3.Hewings等人3,5-Dimethylisoxazoles Act as Acetyl-lysine Bromodomain Ligands.J.Med.Chem.(2011)546761-6770中描述的化合物。

4.I-BET151，Dawson等人Inhibition of BET Recruitment to Chromatin as an Efective Treatment for MLL-fusion Leukemia.Nature(2011)：

5.咔唑类型(US 2015/0256700)

6.吡咯并吡啶酮类型(US 2015/0148342)

7.四氢喹啉类型(WO 2015/074064)

8.三唑并吡嗪类型(WO 2015/067770)

9.吡啶酮类型(WO 2015/022332)

10.喹唑酮类型(WO 2015/015318)

11.二氢吡啶并吡嗪酮类型(WO 2015/011084)

V.HDAC抑制剂:

HDAC抑制剂(衍生的)包括但不限于：

1.Finnin,M.S.等人Structures of Histone Deacetylase Homologue Bound to the TSA and SAHA Inhibitors.Nature 40,188-193(1999)。

(衍生的，其中“R”标明用于例如接头基团L或-(L-MLM)基团的连接的位点)；和

2.如PCT WO0222577(“DEACETYLASE INHIBITORS”)的式(I)所定义的化合物(衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由羟基连接)；

VI.人类赖氨酸甲基转移酶抑制剂:

人类赖氨酸甲基转移酶抑制剂包括但不限于：

1.Chang等人Structural Basis for G9a-Like protein Lysine Methyltransferase Inhibition by BIX-1294.Nat.Struct.Biol.(2009)16(3)312。

(衍生的，其中“R”标明用于例如接头基团L或-(L-MLM)基团的连接的位点)；

2.Liu,F.等人Discovery of a 2,4-Diamino-7-aminoa lkoxyquinazoline as a Potent and Selective Inhibitor of Histone Methyltransferase G9a.J.Med.Chem.(2009)52(24)7950。

(衍生的，其中“R”标明用于例如接头基团L或-(L-MLM)基团的连接的潜在位点)；

3.阿扎胞苷(衍生的)(4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮)(衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由羟基或氨基连接)；和

4.地西他滨(衍生的)(4-氨基-1-(2-脱氧-b-D-赤-呋喃戊糖基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮)(衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由羟基任一者或在氨基处连接)。

VII.血管生成抑制剂：

血管生成抑制剂包括但不限于：

1.GA-1(衍生的)和其衍生物和类似物，其具有一种或多种结构并且结合到接头基团，如Sakamoto等人,Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation,Mol Cell Proteomics 2003年12月；2(12):1350-8中所描述；

2.雌二醇(衍生的)，其可以结合到接头基团L或-(L-MLM)基团，如Rodriguez-Gonzalez等人,Targeting steroid hormone receptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer,Oncogene(2008)27,7201-7211中一般描述；

3.雌二醇、睾固酮(衍生的)和相关衍生物，包括但不限于DHT和其衍生物和类似物，其具有一种或多种结构并且结合到接头基团L或-(L-MLM)基团，如Sakamoto等人,Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation,Mol Cell Proteomics 2003年12月；2(12):1350-8中一般描述；和

4.卵假散囊菌素(ovalicin)、夫马洁林(衍生的)和其衍生物和类似物，其具有一种或多种结构并且结合到接头基团L或-(L-MLM)基团，如Sakamoto等人,Protacs:chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA.2001年7月17日；98(15):8554-9和美国专利第7,208,157号中一般描述。

VIII.免疫抑制化合物：

免疫抑制化合物包括但不限于：

1.AP21998(衍生的)，其具有一种或多种结构并且结合到接头基团L或-(L-MLM)基团，如Schneekloth等人,Chemical Genetic Control of Protein Levels:Selective in Vivo Targeted Degradation,J.AM.CHEM.SOC.2004,126,3748-3754中一般描述；

2.糖皮质激素(例如，氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙和甲基泼尼松龙)(衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如结合到羟基中任一者)和二丙酸倍氯米松(衍生的，其中接头基团或-(L-MLM)例如结合到丙酸酯)；

3.甲氨蝶呤(衍生的，其中接头基团或-(L-MLM)基团可以例如结合到末端羟基任一者)；

4.环孢素(衍生的，其中接头基团或-(L-MLM)基团可以例如在丁基中任一者处结合)；

5.他克莫司(FK-506)和雷帕霉素(衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团可以例如在甲氧基之一处结合)；和

6.放线菌素(衍生的，其中接头基团L或-(L-MLM)基团可以例如在异丙基之一处结合)。

IX.靶向芳基烃受体(AHR)的化合物：

靶向芳基烃受体(AHR)的化合物包括但不限于：

1.芹黄素(以结合到接头基团L或-(L-MLM)基团的方式衍生的，如Lee等人,Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC Approach:A Useful Chemical Genetic Tool,ChemBioChem第8卷,第17期,第2058-2062页,2007年11月23日中一般说明)；和

2.SR1和LGC006(衍生的，使得结合接头基团L或-(L-MLM))，如Boitano等人,Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells,Science 2010年9月10日:第329卷第5997号第1345-1348页中所描述。

X.靶向RAF受体(激酶)的化合物：

(衍生的，其中“R”标明例如用于接头基团L或-(L-MLM)基团连接的位点)。

XI.靶向FKBP的化合物：

(衍生的，其中“R”标明例如用于接头基团L或-(L-MLM)基团连接的位点)。

XII.靶向雄激素受体(AR)的化合物

1.雄激素受体的RU59063配位体(衍生的)

(衍生的，其中“R”标明例如用于接头基团L或-(L-MLM)基团连接的位点)。

2.雄激素受体的SARM配位体(衍生的)

(衍生的，其中“R”标明例如用于接头基团L或-(L-MLM)基团连接的位点)。

3.雄激素受体配位体DHT(衍生的)

(衍生的，其中“R”标明例如用于接头基团L或-(L-MLM)基团连接的位点)。

4.MDV3100配体(衍生的)

5.ARN-509配体(衍生的)

6.六氢苯并异噁唑

7.四甲基环丁烷

XIII.靶向雌激素受体(ER)ICI-182780的化合物

1.雌激素受体配位体

(衍生的，其中“R”标明用于接头基团L或-(L-MLM)基团连接的位点)。

XIV.靶向甲状腺激素受体(TR)的化合物

1.甲状腺激素受体配位体(衍生的)

(衍生的，其中“R”标明用于接头基团L或-(L-MLM)基团连接的位点并且MOMO标明甲氧基甲氧基)。

XV.靶向HIV蛋白酶的化合物

1.HIV蛋白酶的抑制剂(衍生的)

(衍生的，其中“R”标明用于接头基团L或-(L-MLM)基团连接的位点)。参看J.Med.Chem.2010,53,521-538。

2.HIV蛋白酶的抑制剂

(衍生的，其中“R”标明用于接头基团L或-(L-MLM)基团连接的潜在位点)。参看J.Med.Chem.2010,53,521-538。

XVI.靶向HIV整合酶的化合物

1.HIV整合酶的抑制剂(衍生的)

(衍生的，其中“R”标明用于接头基团L或-(L-MLM)基团连接的位点)。参看J.Med.Chem.2010,53,6466。

2.HIV整合酶的抑制剂(衍生的)

3.HIV整合酶的抑制剂Isetntress(衍生的)

(衍生的，其中“R”标明用于接头基团L或-(L-MLM)基团连接的位点)。参看J.Med.Chem.2010,53,6466。

XVII.靶向HCV蛋白酶的化合物

1.HCV蛋白酶的抑制剂(衍生的)

(衍生的，其中“R”标明用于接头基团L或-(L-MLM)基团连接的位点)。

XVIII.靶向酰基-蛋白质硫酯酶-1和-2(APT1和APT2)的化合物

1.APT1和APT2的抑制剂(衍生的)

(衍生的，其中“R”标明用于接头基团L或-(L-MLM)基团连接的位点)。参看Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,9838-9842，其中L是如本文另外描述的接头基团并且所述CLM基团如本文另外描述，以便-(L-MLM)使MLM基团结合到如本文另外描述的PTM基团。

治疗组合物

如下药物组合物代表了本公开的另一方面，其包含有效量的至少一种如本文所述的双官能化合物和本文另外描述的化合物中的一者或多者(全部以有效量)的组合，以及药学上有效量的载体、添加剂或赋形剂。

本公开在适用时包括如下组合物，其包含如本文所述的化合物的药学上可接受的盐、尤其酸或碱加成盐。用以制备根据此方面适用的上述碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，所述盐即含有药理学上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1,1'-亚甲基双-(2-羟基-3萘甲酸盐)等。

药学上可接受的碱加成盐还可以用于制备根据本公开的化合物或衍生物的药学上可接受的盐形式。可以用作制备本质上为酸性的本发明化合物的药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱是与此类化合物形成无毒碱盐的那些。此类无毒碱盐包括但不限于尤其衍生自此类药理学上可接受的阳离子的那些，所述阳离子如碱金属阳离子(例如，钾和钠)和碱土金属阳离子(例如，钙、锌和镁)；铵或水溶性胺加成盐，如N-甲基还原葡糖胺-(葡甲胺)；和低碳烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其它碱盐。

根据本公开，如本文所述的化合物可以通过经口、肠胃外或局部途径以单个或分次剂量施用。活性化合物的施用可以从连续(静脉内滴注)到每天数次经口投药(例如，Q.I.D.)变动，并且可以包括经口、局部、肠胃外、肌肉内、静脉内、皮下、经皮(其可以包括渗透增强剂)、经颊、舌下和栓剂投药以及其它施用途径。肠溶包衣口服片剂也可以用以增强来自经口施用途径的化合物的生物可用性。最有效剂量形式将取决于所选特定药剂的药物动力学以及患者的疾病的严重程度。还可以使用根据本公开的化合物的施用，如用于鼻内、气管内或肺部投药的喷洒、喷雾或气雾剂。本公开因此还涉及药物组合物，其包含有效量的如本文所述的化合物，任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合。根据本公开的化合物可以以立即释放、中间释放或持续或控制释放形式施用。持续或控制释放形式优选经口施用，而且以栓剂和经皮或其它局部形式。脂质体形式的肌肉内注射也可以用以控制或持续化合物在注射位点的释放。

如本文所述的组合物可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制并且还可以以控制释放配制品形式施用。可以用于这些药物组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸醇溶谷蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶状二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

如本文所述的组合物可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部地、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入储集器施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。组合物优选经口、腹膜内或静脉内施用。

如本文所述的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油质混悬液。这些混悬液可以使用适合分散剂或润湿剂和混悬剂根据本领域中已知的技术配制。无菌可注射制剂还可以是于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒剂和溶剂之中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌非挥发性油常规地用作溶剂或混悬介质。出于此目的，可以使用任何温和非挥发性油，包括合成单或二甘油酯。脂肪酸(如油酸)和其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，如天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或混悬液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如Ph.Helv或类似醇。

如本文所述的药物组合物可以以任何经口可接受的剂型经口施用，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性混悬液剂或溶液剂。在用于经口用途的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口施用，适用稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当需要水性混悬液用于经口用途时，活性成分与乳化剂和混悬剂组合。必要时，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

或者，如本文所述的药物组合物可以以栓剂形式施用以用于经直肠施用。其可以通过将药剂与适合非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体并且因此在直肠中融化以释放药物。此类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

如本文所述的药物组合物还可以局部地施用。适合局部配制品容易制备用于这些区域或器官中的每一者。针对下肠道的局部施用可以以直肠栓剂配制品(参看上文)或以适合灌肠剂配制品实现。还可以使用局部可接受的经皮贴片。

对于局部施用，药物组合物可以以含有混悬或溶解于一种或多种载体中的活性组分的适合软膏形式配制。用于局部施用本发明的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白色石蜡、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。在本发明的某些优选方面，化合物可以涂布到手术植入到患者中的支架上，以便抑制或降低患者中的支架发生闭塞的可能性。

或者，药物组合物可以以含有混悬或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适合洗剂或乳膏形式配制。适合载体包括但不限于矿物油、山梨聚糖单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

对于眼部用途，药物组合物可以配制为于等渗pH调节的无菌生理盐水中的微粒化混悬液，或优选配制为于等渗pH调节的无菌生理盐水中的溶液，任一者具有或不具有防腐剂，如苯扎氯铵。或者，对于眼部用途，药物组合物可以以软膏(如凡士林)配制。

如本文所述的药物组合物还可以通过经鼻气雾剂或吸入施用。此类组合物根据药物配制领域中熟知的技术制备，并且可以使用苯甲醇或其它适合防腐剂、吸收促进剂(以增强生物可用性)、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备为于生理盐水中的溶液。

如本文所述的药物组合物中可以与载体物质组合制备单一剂型的化合物的量将取决于所治疗的宿主和疾病、特定施用模式而变化。组合物优选应配制为含有约0.05毫克到约750毫克之间或更多、更优选约1毫克到约600毫克并且甚至更优选约10毫克到约500毫克活性成分，单独或与至少一种其它根据本发明的化合物组合。

还应理解，用于任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、投药时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断和所治疗特定疾病或病况的严重程度。

需要根据本文所述的方法使用化合物的疗法的患者或受试者可以通过如下方式治疗：向患者(受试者)施用有效量的根据本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物)，任选地于药学上可接受的载体或稀释剂中，单独或与如本文另外确定的其它已知红细胞生成刺激剂组合。

这些化合物可以通过任何适当途径施用，所述途径例如经口、肠胃外、静脉内、皮内、皮下或局部，包括经皮，以液体、乳膏、凝胶或固体形式或通过气雾剂形式。

活性化合物以足以向患者传递治疗有效量用于所要适应症而不会在所治疗的患者中导致严重毒性效应的量包括于药学上可接受的载体或稀释剂中。活性化合物用于本文提及的所有病况的优选剂量在约10ng/kg到300mg/kg、优选每天0.1到100mg/kg、更通常每天0.5到约25mg/kg接受者/患者体重范围内。典型局部剂量将在0.01-5％wt/wt于适合载体中范围内。

化合物宜以任何适合单位剂型施用，包括但不限于每单位剂型含有少于1mg、1mg到3000mg、优选5到500mg活性成分的单位剂型。约25-250mg的经口剂量经常是适宜的。

活性成分优选经施用以实现约0.00001-30mM、优选约0.1-30μM的活性化合物峰值血浆浓度。这可以例如通过静脉内注射活性成分任选地于生理盐水或水性介质中的溶液或配制品实现或以活性成分大丸剂形式施用。经口投药还适于产生有效血浆浓度的活性剂。

药物组合物中活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、分布、失活和排泄率以及为本领域技术人员所知的其它因素。应注意，剂量值还将随待减轻的病况的严重程度而变化。此外应理解，对于任何特定受试者，特定给药方案应根据个体需要和施用或指导组合物施用的人士的专业判断随时间调节，并且本文中阐述的浓度范围仅是示例性的并且不意图限制所要求的组合物的范围或实践。活性成分可以一次施用；或可以分成多个较小剂量，在不同时间间隔施用。

经口组合物通常将包括惰性稀释剂或可食用载体。其可以封闭于明胶胶囊中或压缩为片剂。出于经口治疗施用的目的，活性化合物或其前药衍生物可以与赋形剂一起并入，并且以片剂、口含片或胶囊形式使用。可以包括药学上相容的结合剂和/或佐剂物质作为组合物的一部分。

片剂、丸剂、胶囊、口含片等可以含有以下成分或具有类似性质的化合物中任一者：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；分散剂，如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterote；助流剂，如胶状二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙调味剂。当单位剂型是胶囊时，除上述类型的物质之外，其可以含有液体载体，如脂肪油。另外，单位剂型可以含有改变剂量单位的物理形式的各种其它物质，例如糖涂层、虫胶或肠溶剂。

活性化合物或其药学上可接受的盐可以以酏剂、混悬剂、糖浆、糯米纸、咀嚼胶等的组分形式施用。除活性化合物之外，糖浆可以含有蔗糖作为甜味剂和某些防腐剂、染料和着色剂和香料。

活性化合物或其药学上可接受的盐还可以与不削弱所要作用的其它活性物质或与补充所要作用的物质(如红细胞生成素刺激剂，尤其包括EPO和阿法达贝泊汀(darbapoietin alfa))混合。在本发明的某些优选方面，一种或多种根据本发明的化合物与如本文另外描述的另一生物活性剂共同施用，所述生物活性剂如红细胞生成素刺激剂或伤口愈合剂，包括抗生素。

用于肠胃外、皮内、皮下或局部施用的溶液或混悬液可以包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、生理盐水溶液、非挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和用于调节张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可以封闭于由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性耳管或多剂量小瓶中。

如果静脉内施用，那么优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。

在一个实施方案中，活性化合物与将保护化合物免于从身体快速消除的载体一起制备，如控制释放配制品，包括植入物和微囊封传递系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。制备此类配制品的方法将对本领域技术人员显而易见。

脂质体混悬液也可以是药学上可接受的载体。其可以根据为本领域技术人员所知的方法制备，例如如美国专利第4,522,811号(其以全文引用的方式并入本文中)中所述。例如，脂质体配制品可以通过以下方式来制备：将适当脂质(如硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺、硬脂酰基磷脂酰基胆碱、花生酰基磷脂酰基胆碱和胆固醇)溶解于无机溶剂中，然后使所述溶剂蒸发，在容器的表面上留下干燥脂质薄膜。然后将活性化合物的水溶液引入容器中。然后用手将容器打旋以使脂质物质从容器侧面释放并且分散脂质聚集体，藉此形成脂质体混悬液。

治疗方法

在另一方面，本发明提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述的化合物或其盐形式，和药学上可接受的载体。所述治疗组合物调节患者或受试者(例如动物，如人类)中的蛋白质降解，并且可以用于治疗或改善通过所述降解蛋白质调节的疾病状态或病况。

如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment等)”是指向可以施用本发明化合物的患者提供益处的任何作用，包括治疗通过本发明化合物所结合的蛋白质调节的任何疾病状态或病况。上文阐述了可以使用根据本发明的化合物治疗的疾病状态或病况，包括癌症。

本发明提供了如本文所述的治疗组合物用于实践所关注蛋白质的降解用于治疗或改善疾病(例如癌症)。在某些其它实施方案中，所述疾病是多发性骨髓瘤。因此，在另一方面，本发明提供了一种泛素化/降解细胞中的标靶蛋白质的方法。在某些实施方案中，所述方法包括施用如本文所述的双官能化合物，所述双官能化合物如本文另外所描述包含优选通过接头部分连接的MLM和PTM，其中MLM与PTM偶联，并且其中MLM识别泛素途径蛋白质(例如泛素连接酶，优选E3泛素连接酶，如cereblon)，并且PTM识别标靶蛋白质以便标靶蛋白质的降解将在标靶蛋白质定位得接近于泛素连接酶时发生，因此导致标靶蛋白质的效应的降解/抑制和蛋白质水平的控制。通过本发明实现的蛋白质水平的控制提供了对疾病状态或病况的治疗，所述疾病状态或病况通过标靶蛋白质通过降低细胞(例如患者细胞)中所述蛋白质的水平来调节。在某些实施方案中，所述方法包括施用有效量的如本文所述的化合物，任选地包括药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、另一生物活性剂或其组合。

在其它实施方案中，本发明提供了治疗或改善受试者或患者(例如动物，如人类)的疾病、病症或其症状的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用一种组合物，所述组合物包含有效量(例如治疗有效量)的如本文所述的化合物或其盐形式；和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、另一生物活性剂或其组合，其中所述组合物可有效治疗或改善受试者的疾病或病症或其症状。

在另一方面，本发明提供了使用根据本发明的化合物鉴别在生物系统中降解所关注蛋白质的效应的方法。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的人类患者的通过蛋白质调节的疾病状态或病况的方法，其中所述蛋白质的降解将在所述患者中产生治疗效应，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的根据本发明的化合物、任选地与另一生物活性剂组合。疾病状态或病况可以是由微生物剂或其它外源性剂(如病毒、细菌、真菌、原生动物或其它微生物)所引起的疾病，或可以是由蛋白质过表达(其导致疾病状态和/或病况)所引起的疾病状态。

术语“疾病状态或病症”用以描述任何疾病状态或病症，其中蛋白质失调(即，患者中表达的蛋白质的量升高)出现并且其中患者中一种或多种蛋白质的降解可以向需要其的患者提供有益疗法或症状减轻。在某些情况下，所述疾病状态或病症可以被治愈。

可以使用根据本发明的化合物治疗的疾病状态或病况包括例如哮喘、自身免疫疾病(如多发性硬化)、各种癌症、纤毛疾病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎性肠病、智力低下、心境障碍、肥胖、屈光不正、不孕症、安格尔曼综合征(Angelman syndrome)、卡纳范病、腹腔病、夏-马-图三氏病、囊性纤维化、杜氏肌肉营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、血色素沉着病、血友病、克莱恩费尔特综合征(Klinefelter's syndrome)、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊肾病(PKD1)或4(PKD2)、帕-魏二氏综合征(Prader-Willi syndrome)、镰状细胞病、泰-萨克斯病(Tay-Sachs disease)、特纳综合征(Turner syndrome)。

可以通过根据本发明的化合物治疗的其它疾病状态或病况包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(卢格里克氏病(Lou Gehrig’s disease))、神经性食欲缺乏、焦虑症、动脉粥样硬化、注意缺陷多动症、孤独症、双相性精神障碍、慢性疲劳综合征、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、冠心病、痴呆、抑郁症、1型糖尿病、2型糖尿病、癫痫、格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)、肠易激综合征、狼疮、代谢综合征、多发性硬化、心肌梗塞、肥胖、强迫症、惊恐性障碍、帕金森病、银屑病、类风湿性关节炎、肉样瘤病、精神分裂症、中风、血栓闭塞性脉管炎、图雷特综合征、血管炎。

可以通过根据本发明的化合物治疗的其它疾病状态或病况尤其包括血浆铜蓝蛋白缺乏症、II型软骨成长不全、软骨发育不全、尖头、2型戈谢病(Gaucher disease type 2)、急性间歇性卟啉症、卡纳范病、腺瘤结肠息肉病、ALA脱水酶缺乏症、腺苷酸基琥珀酸裂解酶缺乏症、肾上腺生殖系综合征、肾上腺脑白质营养不良、ALA-D卟啉症、ALA脱水酶缺乏症、尿黑酸尿、亚历山大病、尿黑酸尿褐黄病(Alkaptonuric ochronosis)、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、α-1蛋白酶抑制剂、肺气肿、肌萎缩性侧索硬化、阿尔斯特伦综合征(syndrome)、亚历山大病、釉质发生不全、ALA脱水酶缺乏症、安德森-法布里病(Anderson-Fabry disease)、雄激素不敏感综合征、贫血、弥漫性体血管角质瘤、视网膜血管瘤病(希-林病(von Hippel-Lindau disease))、阿佩尔综合征(Apert syndrome)、蜘蛛脚样指(马凡综合征(Marfan syndrome))、斯蒂克勒综合征(St ickler syndrome)、先天性多发性关节弛缓(埃勒斯-当洛斯综合征(Ehlers-Danlos syndrome)#关节弛缓型)、共济失调毛细血管扩张症、雷特综合征(Rett syndrome)、原发性肺高血压、桑德霍夫病(Sandhoff disease)、II型神经纤维瘤病、比尔-史蒂文森皮肤回旋综合征(Beare-Stevenson cutis gyrata syndrome)、家族性地中海热、本杰明综合征(Benjamin syndrome)、β-地中海贫血、双侧听神经纤维瘤病(II型神经纤维瘤病)、因子V莱顿血栓形成倾向(factor V Leiden thrombophilia)、布洛赫-苏兹贝格综合征(Bloch-Sulzberger syndrome)(色素失调症)、布卢姆综合征(Bloom syndrome)、X-连锁铁粒幼红细胞性贫血、博纳维-乌尔里希综合征(Bonnevie-Ullrich syndrome)(特纳综合征)、布尔纳维尔病(Bourneville disease)(结节性硬化)、朊病毒病、伯特-霍格-杜布综合征(Birt-Hogg-Dubé syndrome)、脆骨病(成骨不全症)、泛拇指-大拇趾综合征(鲁宾斯坦-泰比综合征(Rubinstein-Taybi syndrome))、青铜色糖尿病/青铜色肝硬化(血色素沉着病)、延髓性肌萎缩(肯尼迪氏病(Kennedy's disease))、伯格-格鲁茨综合征(Burger-Grutz syndrome)(脂蛋白脂酶缺乏症)、CGD慢性肉芽肿症、弯肢发育异常、生物素酶缺乏症、心肌病(努南综合征(Noonan syndrome))、猫叫综合征(Cri du chat)、CAVD(先天性输精管缺如)、Caylor心面综合征(CBAVD)、CEP(先天性红细胞生成性卟啉症)、囊性纤维化、先天性甲状腺功能减退、软骨营养障碍综合征(软骨发育不全)、耳脊椎骨骺发育不良、莱施-尼汉综合征(Lesch-Nyhan syndrome)、半乳糖血症、埃勒斯-当洛斯综合征、致死性发育异常、科芬-劳里综合征(Coffin-Lowry syndrome)、科克因综合征(Cockayne syndrome)、(家族性腺瘤息肉病)、先天性红细胞生成性卟啉症、先天性心脏病、高铁血红蛋白症/先天性高铁血红蛋白血症、软骨发育不全、X-连锁铁粒幼红细胞性贫血、结蹄组织病、锥异常面综合征、库利贫血(Cooley's Anemia)(β-地中海贫血)、铜贮积病(肝豆状核变性(Wilson's disease))、铜转运病(门克斯病(Menkes disease))、遗传性粪卟啉症、考登综合征(Cowden syndrome)、颅面关节变形(克鲁宗综合征(Crouzon syndrome))、克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)(朊病毒病)、科克因综合征(Cockayne syndrome)、考登综合征、柯什曼-巴滕-施泰纳特综合征(Curschmann-Batten-Steinert syndrome)(肌强直性营养不良)、比尔-史蒂文森皮肤回旋综合征、原发性高草酸尿症、脊椎大骨骺发育异常(斯特拉德威克型(Strudwick type))、杜兴与贝克尔型(Duchenne and Becker types)肌肉营养不良(DBMD)、厄舍尔综合征(Usher syndrome)、退行性神经疾病(包括德格罗乌稀综合征(de Grouchy syndrome)和德热里纳-索塔斯综合征(Dejerine-Sottas syndrome))、发育障碍、V型远端脊肌萎缩、雄激素不敏感综合征、扩散性球样体硬化(克拉贝病(Krabbe disease))、狄乔治氏综合征(Di George's syndrome)、二氢睾酮受体缺陷、雄激素不敏感综合征、唐氏综合征(Down syndrome)、侏儒症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞5-氨基酮戊酸合成酶缺乏症、红细胞生成性卟啉症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞生成性尿卟啉症、弗里德赖希氏共济失调(Friedreich's ataxia)、家族性阵发性多浆膜炎、迟发性皮肤卟啉症、家族性压力敏感性神经病、原发性肺高血压(PPH)、胰脏纤维囊性病、脆性X综合征、半乳糖血症、遗传性脑失调、巨细胞肝炎(新生儿血色素沉着病)、格伦布拉德-斯坦德伯格综合征(Gronblad-Strandberg syndrome)(弹性假黄瘤)、根达病(Gunther disease)(先天性红细胞生成性卟啉症)、血色素沉着病、霍尔格伦综合征(Hallgren syndrome)、镰状细胞性贫血、血友病、肝红细胞生成性卟啉症(HEP)、希-林二氏病(希-林病)、亨廷顿病、哈钦森-吉尔福德早衰综合征(Hutchinson-Gilford progeria syndrome)(早衰)、雄激素过多症、软骨发育不良、低色指数性贫血、免疫系统病症(包括X连锁重度联合免疫缺陷)、英斯利-阿斯特利综合征(Insley-Astley syndrome)、杰克逊-韦斯综合征(Jackson-Weiss syndrome)、朱伯特综合征(Joubert syndrome)、莱施-尼汉综合征、杰克逊-韦斯综合征、肾病(包括高草酸尿症)、克莱恩费尔特综合征、克尼斯特发育异常(Kniest dysplasia)、间隙性痴呆、兰格-萨尔迪诺软骨成长不全(Langer-Saldino achondrogenesis)、共济失调毛细血管扩张症、林奇综合征(Lynch syndrome)、赖氨酰羟化酶缺乏症、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、代谢障碍(包括克尼斯特发育异常)、马凡综合征、运动障碍、莫厄特-威尔逊综合征(Mowat-Wilson syndrome)、囊性纤维化、明克综合征(Muenke syndrome)、多发性神经纤维瘤病、南斯-英斯利综合征(Nance-Insley syndrome)、南斯-斯威尼软骨发育异常(Nance-Sweeney chondrodysplasia)、尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease)、诺亚克综合征(Noack syndrome)(斐弗综合征(Pfeiffer syndrome))、奥斯勒-韦伯-朗迪病(Osler-Weber-Rendu disease)、皮奥茨-杰格斯综合征(Peutz-Jeghers syndrome)、多囊肾病、多骨性纤维性发育异常(麦丘恩-奥尔布赖特综合征(McCune-Albright syndrome))、皮奥茨-杰格斯综合征、普瑞德-拉巴特-威利综合征(Prader-Labhart-Willi syndrome)、血色素沉着病、原发性高尿酸血综合征(莱施-尼汉综合征)、原发性肺高血压、原发性老年性退行性痴呆、朊病毒病、早衰(哈钦森吉尔福德早衰综合征)、进行性舞蹈病、慢性遗传性(亨廷顿)(亨廷顿病)、进行性肌萎缩、脊肌萎缩、丙酸血症、原卟啉症、近端肌强直性营养不良、肺动脉高血压、PXE(弹性假黄瘤)、Rb(成视网膜细胞瘤)、雷克林豪森病(Recklinghausen disease)(神经纤维瘤病I型)、复发性多浆膜炎、视网膜病症、成视网膜细胞瘤、雷特综合征、RFALS 3型、雷克综合征(Ricker syndrome)、赖利-戴综合征(Riley-Day syndrome)、鲁西-利维综合征(Roussy-Levy syndrome)、重度软骨发育不全伴发育迟缓和黑棘皮(SADDAN)、李-佛美尼综合征(Li-Fraumeni syndrome)、乳房肉瘤、白血病和肾上腺(SBLA)综合征、结节状硬化(结节性硬化)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨骺发育异常)、斯特拉德威克SED(斯特拉德威克型脊椎大骨骺发育异常)、SEDc(先天性脊椎骨骺发育异常)、SEMD、斯特拉德威克型(斯特拉德威克型脊椎大骨骺发育异常)、斯普林泽综合征、皮肤色素沉着障碍、史-伦-奥三氏综合证、南非遗传性卟啉症(变异性卟啉症)、婴儿-发作上升型遗传性痉挛性麻痹、语言与交流障碍、神经类脂增多症、泰-萨克斯病、脊髓小脑性共济失调、斯蒂克勒综合征、中风、雄激素不敏感综合征、四氢生物蝶呤缺乏症、β-地中海贫血、甲状腺疾病、腊肠样神经病(有压力麻痹的倾向的遗传性神经病)、特雷彻柯林斯综合征(Treacher Collins syndrome)、三体X综合征(三X综合征)、21三倍体症(唐氏综合征)、X三倍体症、VHL综合征(希-林病)、视力损害和失明(阿尔斯特伦综合征)、夫罗利克病(Vrolik disease)、瓦登伯格综合征(Waardenburg syndrome)、瓦尔堡圣约瑟弗雷德里亚斯综合征(Warburg Sjo Fledelius Syndrome)、魏森巴赫尔-扎维穆勒综合征(Weissenbacher-Zweymüller syndrome)、沃尔夫-赫希霍恩综合征(Wolf-Hirschhorn syndrome)、沃尔夫周期性疾病(Wolff Periodic disease)、魏森巴赫尔-扎维穆勒综合征和着色性干皮病。

术语“瘤形成”或“癌症”在本说明书通篇用以指导致肿瘤(即，因细胞增殖而通常比正常更快速地生长并且在起始所述新生长的刺激停止后继续生长的异常组织)形成和生长的病理过程。恶性肿瘤展示了正常组织情况下的结构性构造和功能性配位的部分或完全缺乏，并且大多数侵袭周围组织、转移到若干位点，并且很可能在企图去除后复现并且除非适当地治疗否则会导致患者死亡。如本文所用，术语瘤形成用以描述所有的癌性疾病状态，并且包括或涵盖与恶性血源性、腹水性和实体肿瘤相关的病理过程。可以通过本发明化合物单独或与至少一种其它抗癌剂组合治疗的示例性癌症包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌，膀胱癌、肠癌、乳癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，尤其伯基特淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；良性和恶性黑素瘤；脊髓增生性疾病；肉瘤，包括Ewing肉瘤(Ewing's sarcoma)、血管肉瘤、卡波西肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤；癌肉瘤、霍奇金病、Wilms瘤(Wilms'tumor)和畸胎瘤。可以使用根据本发明的化合物治疗的其它癌症包括例如T-谱系急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)、T-谱系成淋巴细胞性淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、前-B ALL、前-B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL和费城染色体阳性CML。

术语“生物活性剂”用以描述除根据本发明的化合物以外的药剂，其与本发明化合物组合用作具有帮助实现本发明化合物所用于的预期疗法、抑制和/或预防(prevention/prophylaxis)的生物活性的药剂。本文使用的优选生物活性剂包括具有类似于本发明化合物所用于或施用于的药理学活性的药理学活性的那些药剂，并且包括例如抗癌剂、抗病毒剂(尤其包括抗HIV剂和抗HCV剂)、抗微生物剂、抗真菌剂等。

术语“抗癌剂”用以描述一种抗癌剂，其可掺入根据本发明的双官能化合物后与其组合来治疗癌症。这些药剂包括例如依维莫司、曲贝替定、紫杉醇纳米粒注射混悬液(abraxane)、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩扎啕林(enzastaurin)、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFR TK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点-1或2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGF trap抗体、培美曲塞、厄洛替尼、达沙替尼(dasatanib)、尼罗替尼、decatanib、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、诺拉曲塞、azd2171、巴他布林(batabulin)、奥法木单抗、扎木单抗、艾特咔林(edotecarin)、粉防己碱(tetrandrine)、卢比替康、替米利芬、奥利默森(oblimersen)、替西木单抗、依匹木单抗、棉酚(gossypol)、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽、吉马替康、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR₁KRX-0402、硫蒽酮(lucanthone)、LY317615、纽迪、维特斯潘、Rta 744、Sdx 102、他仑帕奈、阿曲生坦、Xr 311、罗米地新(romidepsin)、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏林司他(vorinostat)、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、脂质体多柔比星、5’-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、seliciclib、PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]L-谷氨酸-二钠盐、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]L-谷氨酸-二钠盐七水合物、喜树碱、PEG标记的伊立替康(PEG-labeled irinotecan)、他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、阿那曲唑(anastrazole)、依西美坦、来曲唑、己烯雌酚(diethylstilbestrol，DES)、雌二醇、雌激素、缀合的雌激素、贝伐珠单抗、IMC-1C11、CHIR-258、3-[5-(甲磺酰基哌啶甲基)-吲哚基)-喹诺酮、瓦他拉尼、AG-013736、AVE-0005、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸甲地孕酮、CP-724714、TAK-165、HKI-272、厄洛替尼、拉帕替尼、卡纳替尼、ABX-EGF抗体、爱必妥、EKB-569、PKI-166、GW-572016、Ionafarnib、BMS-214662、替匹法尼(tipifarnib)、氨磷汀、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoyl analide hydroxamic acid)、丙戊酸、曲古抑菌素A(trichostatin A)、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨鲁米特、安吖啶(arnsacrine)、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin，BCG)疫苗、亚德利亚霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐(clodronate)、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、格列卫、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠(mesna)、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸盐、喷司他丁、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥西单抗、链佐星、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、维甲酸、长春地辛、13-顺式-视黄酸、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、6-巯基嘌呤、脱氧考福霉素、骨化三醇、戊柔比星、光神霉素、长春碱、长春瑞滨、拓朴替康、雷佐生(razoxin)、马立马司他、COL-3、新伐司他、BMS-275291、角鲨胺、内皮抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管抑素、αVβ3人源化抗单抗(vitaxin)、屈洛昔芬、艾多昔芬(idoxyfene)、螺内酯、非那雄胺、西咪替丁(cimitidine)、曲妥单抗、地尼白介素、吉非替尼、硼替佐米(bortezimib)、紫杉醇、不含克列莫佛(cremophor)的紫杉醇、多西他赛、epithilone B、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓朴替康、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、坦罗莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭(PEG-filgrastim)、达贝泊汀、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、唑来膦酸盐、泼尼松、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗、氢化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿仑单抗、全反视黄酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基泼尼松龙、替伊莫单抗(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他滨、六甲蜜胺、贝沙罗汀、托西莫单抗、三氧化砷、可的松、editronate、米托坦、环孢素、脂质体柔红霉素、埃德温-天冬酰胺酶(Edwina-asparaginase)、锶89、卡索匹坦、奈妥吡坦(netupitant)、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞吡坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多(droperidol)、屈大麻酚、地塞米松、甲基泼尼松龙、丙氯拉嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、培非司亭、红细胞生成素、阿法依泊汀、达贝泊汀α和其混合物。

术语“抗HIV剂”尤其包括例如核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、其它非核苷逆转录酶抑制剂(即，不代表本发明的那些)、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂，其中示例性化合物可以尤其包括例如3TC(拉米夫定)、AZT(齐多夫定)、(-)-FTC、ddI(地达诺新)、ddC(扎西他滨)、阿巴卡韦(ABC)、替诺福韦(PMPA)、D-D4FC(Reverset)、D4T(司他夫定)、Racivir、L-FddC、L-FD4C、NVP(奈韦拉平)、DLV(地拉韦啶)、EFV(依法韦仑)、SQVM(甲磺酸沙奎那韦(Saquinavir mesylate))、RTV(利托那韦)、IDV(茚地那韦)、SQV(沙奎那韦)、NFV(奈非那韦)、APV(安泼那韦)、LPV(洛匹那韦)、融合抑制剂(如T20)、其融合物和混合物，包括临床试验或开发中存在的抗HIV化合物。

可以与根据本发明的化合物共同施用使用的其它抗HIV剂包括例如其它NNRTI(即，除根据本发明的NNRTI以外)尤其可以选自由以下组成的组：奈韦拉平(BI-R6-587)、地拉韦啶(U-90152S/T)、依法韦仑(DMP-266)、UC-781(N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基]苯基)-2甲基3-呋喃硫代甲酰胺)、依曲韦林(TMC125)、曲韦定(Ly300046.HCl)、MKC-442(乙米韦林，coactinon)、HI-236、HI-240、HI-280、HI-281、利匹韦林(TMC-278)、MSC-127、HBY 097、DMP266、黄苓苷(TJN-151)、ADAM-II(3’,3’-二氯-4’,4”-二甲氧基-5’,5”-双(甲氧羰基)-6,6-二苯基己烯酸甲酯)、3-溴-5-(1-5-溴-4-甲氧基-3-(甲氧羰基)苯基)庚-1-烯基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(烯基二芳基甲烷类似物，Adam类似物)、(5-氯-3-(苯基亚磺酰基)-2’-吲哚甲酰胺)、AAP-BHAP(U-104489或PNU-104489)、卡普韦林(AG-1549，S-1153)、阿替韦啶(U-87201E)、金精三羧酸(SD-095345)、1-[(6-氰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[5-[[N-(甲基)甲磺酰氨基]-2-吲哚基羰基-4-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[3-(乙氨基)-2-[吡啶基]-4-[(5-羟基-2-吲哚基)羰基]哌嗪、1-[(6-甲酰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[[5-(甲磺酰氧基)-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙氨基)-2-吡啶基]哌嗪、U88204E、双(2-硝基苯基)砜(NSC 633001)、胡桐素A(NSC675451)、胡桐素B、6-苯甲基-5-甲基-2-(环己氧基)嘧啶-4-酮(DABO-546)、DPC 961、E-EBU、E-EBU-dm、E-EPSeU、E-EPU、膦甲酸(Foscavir)、HEPT(1-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶)、HEPT-M(1-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-(3-甲基苯基)硫基)胸腺嘧啶)、HEPT-S(1-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)-2-硫基胸腺嘧啶)、海棠果素(Inophyllum)P、L-737,126、米歇尔胺(Michellamine)A(NSC650898)、米歇尔胺B(NSC649324)、米歇尔胺F、6-(3,5-二甲基苯甲基)-1-[(2-羟乙氧基)甲基]-5-异丙基尿嘧啶、6-(3,5-二甲基苯甲基)-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶、NPPS、E-BPTU(NSC 648400)、奥替普拉(Oltipraz)(4-甲基-5-(吡嗪基)-3H-1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮)、N-{2-(2-氯-6-氟苯乙基]-N’-(2-噻唑基)硫脲(PETT Cl、F衍生物)、N-{2-(2,6-二氟苯乙基]-N’-[2-(5-溴吡啶基)]硫脲{PETT衍生物)、N-{2-(2,6-二氟苯乙基]-N’-[2-(5-甲基吡啶基)]硫脲{PETT吡啶基衍生物)、N-[2-(3-氟呋喃基)乙基]-N’-[2-(5-氯吡啶基)]硫脲、N-[2-(2-氟-6-乙氧基苯乙基)]-N’-[2-(5-溴吡啶基)]硫脲、N-(2-苯乙基)-N'-(2-噻唑基)硫脲(LY-73497)、L-697,639、L-697,593、L-697,661、3-[2-(4,7-二氟苯并噁唑-2-基)乙基}-5-乙基-6-甲基(吡啶-2(1H)-硫酮(2-吡啶酮衍生物)、3-[[(2-甲氧基-5,6-二甲基-3-吡啶基)甲基]胺]-5-乙基-6-甲基(吡啶-2(1H)-硫酮、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439(洛韦胺(Loviride))、R90385、S-2720、苏拉明钠、TBZ(噻唑并苯并咪唑，NSC 625487)、噻唑并异吲哚-5-酮、(+)(R)-9b-(3,5-二甲基苯基-2,3-二氢噻唑并[2,3-a]异吲哚-5(9bH)-酮、替韦拉平(R86183)、UC-38和UC-84。

术语“药学上可接受的盐”在本说明书通篇用以在适用时描述本文所述化合物中的一者或多者的盐形式，其呈现为增加所述化合物于患者胃肠道胃液中的溶解性以便促进化合物的溶解和生物可用性。药学上可接受的盐在适用时包括衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的盐。适合盐包括衍生自碱金属(如钾和钠)、碱土金属(如钙、镁和铵盐)以及药物领域中熟知的众多其它酸和碱的盐。钠和钾盐作为根据本发明的磷酸盐的中和盐是尤其优选的。

术语“药学上可接受的衍生物”在本说明书通篇用以描述任何药学上可接受的前药形式(如酯、酰胺、其它前药基团)，其在向患者施用后直接或间接地提供本发明化合物或本发明化合物的活性代谢物。

实施例

以下结构是BET(溴结构域和额外末端结构域)的配体。这些配体仅用作实例来说明使用MDM2 E3连接酶降解靶蛋白的本发明，而不以任何方式限制本发明。在下面的示例性结构中，靶蛋白是BRD2(BRD2、BRD3和BRD4)。在某个实施方案中，PTM选自：

其中“*”表示连接接头的位置之一。

以下是雄激素受体配体的实例。这些配体仅用作实例以说明使用MDM2 E3连接酶降解靶蛋白的本发明，而绝不限制本发明。在一个具体的实施方案中，PTM选自:

其中“*”表示连接接头的位置之一。

以下是EZH2配体的实例。这些配体仅用作实例以说明使用MDM2E3连接酶降解靶蛋白的本发明，而绝不限制本发明。在一个具体的实施方案中，PTM选自:

其中“*”表示连接接头的位置之一。

以下是JNK配体的实例。这些配体仅用作实例以说明使用MDM2E3连接酶降解靶蛋白的本发明，而绝不限制本发明。在一个具体的实施方案中，PTM选自:

其中“*”表示连接接头的位置之一。

以下是使用MDM2 E3连接酶降解BRD和雄激素受体的MDM2配体衍生嵌合分子的实例，而不以任何方式限制本发明。在一个实施方案中，嵌合分子选自：

以下是使用VHL E3连接酶降解MDM2的MDM2配体衍生嵌合分子的实例，其提供如本文所述的式(B)的实例。因此，在某些实施方案中，说明书提供了选自以下的双官能分子：

以下是使用MDM2 E3连接酶降解雄激素受体的MDM2配体衍生嵌合分子的实例。在一个实施方案中，所述嵌合分子选自：

以下是使用MDM2 E3连接酶降解EZH2的MDM2配体衍生嵌合分子的实例。因此，在某些另外的实施方案中，说明书提供了选自以下的双官能化合物：

以下是使用MDM2 E3连接酶降解JNK的MDM2配体衍生嵌合分子的实例。因此，在某些另外的实施方案中，说明书提供了选自以下的双官能化合物：

在某些方面，说明书提供了组合物，例如药物组合物或治疗组合物，其包含有效量的至少一种如本文所述或例举的化合物和药学上可接受的赋形剂。

合成方法

本文件中要求保护的化合物可以使用有机化学领域已知的合成方法来合成。以下实施例是要求保护的化合物的代表。通过LC/MS分析该文献中公开的所有MDM2配体衍生的PROTAC，所有最终化合物具有大于95％的纯度。

实施例1:A1876的合成

步骤1:N-(14-[2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0^[2,6]]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基]-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成

向100-mL圆底烧瓶中放置2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0^[2,6]]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酸(70.0mg，0.17mmol，1.00当量，由如文献中所述的相应的羧酸叔丁酯制备:Chem.&Bio.2015,22,755-763；PNAS 2016年6月6日)、N-(14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(59.0mg，0.18mmol，1.00当量)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(80.0mg，0.21mmol，1.20当量)、N,N-二异丙基乙胺(0.1mL，3.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)。将得到的溶液在室温搅拌1.0h，并用水(20mL)稀释。将该混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)，并将有机层合并。将残余物施加到硅胶柱上，并用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱。得到160mg粗品N-(14-[2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0^[2,6]]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基]-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酸叔丁基酯，为无色油状物。

步骤2:N-(14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)-2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0^[2,6]]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰胺的合成

向在氮气惰性气氛下吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中加入N-(14-[2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0^[2,6]]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基]-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(160mg，0.22mmol，1.00当量)、氯化氢/二噁烷(10.0mL)。所得溶液在室温下搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩。得到150.0mg(粗制)的N-(14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)-2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0^[2,6]]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰胺，为白色固体。

步骤3:3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-{4-[(14-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺(A1876)

向在氮气惰性气氛下吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中加入N-(14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)-2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0^[2,6]]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰胺(93.0mg，0.15mmol，1.00当量)、4-[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-酰氨基]-3-甲氧基苯甲酸的外消旋物(80.0mg，0.13mmol，1.00当量，根据文献方法J.Med.Chem.2013,56,5979制备)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(60.0mg，0.16mmol，1.20当量)、N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，3.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)。将得到的溶液在室温搅拌1.0h，并用水(20mL)稀释。将该混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)，并将有机层合并。将粗制的产物经制备型-HPLC(流动相:水(10mmol/L NH₄HCO₃)和CH₃CN,6min,UV检测器，在220nm)纯化，得到10.7mg(6％)A1876，为白色固体。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ8.35-8.20(m,1H),7.80-7.70(m,1H),7.55-7.30(m,9H),7.29-7.12(m,2H),4.80-4.70(m,1H),4.68-4.58(m,2H),4.18-3.99(m,1H),3.88(s,3H),3.71-3.54(m,18H),3.52-3.40(m,3H),2.73(s,3H),2.45(s,3H),1.62-1.50(m,4H),1.30-1.25(m,2H),0.98(s,9H)；LC-MS计算值C₆₀H₆₆C_l3F₂N₉O₈S(m/z)1216.38，测定值1216,1218[MH⁺,Cl³⁵和Cl³⁷],t_R＝2.49(3.5分钟运行)。

实施例2:A1893和A1894的制备

(2R*,3S*,4R*,5S*)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-{4-[(14-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺(A1893)和(2S*,3R*,4S*,5R*)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-{4-[(14-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺(A1894)的制备

用手性柱通过制备型LC分离A1876，得到A1893和A1894两个级分。

级分1:¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ8.35-8.27(m,1H),7.80-7.70(m,1H),7.55-7.30(m,9H),7.29-7.12(m,2H),4.80-4.70(m,1H),4.68-4.58(m,2H),4.18-3.99(m,1H),3.88(s,3H),3.71-3.54(m,18H),3.52-3.40(m,3H),3.30-3.25(m,1H),2.73(s,3H),2.45(s,3H),1.62-1.50(m,4H),1.30-1.25(m,1H),0.98(s,9H)；LC-计算值C₆₀H₆₆C_l3F₂N₉O₈S(m/z)1216.38，测定值1216,1218[MH⁺,Cl³⁵和Cl³⁷],t_R＝1.96min(2.9分钟运行)。

级分2:¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ8.35-8.27(m,1H),7.80-7.70(m,1H),7.55-7.30(m,9H),7.29-7.12(m,2H),4.80-4.70(m,1H),4.68-4.58(m,2H),4.18-3.99(m,1H),3.88(s,3H),3.71-3.54(m,18H),3.52-3.40(m,3H),2.73-2.60(m,4H),2.45(s,3H),1.62-1.50(m,4H),1.30-1.25(m,1H),0.98(s,9H)；LC-MS计算值C₆₀H₆₆C_l3F₂N₉O₈S(m/z)1216.38，测定值1216,1218[MH⁺,Cl³⁵和Cl³⁷],,t_R＝1.96min(2.9分钟运行)。

使用与对A1876、A1893和A1894所述相同的合成方法，制备以下分子：A1283、A1306、A1307、A1863、A1864、A1865、A1829、A1874、A1875、A1890、A1891和a1892。A1283、A1306和A1306的MDM2配体根据文献方法(J.Med.Chem.2013,56,5979)合成。

实施例3:A1895的制备

步骤1:4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄腈的合成

在氮气氛下，在室温向搅拌的4-溴苄腈(20g，109.88mmol)在DMA(250mL)中的溶液中加入4-甲基-1,3-噻唑(21.88g，220.67mmol)、乙酸钯(II)(743mg，3.31mmol)和乙酸钾(21.66g，220.71mmol)。将得到的溶液加热至150℃，并在该温度下搅拌5h，此时LC-MS显示反应完成。将反应物冷却至室温，用1L水稀释，并用乙酸乙酯萃取(300mL x 3)。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到粗制残余物，将其经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚,v:v＝1:5)，得到标题化合物(收率:91％)，为白色固体。

步骤2:[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺的合成

在0℃在氮气气氛下在10min中向4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄腈(35g，174.77mmol)在四氢呋喃(1000mL)中的搅拌的溶液中分批加入LiAlH₄(20g，526.32mmol)。然后，将得到的溶液在60℃搅拌3h，此时LC-MS显示反应完成。将反应物冷却至0℃，然后通过加入水(20mL，缓慢加入)、NaOH水溶液(15％,20mL)和水(60mL)淬灭。然后将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(300mL x 2)。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到粗制残余物，将其经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇(v:v＝10:1))，得到标题化合物(收率:56％)，为黄色油状物。

步骤3:(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成

在室温向(2S,4R)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(2.7g，11.68mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的溶液中加入DIEA(2.52g，19.50mmol)、HATU(4.47g，11.76mmol)和[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺(2g，9.79mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，此时LC-MS显示反应完成。将该反应混合物经20mL水稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到粗制残余物，将其经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇(v:v＝20:1))，得到标题化合物(收率:56％)，为黄色固体。

步骤4:(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐的合成

向(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在二噁烷中的溶液中(45g，107.78mmol)加入氯化氢在二噁烷(300mL)中的溶液(13.44L)。将得到的溶液在20℃搅拌2h。过滤收集固体，得到标题产物(收率:98％)，为黄色固体。

步骤5:N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成

在室温向(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3,3-二甲基丁酸(15.73g，68.01mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中的搅拌的溶液中加入DIEA(29.2g，225.94mmol)、HATU(25.9g，68.12mmol，1.20当量)和(2S,4R)-2-氨基-5-氯-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]戊酰胺(20g，56.52mmol)。将得到的溶液在室温搅拌16h，此时LC-MS显示反应完成。将该反应混合物经水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(200mL x 3)。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(50mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到粗制残余物，将其经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝2:1))，得到标题化合物(收率:51％)，为黄色固体。

步骤6:(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐的合成

在室温向N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸叔丁基酯(12g，22.61mmol)在二噁烷(20mL)中的搅拌的溶液中加入氯化氢(3.584L)在二噁烷(80mL)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌2h，此时LC-MS显示反应完成。过滤收集沉淀的固体，得到标题产物(收率:48％)，为黄色固体。¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ9.84-9.82(s,1H),7.58-7.54(m,4H),4.71-4.41(m,4H),4.13-4.08(m,1H),3.86-3.71(m,2H),3.36(s,1H),2.60-2.58(s,3H),2.35-2.07(m,2H),1.19-1.12(m,9H)。LC-MS(ES⁺):m/z 431.11[MH⁺],t_R＝0.73min。

步骤7:N-(2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基)氨基甲酸叔丁基酯的合成

向100-mL圆底烧瓶中加入2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙-1-醇(3.0g，15.52mmol，1.00当量)在四氢呋喃/水(30/30mL)中的溶液、二碳酸二叔丁酯(3.6g，16.49mmol，1.05当量)、氢氧化钠(2.5g，62.50mmol，4.00当量)。将得到的溶液在室温搅拌16h。将得到的溶液用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。将合并的有机层用盐水(20mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。得到2.0g(44％)的N-(2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基)氨基甲酸叔丁基酯，为淡黄色油状物。LC-MS(ES⁺):m/z 294.05[MH⁺],t_R＝0.93min,(1.9分钟运行)。

步骤8:14-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸的合成

向50mL圆底烧瓶中加入N-(2-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基)氨基甲酸叔丁基酯(300.0mg，1.02mmol，1.00当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液、氢化钠(50.0mg，2.08mmol，1.20当量)、2-溴乙酸(141.0mg，1.01mmol，1.00当量)。将得到的溶液在室温搅拌4h。然后将该反应通过加入水(20mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。将合并的有机层用盐水(20mL x 1)洗涤。将得到的混合物在真空下浓缩。得到310.0mg(86％)14-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸，为淡黄色油状物。

步骤9:N-(1-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成

向25mL圆底烧瓶中加入14-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸(175.0mg，0.50mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(250.0mg，0.54mmol，1.10当量，来自步骤6)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(277.0mg，0.73mmol，1.20当量)、N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，5.00当量)。将得到的溶液在室温搅拌2h。然后将该反应通过加入水(20mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。将合并的有机层用盐水(20mL x 1)洗涤。将该混合物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱。得到227.0mg(60％)N-(1-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氨基甲酸叔丁基酯，为黄色油状物。LC-MS(ES⁺):m/z 764.35[MH⁺],t_R＝1.08min,(1.9分钟运行)。

步骤10:(2S,4R)-1-[(2S)-2-(14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的合成

向25mL圆底烧瓶中加入N-(1-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氨基甲酸叔丁基酯(227.0mg，0.30mmol，1.00当量)在二噁烷(10mL)中的溶液，然后引入HCl(g)。将得到的溶液在室温搅拌2h。将得到的混合物在真空下浓缩。得到190.0mg(96％)(2S,4R)-1-[(2S)-2-(14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，为黄色油状物。

步骤11:3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[4-[(1-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基]吡咯烷-2-甲酰胺(A1895)的合成

向50mL圆底烧瓶中加入4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-酰氨基]-3-甲氧基苯甲酸的外消旋物(80mg，0.13mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液、(2S,4R)-1-[(2S)-2-(14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(320.0mg，0.48mmol，1.10当量),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(64.0mg，0.17mmol，1.20当量)、N,N-二异丙基乙胺(0.4mL，5.00当量)。将得到的溶液在室温搅拌2h。然后将该反应通过加入水(20mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，并将合并的有机层用盐水(20mL x 1)洗涤。将该混合物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将粗制的物质经制备型-HPLC纯化(柱:XBridge Shield RP18 OBD Column,5um,19*150mm；流动相A:水(10mmol/L碳酸氢铵),流动相B:乙腈；流速:20mL/min；梯度:50％B至60％B，9min内；254nm)。得到40.0mg(24％)(2R/2S,3S/3R,4R/4S,5S/5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[4-[(1-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基]-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基]吡咯烷-2-甲酰胺，为白色固体。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.84(s,1H),8.34-8.31(m,1H),7.62-7.64(m,1H),7.51(s,1H),7.40-7.29(m,8H),7.24-7.19(m,2H),4.80-4.75(m,1H),4.70-4.55(m,3H),4.55-4.45(m,1H),4.27-4.25(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.99-3.77(m,5H),3.70-3.66(m,2H),3.66-3.61(m,15H),3.59-3.55(m,2H),2.48(s,3H),2.25-2.19(m,1H),2.19-1.92(m,1H),1.66-1.63(m,1H),1.40-1.35(m,1H),0.99(s,18H)。LC-MS计算值C₆₃H₇₆Cl₂F₂N₈O₁₁S(m/z)1260.47，测定值1284.05/1286.05[M+Na⁺],t_R＝2.27min,(3.6分钟运行)。

实施例4:A1896和a1897的制备

(2R*,3S*,4R*,5S*)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-{4-[(1-{[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}吡咯烷-2-甲酰胺(A1896)和(2S*,3R*,4S*,5R*)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-{4-[(1-{[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}吡咯烷-2-甲酰胺(A1897)的制备。

经制备型手性HPLC分离A1895(柱:Phenomenex Lux 5u Cellulose-4，AXIA Packed 250*21.2mm,5um；流动相:水中的甲醇,流速:20mL/min；运行时间:24min；254/220nm)。收集两个级分。级分A(RT1:11.68min)，得到A1896(15mg)，为白色固体。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.83(s,1H),8.34-8.31(m,1H),7.62-7.64(m,1H),7.51(s,1H),7.40-7.29(m,8H),7.24-7.19(m,2H),4.80-4.74(m,3H),4.70-4.55(m,3H),4.33-4.28(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.98-3.94(m,5H),3.81-3.77(m,2H),3.66-3.61(m,16H),2.48(s,3H),2.25-2.19(m,1H),2.19-1.92(m,1H),1.66-1.63(m,1H),1.40-1.35(m,1H),0.99(s,18H)。LC-MS计算值C₆₃H₇₆Cl₂F₂N₈O₁₁S(m/z)1260.47，测定值1284.05/1286.05[M+Na⁺],t_R＝2.27min,(3.6分钟运行)。

级分B(RT2:20.22min)，得到A1897，也是白色固体(15mg)。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.83(s,1H),8.34-8.31(m,1H),7.62-7.64(m,1H),7.51(s,1H),7.40-7.29(m,8H),7.24-7.19(m,2H),4.80-4.55(m,6H),4.33-4.28(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.98-3.94(m,5H),3.81-3.77(m,2H),3.66-3.61(m,16H),2.48(s,3H),2.25-2.19(m,1H),2.19-1.92(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.40-1.25(m,1H),1.02(s,18H)。LC-MS计算值C₆₃H₇₆Cl₂F₂N₈O₁₁S(m/z)1260.47，测定值1284.05/1286.05[M+Na⁺],t_R＝2.42min,(3.6分钟运行)。

使用与A1895、A1896和A1897所述相同的合成方法，制备以下分子：A1877、A1907、A1908、A1909、A1910和A1911。

实施例5:A1717的制备

步骤1:N-[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酸叔丁基酯的合成

向用氮气惰性气氛吹扫并维持的100-mL三颈圆底烧瓶中加入N-[(1,3-反式)-3-羟基-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酸叔丁基酯(600.0mg，2.47mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液。随后在0℃分批加入氢化钠(198.0mg，8.25mmol，2.00当量)。30min后，向其中加入2-氯-4-氟苄腈(459.0mg，2.95mmol，1.20当量)。将得到的溶液在70℃搅拌1h。将该反应混合物用水浴冷却至室温。然后将该反应通过加入水(20mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，并将有机层合并。将得到的溶液用盐水洗涤，并浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱。得到100.0mg(11％)N-[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酸叔丁基酯，为无色油状物。LC-MS(ES⁺):m/z 279.10[MH-100]⁺,t_R＝1.20min(2.5分钟运行)。

步骤2:2-氯-4-[(1,3-反式)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]-苄腈的合成

向在氮气惰性气氛下吹扫并维持的100-mL圆底烧瓶中加入N-[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酸叔丁基酯(500.0mg，1.32mmol，1.00当量),氯化氢/二噁烷(3mL，4M),1,4-二噁烷(3mL)。将得到的溶液在室温搅拌1h。将得到的混合物在真空下浓缩。得到447mg(87％)2-氯-4-[(1,3-反式)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈，为白色固体。

步骤3:乙酸4-[[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基]苯基酯的合成

向25mL圆底烧瓶中加入4-(乙酰氧基)苯甲酸(100.0mg，0.56mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液、2-氯-4-[(1,3-反式)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈(190.0mg，0.68mmol，1.10当量)、HATU(253.0g，665.39mmol，1.20当量)、DIEA(0.5mL，5.00当量)。将得到的溶液在室温搅拌2h。然后将该反应通过加入水(10mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，并将有机层合并。将得到的混合物用盐水洗涤(10mL x 1)。将该混合物用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。得到230.0mg(94％)乙酸4-[[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基]苯基酯，为浅棕色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 441.00[M+H⁺],t_R＝1.09min

步骤4:4-羟基-N-[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺的合成

向50mL圆底烧瓶中加入乙酸4-[[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基]苯基酯(230.0mg，0.52mmol，1.00当量)、氢氧化钠(100.0mg，2.50mmol，3.00当量)和甲醇(10mL)。将得到的溶液在室温搅拌。将得到的混合物在真空下浓缩，并用水(10mL)稀释。将该溶液的pH值用氯化氢(1mol/L)调节至4-5。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，并将有机层合并。将该溶液用盐水(10mL x 1)洗涤，并减压浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。得到200.0mg(96％)4-羟基-N-[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]-苯甲酰胺，为淡黄色油状物。

步骤5:4-甲基苯-1-磺酸2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙酯的合成

在250-mL圆底烧瓶中，将2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙-1-醇(3.0g，15.29mmol，1.00当量)、4-甲基苯-1-磺酰氯(4.36g，22.87mmol，1.50当量)、三乙胺(3.09g，30.54mmol，2.00当量)、4-二甲氨基吡啶(933.0mg，7.64mmol，0.50当量)在二氯甲烷(20mL)中混合。将得到的溶液在室温搅拌3h。将该混合物施加到硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱。得到4.9g(91％)4-甲基苯-1-磺酸2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙酯，为淡黄色油状物。

步骤6:N-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成

在25-mL圆底烧瓶中，在0℃将氢化钠(67mg，2.79mmol，1.20当量，60％，在油中)加入N-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(320.0mg，1.28mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中。将该混合物在该温度搅拌15min。然后加入4-甲基苯-1-磺酸2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙酯(536mg，1.53mmol，1.20当量)，将反应温至室温，并搅拌4小时。加入水淬灭后，将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，并将有机层合并。将得到的混合物用盐水(50mL x 3)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将过滤的溶液浓缩，并将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(4/1)洗脱。得到290mg(53％)N-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氨基甲酸叔丁基酯，为淡黄色油状物。LC-MS(ES⁺):m/z 428.95[M+H⁺],t_R＝0.92min,(1.9分钟运行)。

步骤7:14-羟基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基氨基甲酸叔丁基酯的合成

在室温向在氮气气氛下50-mL圆底烧瓶中，将钯/碳(200.0mg)加入至N-(1-苯基-2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基)氨基甲酸叔丁基酯(290.0mg，0.68mmol，1.00当量)在甲醇(10mL)中的溶液中。将反应烧瓶抽真空，并装入氢气球。将得到的溶液在40℃在油浴中搅拌8h。然后将反应混合物通过Celite垫过滤，并将滤液减压浓缩。得到220mg 14-羟基-3,6,9,12-四氧杂十四烷基氨基甲酸叔丁基酯的粗品，为黄色油状物。

步骤8:N-(14-[[(4-甲基苯)磺酰基]氧基]-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成

在25-mL圆底烧瓶中，将N-(14-羟基-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(228.0mg，0.68mmol，1.00当量)、4-甲基苯-1-磺酰氯(192.0mg，1.01mmol，1.50当量)、三乙胺(136.2mg，1.35mmol，2.00当量)、4-二甲氨基吡啶(16.4mg，0.13mmol，0.20当量)在二氯甲烷(10mL)中混合。将得到的溶液在室温搅拌8h。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(3/2)洗脱。得到110.0mg(33％)N-(14-[[(4-甲基苯)磺酰基]氧基]-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酸叔丁基酯，为淡黄色油状物。LC-MS(ES⁺):m/z 492.00[M+H⁺],t_R＝0.93min,(1.9分钟运行)。

步骤9:N-[1-(4-[[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基]苯基)-1,4,7,10,13-五氧杂十五烷-15-基]氨基甲酸叔丁基酯的合成

向25mL圆底烧瓶中加入在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的4-羟基-N-[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺(50.0mg，0.13mmol，1.00当量)、碳酸钾(34.7mg，0.25mmol，2.00当量)、N-(14-[(4-甲基苯)磺酰基]氧基-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(74.0mg，0.15mmol，1.20当量)。将得到的溶液在80℃在油浴中搅拌5h。将该反应用50mL水淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，并将有机层合并。将得到的混合物用盐水(50mL x 3)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，将粗制的产物经使用乙酸乙酯/石油醚(4/1)的制备型-TLC纯化。得到110.0mg的N-[1-(4-[[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基]苯基)-1,4,7,10,13-五氧杂十五烷-15-基]氨基甲酸叔丁基酯，为淡黄色油状物。LC-MS(ES⁺):m/z740.10/742.10[M+Na⁺],t_R＝1.14min,(1.9分钟运行)。

步骤10:4-[(14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氧基]-N-[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺盐酸盐的合成

在25-mL圆底烧瓶中，将氯化氢(2mL，2N，在二噁烷中)加入N-[1-(4-[[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基]苯基)-1,4,7,10,13-五氧杂十五烷-15-基]氨基甲酸叔丁基酯(110.0mg，0.15mmol，1.00当量)在甲醇(15mL)中的溶液中。将得到的溶液搅拌3h，并减压浓缩。得到100.0mg的4-[(14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氧基]-N-[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺盐酸盐的粗品，为淡黄色油状物。

步骤11:3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[1-(4-[[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基]苯基)-1,4,7,10,13-五氧杂十五烷-15-基]吡咯烷-2-甲酰胺(A1717)的合成

向25mL圆底烧瓶中加入(2R/2S,3S/3R,4R/4S,5S/5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酸(59.4mg，0.13mmol，1.00当量，根据文献方法:J.Med.Chem.2013,56,5979制备)、4-[(14-氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氧基]-N-[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺盐酸盐(100.0mg，0.15mmol，1.20当量)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(58.0mg，0.15mmol，1.20当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)。加入N,N-二异丙基乙胺(82.3mg，0.64mmol，5.00当量)，并将该反应在室温搅拌2h。通过加入20mL水将反应混合物淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，并将有机层合并。将得到的混合物用盐水(50mL x 3)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发后，将粗制的产物经制备型-HPLC用以下条件纯化:柱,XBridge Shield RP18 OBD Column,5um,19*150mm；流动相:带有10mmol/L碳酸氢铵和乙腈的水(保持74.0％乙腈达10min)；检测器,UV 254nm。得到45mg(33％)3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[1-(4-[[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基]苯基)-1,4,7,10,13-五氧杂十五烷-15-基]吡咯烷-2-甲酰胺(A1717)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.82-7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.74-7.65(m,2H),7.39-7.31(m,3H),7.26-7.22(m,2H),7.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.05-6.98(m,3H),4.73-4.71(d,J＝7.2Hz,1H),4.44-4.42(d,J＝8.4Hz,1H),4.29(s,1H),4.23-4.20(d,J＝9.2Hz,2H),4.16(s,1H),4.00(m,1H),3.90-3.88(d,J＝9.2Hz,2H),3.74-3.57(m,13H),3.50-3.40(m,1H),3.36-3.32(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.31-1.29(m,1H),1.28(s,6H),1.24(s,6H),0.95(s,9H)；LC-MS计算值C₅₅H₆₄Cl₃F₂N₅O₈(m/z)1067.48，测定值1068.50[M+H⁺],t_R＝2.76min,(3.6分钟运行)。

实施例6:A1720和A1735的制备

(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[1-(4-{[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯基)-1,4,7,10,13-五氧杂十五烷-15-基]吡咯烷-2-甲酰胺(A1720)和(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[1-(4-{[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯基)-1,4,7,10,13-五氧杂十五烷-15-基]吡咯烷-2-甲酰胺(A1735)的制备

经制备型手性HPLC(柱:Chiralpak IA 2*25cm,5um；流动相A:己烷；流动相B:乙醇；流速:15mL/min；梯度:50B至50B，35min内；254/220nm)分离A1717。手性分离得到两个级分。级分A(RT1:16.962min)，得到10.0mg(29％)的(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[1-(4-[[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基]苯基)-1,4,7,10,13-五氧杂十五烷-15-基]吡咯烷-2-甲酰胺，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.82-7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.74-7.65(m,2H),7.39-7.31(m,3H),7.26-7.22(m,2H),7.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.05-6.98(m,3H),4.73-4.71(d,J＝7.2Hz,1H),4.44-4.42(d,J＝8.4Hz,1H),4.29(s,1H),4.23-4.20(d,J＝9.2Hz,2H),4.16(s,1H),4.00(m,1H),3.90-3.88(d,J＝9.2Hz,2H),3.74-3.57(m,13H),3.50-3.40(m,1H),3.36-3.32(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.31-1.29(m,1H),1.28(s,6H),1.24(s,6H),0.95(s,9H)；LC-MS计算值C₅₅H₆₄Cl₃F₂N₅O₈(m/z)1067.48，测定值1068.10/1070.10[M+H⁺],t_R＝2.62min,(3.6分钟运行)。

第二个级分(RT2:28.90min)，得到10.0mg(29％)(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[1-(4-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基]苯基)-1,4,7,10,13-五氧杂十五烷-15-基]吡咯烷-2-甲酰胺，为白色固体。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.82-7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.74-7.65(m,2H),7.39-7.31(m,3H),7.26-7.22(m,2H),7.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.05-6.98(m,3H),4.73-4.71(d,J＝7.2Hz,1H),4.44-4.42(d,J＝8.4Hz,1H),4.29(s,1H),4.23-4.20(d,J＝9.2Hz,2H),4.16(s,1H),4.00(m,1H),3.90-3.88(d,J＝9.2Hz,2H),3.74-3.57(m,13H),3.50-3.40(m,1H),3.36-3.32(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.31-1.29(m,1H),1.28(s,6H),1.24(s,6H),0.95(s,9H)；LC-MS计算值C₅₅H₆₄Cl₃F₂N₅O₈(m/z)1067.48，测定值1068.10/1070.10[M+H⁺],t_R＝2.62min,(3.6分钟运行)。

使用与制备A1717、A1720和A1735所述相同的方法制备化合物A1751、A1603、A1621和A1688。

实施例7:A2434的制备

步骤1:2-氯-4-异硫氰酸根合苄腈的合成

向4-氨基-2-氯苄腈(1g，6.55mmol)在二氯甲烷(9mL)中的搅拌的溶液中加入碳酸氢钠(2.21g，26.31mmol)和水(9mL)，随后在30min内在0℃滴加二氯硫化碳(817mg，7.11mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1h。将该反应混合物用二氯甲烷(200mL)稀释，用盐水(50mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到粗制残余物。将残余物经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:30))，得到期望的产物(收率:71％)¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.28(m,1H)。

步骤2:2-氯-4-[3-(4-羟基苯基)-5-亚氨基-4,4-二甲基-2-硫代咪唑烷-1-基]苄腈的合成

向2-氯-4-异硫氰酸根合苄腈(399mg，2.05mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌的溶液中加入2-[(4-羟基苯基)氨基]-2-甲基丙腈(300mg，1.70mmol)和4-二甲氨基吡啶(312mg，2.55mmol)。然后，将得到的溶液在油浴中加热至100℃，并在相同的温度搅拌16h。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚,v:v＝1:1)，得到期望的产物(收率:48％)，为棕色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 370.95[M+H⁺],t_R＝0.74min。

步骤3:2-氯-4-[3-(4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]苄腈的合成

向2-氯-4-[3-(4-羟基苯基)-5-亚氨基-4,4-二甲基-2-硫代咪唑烷-1-基]苄腈(300mg，0.81mmol)在甲醇(6mL)中的搅拌的溶液中加入氯化氢水溶液(2N，3.0mL)。然后，将得到的溶液在油浴中加热至100℃，并在相同的温度搅拌2h。将该反应混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(60mL x 3)，用水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题产物(收率:93％)，为黄色固体，将其用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ES⁺):m/z 372.00[M+H⁺],t_R＝0.97min。

步骤4和步骤5:(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(3-{[5-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基}苯氧基)戊基]氧基}丙基)-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺(A2434)的制备

步骤4和步骤5使用如合成A1717所述的方法进行。分离化合物A2434，为固体。LC-MS计算值C₅₀H₅₁Cl₂F₅N₆O₄S(m/z)997.94，测定值997/999。

用与制备A2434所述相同的方法制备化合物A2435。

在制备化合物A679、A680和A702的情况中，使用类似的合成路线。咪唑啉化学型的MDM2配体根据文献方法(ACS Med.Chem.Lett.2103,4,466)合成。

实施例8:A2844的制备

步骤1:5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸的合成

在室温向2-甲基-3-硝基苯甲酸(10g，55mmol)在浓H₂SO₄(40mL)中的搅拌的溶液中分批加入1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮(9g，32mmol)，并将该反应在室温搅拌5h。然后将反应物倒入冰冷的水中。将固体过滤，将得到的残余物用水洗涤，并真空干燥，得到5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(12g，84％)，为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),2.51(s,3H)

步骤2:5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成

将5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(12g，41mmol)在SOC1₂/MeOH(v:v＝1:10)(250mL)中的混合物加热至回流过夜。将该反应混合物冷却，并浓缩。将残余物溶于300mL乙酸乙酯中。将有机层依次用饱和的NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残余物纯化经色谱(硅胶,石油醚/乙酸乙酯(20:1,v:v))，得到所需化合物(11g，收率:87％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),3.95(s,3H),2.57(s,3H)

步骤3:3-氨基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯的合成

向5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(11g，40mmol)在乙醇(100mL)中的搅拌的溶液中加入NH₄Cl溶液(13g，在50mL水中，240mmol)，随后加入Fe粉(20g，360mmol)。将得到的反应混合物在80℃搅拌2-3h。然后将该反应混合物过滤，并将滤液浓缩至干燥，得到固体，将其溶于饱和的碳酸氢钠溶液中。将水层用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并浓缩，得到所需化合物(8.1g，83％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.33(s,1H),6.94(s,1H),3.87(s,3H),3.79(br,2H),2.28(s,3H)

步骤4:5-溴-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯的合成

在25℃向3-氨基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(2g，8.2mmol)在二氯甲烷(20mL)和乙酸(2.5g，40mol)中的溶液中加入四氢吡喃-4-酮(1.2g，mol 12mmol)。2.5h后，将NaCNBH₃分批加入反应混合物中，并将该混合物搅拌过夜。将该反应用氢氧化钠(1.6g，40mmol)在水(50mL)中的溶液淬灭。在环境温度搅拌10分钟后，将有机层用水(2 x 50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并浓缩。将粗制的产物经硅胶色谱用5-20％在石油中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到所需化合物(1.3g,50％)，为淡黄色油状物。¹H NMR 400MHz,DMSO-d₆):δ6.97(s,1H),6.93(s,1H),4.99(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(d,d,J＝10.80Hz,2H),3.80(s,3H),3.60(br,1H),3.44(t,J＝11.6Hz,3H),2.15(s,3H),1.84(d,J＝12.4Hz,2H),1348-1.57(m,2H)

步骤5:5-溴-3-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯的合成

在0℃向5-溴-2-甲基-3-[(噁烷-4-基)氨基]苯甲酸甲酯(1g，119mmol)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中加入LiHDMS(1.0M，2.0当量，THF)。30min后，在0℃下将EtI(4.0当量)加入混合物中。然后将反应混合物在室温搅拌3h。加入饱和的NaHCO₃，并将该混合物分离。将水层用CH₂Cl₂萃取，并将合并的有机层在真空下浓缩，得到期望的产物(1.2g，粗制)，将其未经进一步纯化地用于下一步。

步骤6:5-溴-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸的合成

向5-溴-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸酯(1.2g，粗品)在乙醇(15mL)中的搅拌的溶液中加入LiOH(0.3g，10mmol)，并将得到的混合物在60℃搅拌1h。通过TLC确定反应完成后，减压除去溶剂，将残余物用1N HCl酸化至pH～5，并将其浓缩。将粗制的产物经硅胶色谱纯化，用5-10％(CH₃OH/DCM)洗脱，得到期望的产物(0.7g，70％)，为淡黄色油状物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.88(s,1H),7.42(s,1H),3.98(d,J＝11.2Hz,2H),3.34(t,J＝11.2Hz,2H),3.03-3.09(m,2H),2.95-3.00(m,1H),2.52(s,3H),1.64-1.73(m,4H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)

步骤7:5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酰胺的合成

将来自步骤6的酸(0.5g，1.5mmol)溶于DMF(5mL)中，并加入3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.45g，2.9mmol)和DIEA(0.84g，5.8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15分钟，然后加入PYBOP(1.6g，3.0mmol)。将该混合物在室温搅拌3h。在通过TLC确定反应完成后，将反应混合物倒入冰水(150mL)中。将该混合物再搅拌10分钟，并通过过滤收集固体。将固体用水(50mL)洗涤，并风干。然后将固体在5％MeOH的DCM溶液中浆化，得到所需产物，为固体(200mg，30％)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ11.46(s,1H),8.21(s,1H),7.31(s,1H),7.09(s,1H),5.86(s,1H),4.26(d,J＝4.4Hz,2H),3.83(d,J＝9.60Hz,2H),3.20-3.27(m,2H),3.00-3.02(m,3H),2.19(s,3H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),1.48-1.62(m,4H),0.78(t,J＝6.8Hz,3H)。

步骤8至步骤13:3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-[4-({1-[4-(3-{[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]氨基甲酰基}-5-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-4-甲基苯基)苯基]-1,4,7,10,13,16-六氧杂十八烷-18-基}氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺(A2844)的合成

在步骤8至步骤10中的反应使用以下标准程序进行：羟基上的甲苯磺酰化、在碳酸钾条件下通过双-Boc-胺替代甲苯磺酰基和通过苯酚替代甲苯磺酰基。步骤11中的铃木偶联使用四(三苯基膦)钯在铃木偶联条件下进行。形成A2844的最后两个步骤按照与合成A1717所述相同的方法进行。分离化合物A2844，为固体。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD,ppm)δ8.41-8.36(m,1H),7.78-7.69(m,1H),7.59-7.46(m,4H),7.45-7.33(m,4H),7.32-7.22(m,3H),7.02-6.97(m,2H),6.11(s,1H),4.79-4.76(m,1H),4.65-4.61(m,1H),4.51(s,2H),4.18-4.13(m,2H),4.11-4.05(m,1H),3.99(s,3H),3.98-3.88(m,2H),3.85-3.3.79(m,2H),3.71-3.53(m,20H),3.42-3.31(m,2H),3.18-3.03(m,3H),2.40(s,3H),2.32(s,3H),2.25(s,3H),1.79-1.62(m,5H),1.41-1.32(m,1H),1.05(s,9H),0.92-0.88(t,J＝6.8Hz,3H)。

LC-MS计算值C₇₂H₈₇Cl₂F₂N₇O₁₂(m/z)1351.40，测定值1352.70(M+H⁺)；t_R＝2.15min(3.0分钟运行)。

使用与制备A2844所述相同的方法制备化合物A2790。

实施例9:A2766的制备

步骤1:[(2E)-3-(二甲氨基)-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-亚基]]二甲基铵的合成

在0℃向100mL三颈圆底烧瓶中加入草酰二氯(6.6mL，2.00当量)在氯仿/N,N-二甲基甲酰胺(45/6mL)中的溶液。将上述混合物在45℃搅拌30min。将反应物冷却至0℃。在0℃将4-甲基-2-(甲基硫烷基)嘧啶(5.0g，142.65mmol，1.00当量)分别加入到溶液中。将得到的溶液在45℃在油浴中搅拌16h。过滤收集固体。得到8.5g(90％)[(2E)-3-(二甲氨基)-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-亚基]]-二甲基铵，为黄色固体。

LC-MS(ES⁺):m/z 250.95[M+H⁺],t_R＝0.38min,(1.9分钟运行)。

步骤2:2-(甲基硫烷基)-4-(1,2-噁唑-4-基)嘧啶的合成

向1000mL三颈圆底烧瓶中，加入羟胺氯化氢(6.4g，92.75mmol，3.00当量)在水(300mL)中的溶液、碳酸钠(14.3g，134.92mmol，4.40当量)、[(2E)-3-(二甲氨基)-2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-亚基]]二甲基铵(7.7g，30.63mmol，1.00当量)。将得到的溶液在室温搅拌5h。过滤收集固体，减压浓缩。得到2.9g(49％)2-(甲基硫烷基)-4-(1,2-噁唑-4-基)嘧啶，为棕色固体。

LC-MS(ES⁺):m/z 193.95[MH⁺],t_R＝1.22min,(2.6分钟运行)。

步骤3:2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-3-氧代丙腈的合成

向25mL圆底烧瓶中，加入2-(甲基硫烷基)-4-(1,2-噁唑-4-基)嘧啶(1.0g，5.18mmol，1.00当量)在甲醇/水(5/5mL)中的溶液。加入氢氧化钠(210.0mg，5.25mmol，1.00当量)。将得到的溶液在70℃在油浴中搅拌过夜。将得到的混合物在真空下浓缩。将该溶液的pH值用氯化氢调节至3-4。过滤收集固体，减压浓缩。得到1.0g(100％)2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-3-氧代丙腈，为棕色固体。

LC-MS(ES⁺):m/z 193.85[MH⁺],t_R＝0.48min,(1.9分钟运行)。

步骤4:1-苄基-4-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺的合成

向100-mL圆底烧瓶中加入2-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-3-氧代丙腈(1.0g，5.18mmol，1.00当量)在乙醇/3M氯化氢(10/6mL)中的溶液。加入苄基肼氯化氢(1.5g，7.73mmol，1.50当量)。将得到的溶液在83℃在油浴中搅拌2h。将得到的混合物在真空下浓缩。用碳酸钠将该溶液的pH值调节至9。将得到的溶液用二氯甲烷萃取(20mL x 3)，并将有机层合并，并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。得到900.0mg(58％)1-苄基-4-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺，为金色固体。

LC-MS(ES⁺):m/z 297.90[MH⁺],t_R＝0.83min,(1.9分钟运行)。

步骤5:1-苄基-N,N-二甲基-4-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺的合成

向25mL圆底烧瓶中加入1-苄基-4-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(150.0mg，0.50mmol，1.00当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，30分钟后在0℃将氢化钠(61.0mg，2.54mmol，3.00当量)分别加入溶液中。向该混合物中加入碘甲烷(0.4mL，10.00当量)。将得到的溶液在室温搅拌12h。然后将该反应通过加入水(20mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，并将有机层合并，并减压浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱。得到76.0mg(46％)的1-苄基-N,N-二甲基-4-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺，为淡黄色油状物。LC-MS(ES⁺):m/z325.95[M+H⁺],t_R＝1.07min,(1.9分钟运行)。

步骤6:1-苄基-4-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-5-胺的合成

向25mL圆底烧瓶中加入1-苄基-N,N-二甲基-4-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(76.0mg，0.23mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。向该溶液中加入3-氯过苯甲酸(172.0g，996.70mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2h。然后将该反应通过加入水(20mL)淬灭。将得到的溶液用二氯甲烷萃取(20mL x 3)，并将有机层合并，并减压浓缩。得到76.0mg(91％)1-苄基-4-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-5-胺，为淡黄色固体。LC-MS(ES⁺):m/z 358.00[MH⁺],t_R＝0.86min,(1.9分钟运行)。

步骤7:2-(2-(2-(1,4-反式)-4-氨基环己基氧基)-乙氧基)乙氧基)乙醇的合成

在氮气气氛下在100mL圆底烧瓶中向2-(2-(2-((1,4-反式)-4-(二苄基氨基)环己基氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙醇(512.0mg，1.2mol，1.0当量)在20mL MeOH中的溶液中加入Pd/C(10％,500mg)。将反应烧瓶抽真空，并装入氢气球。在氢气氛下将该反应混合物在50℃搅拌16h。反应完成后，将该反应混合物通过Celite垫过滤，并将滤液减压浓缩。得到247mg 2-[2-(2-[[(1,4-反式)-4-氨基环己基]氧基]乙氧基)乙氧基]乙-1-醇，为无色油状物。LC-MS(ES⁺):m/z248.10[M+H⁺],t_R＝0.55min,(2.6分钟运行)。

步骤8:2-(2-(2-((1,4-反式)-4-(4-(1-苄基-5-(二甲氨基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)环己基氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇的合成

向20mL微波小瓶中，加入2-[2-(2-[[(1,4-反式)-4-氨基环己基]氧基]乙氧基)乙氧基]乙-1-醇(247.0mg，1.0mmol，1.0当量)在异丙醇(3.0mL)中的溶液、1-苄基-4-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-5-胺(357.0mg，1.0mmol，1.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(516.0mg，4.0mmol，4.0当量)。将该小瓶在微波下在130℃下照射6小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。得到230.0mg(44％)2-[2-(2-[[(1,4-反式)-4-([4-[1-苄基-5-(二甲氨基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基]氨基)环己基]-氧基]乙氧基)乙氧基]乙-1-醇，为无色油状物。LC-MS(ES⁺):m/z 525.10[M+H⁺],t_R＝0.75min,(2.0分钟运行)。

步骤9:4-甲基苯-1-磺酸2-[2-(2-[[(1,4-反式)-4-([4-[1-苄基-5-(二甲氨基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基]氨基)环己基]氧基]乙氧基)乙氧基]乙酯的合成

向100-mL圆底烧瓶中，加入2-[2-(2-[[(1,4-反式)-4-([4-[1-苄基-5-(二甲氨基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基]氨基)环己基]氧基]乙氧基)乙氧基]乙-1-醇(105.0mg，0.2mmol，1.0当量)在二氯甲烷(20.0mL)中的溶液、三乙胺(40.0mg，0.4mmol，2.0当量)、4-二甲氨基吡啶(12.0mg，0.10mmol，0.1当量)、4-甲苯磺酰氯(57.0mg，0.3mmol，1.5当量)。将得到的溶液在40℃在油浴中搅拌4h。将得到的溶液用15ml水淬灭，并用二氯甲烷(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。得到110mg(81％)4-甲基苯-1-磺酸2-[2-(2-[[(1,4-反式)-4-([4-[1-苄基-5-(二甲氨基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基]氨基)环己基]氧基]-乙氧基)乙氧基]乙酯，为无色油状物。LC-MS(ES⁺):m/z 679.35[M+H⁺],t_R＝1.34min,(2.0分钟运行)。

步骤10至步骤12:3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[2-甲氧基-5-({2-[2-(2-{[(1r,4r)-4-({4-[1-苄基-5-(二甲氨基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)环己基]氧基}-乙氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺(A2766)的制备

由步骤9制备的中间体制备A2766使用与制备A1717相同的方法进行，即将甲苯磺酰基转化成胺，然后用MDM2配体酰胺化。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD,ppm)δ8.43-8.38(m,1H),8.21-8.15(m,1H),7.95(s,1H),7.75-7.65(m,1H),7.58(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.41-7.28(m,10H),6.88-6.83(m,1H),5.33(s,2H),4.78-4.73(m,1H),4.65-4.56(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.99(s,3H),3.98-3.85(m,1H),3.72-3.3.67(m,6H),3.66-3.58(m,6H),2.79(s,6H),2.11-2.01(m,4H),1.74-1.65(m,1H),1.41-1.23(m,6H),1.03(s,9H)。

LC-MS计算值C₅₉H₆₈Cl₂F₂N₁₀O₆(m/z)1120.47，测定值1121.50(M+H⁺)；t_R＝3.40min(5.0分钟运行)。

用与制备A2766所述相同的方法制备化合物A2720、A2791和A2792。

在一个方面，说明书提供了具有以下化学结构的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：

PTM L MLM

其中MLM是MDM2 E3泛素连接酶结合部分，PTM是蛋白质靶向部分，并且L是将MLM与PTM偶联的接头，且其中PTM与具有选自以下的功能或活性的靶向蛋白质结合：结构蛋白、调节、生长因子、受体、细胞支架、激素的、酶的、核酸结合、免疫的、收缩的、储存、运转、信号转导、催化活性、蛋白结合、芳香酶活性、脂肪酶、蛋白酶、核酸酶、运动活性、解旋酶活性、代谢、抗氧化剂活性、蛋白水解、生物合成、激酶、氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂解酶、异构酶、连接酶、酶调节剂、信号转导蛋白、蛋白质或脂质结合、细胞运动性、膜融合、细胞通讯、细胞生长或分化、细胞分裂、对刺激的应答、细胞粘附、细胞凋亡、运输、分泌、电子传递、离子通道、陪伴分子或陪伴分子调节剂、核酸结合活性、转录调节剂、胞外组织和生物发生以及翻译调节剂。

在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM结合到选自以下的蛋白质：B7.1、B7、TINFRlm、TNFR2、NADPH氧化酶、Bcl、Bax、凋亡途径蛋白质、C5a受体、HMG-CoA还原酶、PDE V磷酸二酯酶、PDE IV磷酸二酯酶、PDEI、PDEII、PDEIII、角鲨烯环化酶抑制剂、CXCR1、CXCR2、氧化氮(NO)合酶、环加氧酶1、环加氧酶2、5HT受体、多巴胺受体、G蛋白、Gq、组胺受体、5-脂加氧酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合酶、嘌呤核苷磷酸化酶、锥虫GAPDH、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、JAK、STAT、RXR、HIV 1蛋白酶、HIV 1整合酶、流感、神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多重耐药性(MDR)、蛋白质P-糖蛋白(和MRP)、酪氨酸激酶、CD23、CD124、酪氨酸激酶p56lck、CD4、CD5、IL-2受体、IL-1受体、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合蛋白、选择蛋白、CD40/CD40L、受体、肌苷单磷酸脱氢酶、p38MAP激酶、JNK、Ras、Raf、ERK、FLT-3、KSR1、SMARCA、SMARCA2、白介素-1转化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶、鼻病毒3C蛋白酶、单纯疱疹病毒-1(HSV-I)、蛋白酶、巨细胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、细胞周期蛋白依赖性激酶、生长因子、生长因子受体、受体酪氨酸激酶、细胞因子、GPCR、血管内皮生长因子、EGF、EGFR、HGF、HGFR、VEGF、VEGFR、Wnt、TNF-α、TPO、TCGF、PGF、NT-3、NT-4、TGF、TGF-β、催产素受体、微粒体转移蛋白抑制剂、胆汁酸转运抑制剂、5α还原酶、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽Y和受体、雌激素受体、雄激素受体、腺苷受体、腺苷激酶和AMP脱氨酶、嘌呤能受体、P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7、E1、E2或E3泛素连接酶、VHL、cereblon、p53、法呢基转移酶、香叶基香叶基转移酶、NGF的TrkA a受体、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶Flk-IIKDR、玻连蛋白受体、整合蛋白受体、Her-21 neu、端粒酶、胞质磷脂酶A2和EGF受体酪氨酸激酶、蜕皮激素20-单加氧酶、GABA门控氯化物通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感性钠通道蛋白、钙释放通道、氯化物通道、乙酰CoA羧化酶、腺苷酸基琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶、烯醇丙酮酰莽草酸-磷酸合酶、卤烷烃卤化酶抑制剂、Hsp90、激酶、MDM2、人类含BET溴结构域的蛋白质、HDAC、EZH2、人类赖氨酸甲基转移酶和芳基烃受体(AHR)。

在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM结合到选自以下蛋白质：激酶、酶、转运蛋白、核激素受体、非核激素受体、G蛋白偶联受体(GPCR)、转录因子和表观遗传靶标、特别是人类含有BET溴结构域的蛋白质(BRD)、Brd4、Ras、Raf、MDM2、雄激素受体(AR)和雌激素受体(ER)、EZH2和JNK。

在本文所述的任何方面或实施方案中，说明书提供了包含选自以下的结构的双官能分子或其药学可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：

其中，

PTM是结合到靶蛋白质的蛋白质靶向部分，且L是将PTM与所示分子偶联的接头；

X选自碳、氧、硫、亚砜、砜和N-R^a；

R^a独立地是H或具有1至6个碳原子数的烷基；

Y和Z独立地是碳或氮；

A、A’和A”独立地选自C、N、O或S，还可以是一个或两个形成稠合的二环的原子或6,5-和5,5-稠合的芳族二环基团；

R₁、R₂独立地选自芳基或杂芳基、具有一个或两个独立地选自硫或氮的杂原子的杂芳基，其中芳基或杂芳基可以是单环或双环的，或未取代的或被1至3个独立选自以下的取代基取代:卤素、-CN、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮、具有2至6个碳的酰胺和具有2至6个碳的二烷基胺；

R₃、R₄独立地选自H、甲基和C1至C6烷基；

R₅选自芳基或杂芳基、具有一个或两个独立地选自硫或氮的杂原子的杂芳基，其中芳基或杂芳基可以是单环或双环的，或未取代的或被1至3个独立选自以下的取代基取代:卤素、-CN、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮、具有2至6个碳的酰胺、具有2至6个碳的二烷基胺、烷基醚(C2至C6)、烷基酮(C3至C6)、吗啉基、烷基酯(C3至C6)、烷基氰化物(C3至C6)；

R₆是H或–C(＝O)R^b，其中

R^b选自烷基、环烷基、单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基、4-吗啉基、1-(3-氧代哌嗪基)、1-哌啶基、4-N-R^c-吗啉基、4-R^c-1-哌啶基和3-R^c-1-哌啶基，其中

R^c选自烷基、氟取代的烷基、氰基烷基、羟基-取代的烷基、环烷基、烷氧基烷基、酰胺烷基、烷基砜、烷基亚砜、烷基酰胺、芳基、杂芳基、单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基、CH2CH2R^d和CH2CH2CH2R^d，其中

R^d选自烷氧基、烷基砜、烷基亚砜、N-取代的甲酰胺、-NHC(O)-烷基、-NH-SO₂-烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；

R₇选自H、C1至C6烷基、环烷基、氟取代的烷基、氰基取代的烷基、5-或6-元杂芳基或芳基、取代的5-或6-元杂芳基或芳基；

R₈选自–R^e-C(O)-R^f、-R^e-烷氧基、-R^e-芳基、-R^e-杂芳基和-R^e-C(O)-R^f-C(O)-R^g，其中:

R^e是具有1至6个碳的亚烷基或键；

R^f是取代的4-至7-元杂环；

R^g选自芳基、杂芳基、取代的芳基或杂芳基和4-至7-元杂环；

R₉选自式(A-3)中稠合双环芳环上的单-、二-或三-取代基，其中取代基独立地选自卤素、烯烃、炔烃、烷基，其未取代或被Cl或F取代；

R₁₀选自芳基或杂芳基，其中杂芳基可以包含一个或两个为硫或氮的杂原子、芳基或杂芳基可以是单环或双环的，芳基或杂芳基可以是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基包括卤素、F、Cl、-CN、烯烃、炔烃、C1至C6烷基、C1至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮；

R₁₁是-C(O)-N(R^h)(Rⁱ)，其中R^h和Rⁱ选自以下:H、C1至C6烷基、烷氧基取代的烷基、砜取代的烷基、芳基、杂芳基、单-、二-或三-取代的芳基或杂芳基、烷基羧酸、杂芳基羧酸、烷基羧酸、氟取代的烷基羧酸、芳基取代的环烷基、杂芳基取代的环烷基；其中

R^h和Rⁱ独立地选自H、连接形成环、4-羟基环己烷；单-和二-羟基取代的烷基(C3至C6)；3-羟基环丁烷；苯基-4-羧酸和取代的苯基-4-羧酸；

R₁₂和R₁₃独立地选自H、低级烷基(C1至C6)、低级烯基(C2至C6)、低级炔基(C2至C6)、环烷基(4、5和6-元环)、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、5-和6-元芳基和杂芳基、R12和R13可以连接形成在环上有或没有取代的5-和6-元环；

R₁₄选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基；

R₁₅是CN；

R₁₆选自C1-6烷基、C1-6环烷基、C2-6烯基、1个或多个氢被氟替代的C1-6烷基或C3-6环烷基、一个CH₂被S(＝O)、-S或-S(＝O)₂替代的烷基或环烷基、烷基或环烷基，其中末端CH₃被以下替代：S(＝O)₂N(烷基)(烷基)、-C(＝O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(＝O)₂(烷基)、-C(＝O)2(烷基)、-O(烷基)、氢被羟基替代的C1-6烷基或烷基-环烷基、3至7元的环烷基或杂环烷基，其任选地包含-(C＝0)-基团，或5至6元的芳基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基可以包含1至3个独立地选自O、N或S的杂原子，且所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以是未取代的或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、羟基化的C1-6烷基、包含C1-6烷基的硫醚、醚、砜、亚砜、氟取代的醚或氰基；

R₁₇选自(CH₂)nC(O)NR^kR^l，其中R^k和R^l独立地选自H、C1-6烷基、羟基化的C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、1个或多个氢被氟替代的C1-6烷基、一个碳被S(O)、S(O)(O)替代的C1-6烷基、1个或多氢被氟替代的C1-6烷氧基烷基、氢被氰基替代的C1-6烷基、5和6元的芳基或杂芳基、具有包含1-6个碳的烷基的烷基芳基和具有包含1-6个碳的烷基的烷基杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可被进一步取代；

R₁₈选自取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基，所述取代优选为-N(C1-4烷基)(环烷基)、-N(C1-4烷基)烷基-环烷基和-N(C1-4烷基)[(烷基)-(杂环-取代的)-环烷基]；

R₁₉选自芳基、杂芳基、二环杂芳基，且这些芳基或杂芳基可以被以下取代：卤素、C1-6烷基、C1-6环烷基、CF₃、F、CN、炔烃、烷基砜，所述卤素取代可以是单取代、双取代或三取代的；

R₂₀和R₂₁独立地选自C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基化的C1-6烷氧基和氟取代的C1-6烷氧基，其中R₂₀和R₂₁可以进一步连接形成5、6和7-元环或杂环，其可以被进一步取代；

R₂₂选自H、C1-6烷基、C1-6环烷基、羧酸、羧酸酯、酰胺、反酰胺、磺酰胺、反磺酰胺、N-酰基脲、含氮5-元杂环，所述5-元杂环可以进一步被C1-6烷基、烷氧基、氟-取代的烷基、CN和烷基砜取代；

R₂₃选自芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-烷基、-O-烷基-环烷基、-NH-烷基、-NH-烷基-环烷基、-N(H)-芳基、-N(H)-杂芳基、-N(烷基)-芳基、-N(烷基)-杂芳基，所述芳基或杂芳基可以被卤素、C1-6烷基、羟基化的C1-6烷基、环烷基、氟-取代的C1-6烷基、CN、烷氧基、烷基砜、酰胺和磺酰胺取代；

R₂₄选自–CH2-(C1-6烷基)、-CH2-环烷基、-CH2-芳基、CH2-杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以被卤素、烷氧基、羟基化的烷基、氰基-取代的烷基、环烷基和取代的环烷基取代；

R₂₅选自C1-6烷基、C1-6烷基-环烷基、烷氧基-取代的烷基、羟基化的烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或杂芳基、5、6和7-元含氮饱和杂环、5,6-稠合的和6,6-稠合的含氮饱和杂环，且这些饱和的杂环可以被C1-6烷基、氟-取代的C1-6烷基、烷氧基、芳基和杂芳基取代；

R₂₆选自C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基或环烷基可以被–OH、烷氧基、氟-取代的烷氧基、氟-取代的烷基、-NH₂、-NH-烷基、NH-C(O)烷基、-NH-S(O)₂-烷基和-S(O)₂-烷基取代；

R₂₇选自芳基、杂芳基、二环杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以被C1-6烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基、卤素或-CN取代，且所述取代可以独立地为单取代、双取代和三取代；

R₂₈选自芳基、5和6-元杂芳基、二环杂芳基、环烷基、饱和的杂环如哌啶、哌啶酮、四氢吡喃、N-酰基-哌啶，其中所述环烷基、饱和的杂环、芳基或杂芳基可以被以下进一步取代：–OH、烷氧基、单-、二-或三-取代、包括卤素、-CN、烷基砜和氟取代的烷基；且

R_1”选自烷基、芳基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、环烷基、芳基-取代的环烷基和烷氧基取代的环烷基。

在本文所述的任何方面或实施方案中，R^f和R^g中的杂环独立地选自取代的吡咯烷、取代的哌啶和取代的哌嗪。

在本文所述的任何方面或实施方案中，R₉取代基选自Cl和F。

在本文所述的任何方面或实施方案中，R₁₀取代基选自H、F和Cl。

在本文所述的任何方面或实施方案中，R^h和Rⁱ选自:

(i)R^h是H，且Rⁱ是4-羟基环己烷；

(ii)R^h是H，且Rⁱ是单-和二-羟基取代的低级烷基(C3至C6)；

(iii)R^h是H，且Rⁱ是3-羟基环丁烷；且

(iv)R^h是H，且Rⁱ是苯基-4-羧酸、取代的苯基-4-羧酸。

在本文所述的任何方面或实施方案中，R₁₈取代选自-N(C1-4烷基)(环烷基)、-N(C1-4烷基)烷基-环烷基和-N(C1-4烷基)[(烷基)-(杂环-取代的)-环烷基]。

在本文所述的任何方面或实施方案中，R₂₈饱和的杂环选自哌啶、哌啶酮、四氢吡喃和N-酰基-哌啶。

在任何方面或实施方案中，本说明书提供了具有选自以下结构的化合物或其药学可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药:

其中R1’和R2’独立地选自F、Cl、Br、I、乙炔、CN、CF₃和NO₂；

R3’选自-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CH₂OCH₃和-OCH(CH₃)₂；

R4’和R6’独立地选自H、卤素、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)₂、-环丙基、-CN、-C(CH₃)₂OH、-C(CH₃)₂OCH₂CH₃、-C(CH₃)₂CH₂OH、-C(CH₃)₂CH₂OCH₂CH₃、-C(CH₃)₂CH₂OCH₂CH₂OH、-C(CH₃)₂CH₂OCH₂CH₃、-C(CH₃)₂CN、-C(CH₃)₂C(O)CH₃、-C(CH₃)₂C(O)NHCH₃、-C(CH₃)₂C(O)N(CH₃)₂、-SCH₃、-SCH₂CH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O₂)CH₂CH₃、-NHC(CH₃)₃、-N(CH₃)₂、吡咯烷基和4-吗啉基；且

R5’选自卤素、-环丙基、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CH₂CH₃、1-吡咯烷基、-NH₂、-N(CH₃)₂和-NHC(CH₃)₃。

在本文所述的任何方面或实施方案中，接头连接至R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’中的至少一个或其组合。

在本文所述的任何方面或实施方案中，R6’独立地选自H,

其中*表示接头的连接点。

在本文所述的任何方面或实施方案中，化合物具有选自以下的结构:

其中

R_7’选自卤素、单-和二-或三-取代的卤素；

R_8’选自H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、乙炔基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OH、其它的C1-6烷基、其它的C1-6烯基和C1-6炔基、其是单-和二-或三-取代的；

R_9’选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、烯基和取代的环烯基；

Z选自H、-OCH₃、-OCH₂CH₃和卤素；

R_10’和R_11’各自独立地选自H、(CH₂)_n-R'、(CH₂)_n-NR'R”、(CH₂)_n-NR'COR”、(CH₂)_n-NR'SO₂R”、(CH₂)_n-COOH、(CH₂)_n-COOR'、(CH)_n-CONR'R”、(CH₂)_n-OR'、(CH₂)_n-SR'、(CH₂)_n-SOR'、(CH₂)_n-CH(OH)-R'、(CH₂)_n-COR'、(CH₂)_n-SO₂R’、(CH₂)_n-SONR'R”、(CH₂)_n-SO₂NR'R”、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-R'、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OH、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OR'、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'R”、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'COR”、(CH₂CH₂O)_m(CH₂)_n-NR'SO₂R”、(CH₂CH₂O)_m(CH₂)_n-COOH、(CH₂CH₂O)_m(CH₂)_n-COOR'、(CH₂CH₂O)_m-(CH2)_n-CONR'R”、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂R'、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COR'、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SONR'R”、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂NR'R”、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_nR'、(CH₂)p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OH、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)n-OR'、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'R”、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'COR”、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)m-(CH₂)_n-NR'SO₂R”、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOH、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOR'、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-CONR'R”、(CH₂)p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂R'、(CH2)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COR'、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SONR'R”、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂NR'R”，芳基-(CH₂)_n-COOH和杂芳基-烷基-CO-烷基-NR'R”m，其中烷基可以被OR'取代，和杂芳基-(CH₂)_n-杂环，其中杂环可以任选地被烷基、羟基、COOR'和COR'取代；其中R'和R”选自H、烷基、被卤素取代的烷基、羟基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)₂、氧代、羧基、环烷基和杂芳基；

m、n和p独立地是0至6；

R_12’选自-O-(烷基)、-O-(烷基)-烷氧基、-C(O)-(烷基)、-C(OH)-烷基-烷氧基、-C(O)-NH-(烷基)、-C(O)-N-(烷基)₂、-S(O)-(烷基)、S(O)₂-(烷基)、-C(O)-(环胺)和-O-芳基-(烷基)、-O-芳基-(烷氧基)；和

R_1”选自烷基、芳基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、环烷基、芳基-取代的环烷基和烷氧基取代的环烷基，

或其药学可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药。

在本文所述的任何方面或实施方案中，接头连接至Z、R_8’、R_9’、R_10’、R_11’、R_12’、R_1”中的至少一个或其组合。

在本文所述的任何方面或实施方案中，接头基团(L)包含如下式所示的化学结构单元:

-Aq-

其中:

q是大于1的整数；且

A独立地选自：键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基；其中

RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地选自H、卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH(C1-8烷基)、NH SO2N(C1-8烷基)2和NH SO2NH2；且其中:

当q大于1时，RL1或RL2各自独立地可以与另一A基团连接以形成可以进一步被0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分。

在本文所述的任何方面或实施方案中，接头基团(L)选自以下的结构:

其中:

“X”是具有2至14的范围的原子、任选地具有杂原子的直链；和

“Y”是O、N和S(O)_n，其中，(n＝0、1、2)。

在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM基团是结合到含溴结构域蛋白质4(BRD4)的蛋白质靶向部分。

在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM是结合到人类含BET溴结构域蛋白质的蛋白质靶向部分，选自以下结构:

其中*表示接头的连接点。

在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM是选自以下的结构的蛋白质靶向部分:

其中*表示接头的连接点。

在一些实施方案中，MLM包含如在RG7112、RG7388、SAR405838、AMG-232、AM-7209、DS-5272、MK-8242或NVP-CGM-097及其类似物或衍生物中的至少一个中的部分结构特征。

在本文所述的任何方面或实施方案中，说明书提供了选自以下化学式的化合物或其药学可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药:

4-(3-{4-[2-(2-{4-[2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基]哌嗪-1-基}乙氧基)乙氧基]苯基}-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-(3-{4-[(17-{4-[2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基]哌嗪-1-基}-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-基)氧基]苯基}-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；

N-(17-{[3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-基]甲酰氨基}-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-基)-2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰胺；

N-(2-{2-[2-(2-{[3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-基]甲酰氨基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰胺；

N-(14-{[3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-基]甲酰氨基}-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)-2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-{2-[2-(4-{[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯氧基)乙氧基]乙基}吡咯烷-2-甲酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[1-(4-{[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯基)-1,4,7,10-四氧杂十二烷-12-基]吡咯烷-2-甲酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-(2-{2-[2-(4-{[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[1-(4-{[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]-氨基甲酰基}苯基)-1,4,7,10,13,16-六氧杂十八烷-18-基]吡咯烷-2-甲酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[1-(4-{[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯基)-1,4,7,10,13-五氧杂十五烷-15-基]吡咯烷-2-甲酰胺；

(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[1-(4-{[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯基)-1,4,7,10,13-五氧杂十五烷-15-基]吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[1-(4-{[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯基)-1,4,7,10,13-五氧杂十五烷-15-基]吡咯烷-2-甲酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-{4-[(2-{2-[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-[4-({2-[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-[4-({2-[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-[4-({2-[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-{4-[(2-{2-[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-{4-[(2-{2-[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-{4-[(14-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[4-({2-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]吡咯烷-2-甲酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-(4-{[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲氧基苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-(4-{[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲氧基苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-(4-{[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲氧基苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-{4-[(14-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-{4-[(14-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.0²,⁶]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-{4-[(1-{[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}吡咯烷-2-甲酰胺；

(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-{4-[(1-{[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-{4-[(1-{[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}吡咯烷-2-甲酰胺；

(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[4-({2-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[4-({2-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]吡咯烷-2-甲酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-{4-[(2-{2-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)氨基甲酰基]-2-乙氧基苯基}吡咯烷-2-甲酰胺；

(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-{4-[(2-{2-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-{4-[(2-{2-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}吡咯烷-2-甲酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(3-{[5-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基}苯氧基)戊基]氧基}丙基)-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-{4-[(3-{[5-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基}苯氧基)戊基]氧基}丙基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-(2-甲氧基-4-{[2-(2-{[(1,4-反式)-4-({4-[1-苄基-5-(二甲氨基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)环己基]氧基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[2-甲氧基-5-({2-[2-(2-{[(1,4-反式)-4-({4-[1-苄基-5-(二甲氨基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)环己基]氧基}乙氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-[4-({1-[4-(3-{[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]氨基甲酰基}-5-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-4-甲基苯基)苯基]-1,4,7,10-四氧杂十二烷-12-基}氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[2-甲氧基-4-({1-[(1,4-反式)-4-({4-[1-苄基-5-(二甲氨基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)环己基]-1,4,7,10-四氧杂十二烷-12-基}氨基甲酰基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺；

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[2-甲氧基-5-({1-[(1,4-反式)-4-({4-[1-苄基-5-(二甲氨基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)环己基]-1,4,7,10,13-五氧杂十五烷-15-基}氨基甲酰基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺；和

3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-[4-({1-[4-(3-{[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]氨基甲酰基}-5-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-4-甲基苯基)苯基]-1,4,7,10,13,16-六氧杂十八烷-18-基}氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺。

在另一个方面，说明书提供了组合物，其包含有效量的本文公开的化合物。

在另一个方面，说明书提供了药物组合物，其包含有效量的本文所述的化合物和药学可接受的载体、添加剂和/或赋形剂。

在某些实施方案中，本文所述的组合物包含另外的生物活性剂，例如，抗癌剂。

在本文所述的任何方面或实施方案中，所述的双官能化合物或组合物可以包含抗癌剂，其选自依维莫司、曲贝替定、紫杉醇纳米粒注射混悬液(abraxane)、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩扎啕林(enzas taurin)、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFR TK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点-1或2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGF trap抗体、培美曲塞、厄洛替尼、达沙替尼(dasatanib)、尼罗替尼、decatanib、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、诺拉曲塞、azd2171、巴他布林(batabulin)、奥法木单抗、扎木单抗、艾特咔林(edotecarin)、粉防己碱(tetrandrine)、卢比替康、替米利芬、奥利默森(oblimersen)、替西木单抗、依匹木单抗、棉酚(gossypol)、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽、吉马替康、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR₁KRX-0402、硫蒽酮(lucanthone)、LY 317615、纽迪、维特斯潘、Rta 744、Sdx 102、他仑帕奈、阿曲生坦、Xr 311、罗米地新(romidepsin)、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏林司他(vorinostat)、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、脂质体多柔比星、5’-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、seliciclib、PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]L-谷氨酸-二钠盐、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]L-谷氨酸-二钠盐七水合物、喜树碱、PEG标记的伊立替康(PEG-labeled irinotecan)、他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、阿那曲唑(anastrazole)、依西美坦、来曲唑、己烯雌酚(DES)、雌二醇、雌激素、缀合的雌激素、贝伐珠单抗、IMC-1C11、CHIR-258、3-[5-(甲磺酰基哌啶甲基)-吲哚基)-喹诺酮、瓦他拉尼、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(Bu t)6,Azgly 10]的乙酸盐(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH₂乙酸盐[C₅₉H₈₄N₁₈Oi₄-(C₂H₄O₂)_X，其中x＝1至2.4]、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸甲地孕酮、CP-724714、TAK-165、HKI-272、厄洛替尼、拉帕替尼、卡纳替尼、ABX-EGF抗体、爱必妥、EKB-569、PKI-166、GW-572016、Ionafarnib、BMS-214662、替匹法尼(tipifarnib)、氨磷汀、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoyl analide hydroxamic acid)、丙戊酸、曲古抑菌素A(trichostatin A)、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨鲁米特、安吖啶(arnsacrine)、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin，BCG)疫苗、亚德利亚霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐(clodronate)、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、格列卫(gleevac)、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠(mesna)、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸盐、喷司他丁、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥西单抗、链佐星、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、维甲酸、长春地辛、13-顺式-视黄酸、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、6-巯基嘌呤、脱氧考福霉素、骨化三醇、戊柔比星、光神霉素、长春碱、长春瑞滨、拓朴替康、雷佐生(razoxin)、马立马司他、COL-3、新伐司他、BMS-275291、角鲨胺、内皮抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管抑素、αVβ3人源化抗单抗(vitaxin)、屈洛昔芬、艾多昔芬(idoxyfene)、螺内酯、非那雄胺、西咪替丁(cimitidine)、曲妥单抗、地尼白介素、吉非替尼、硼替佐米(bortezimib)、紫杉醇、不含克列莫佛(cremophor)的紫杉醇、多西他赛、epithilone B、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓朴替康、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、坦罗莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭(PEG-filgrastim)、达贝泊汀、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、唑来膦酸盐、泼尼松、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗、氢化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿仑单抗、全反视黄酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基泼尼松龙、替伊莫单抗(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他滨、六甲蜜胺、贝沙罗汀、托西莫单抗、三氧化砷、可的松、editronate、米托坦、环孢素、脂质体柔红霉素、埃德温-天冬酰胺酶、锶89、卡索匹坦、奈妥吡坦(netupitant)、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞吡坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多(droperidol)、屈大麻酚、地塞米松、甲基泼尼松龙、丙氯拉嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、培非司亭、红细胞生成素、阿法依泊汀、达贝泊汀α和其混合物。

在另一个方面，说明书提供了用于诱导细胞中的靶蛋白质降解的方法，其包括向细胞施用有效量的任何方面公开的化合物。

在又一个方面，说明书提供了治疗患者的疾病状态或病症的方法，其中失调蛋白质活性是所述疾病状态或病症的原因，所述方法包括施用有效量的任何方面公开的化合物，其中疾病状态或病症是癌症。

在上述方面的某些实施方案中，癌症是鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌，膀胱癌、肠癌、乳癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，尤其伯基特淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；良性和恶性黑素瘤；脊髓增生性疾病；多发性骨髓瘤、肉瘤，包括Ewing肉瘤(Ewing's sarcoma)、血管肉瘤、卡波西肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤；癌肉瘤、霍奇金病、Wilms瘤(Wilms' tumor)或畸胎瘤、T-谱系急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)、T-谱系成淋巴细胞性淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、前-B ALL、前-B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL和费城染色体阳性CML。

蛋白质降解生物测定

使用所公开的代表性化合物进行以下生物学测定以评估各种细胞类型中的蛋白质降解。在每个测定中，用如表中所示的本公开包含的不同量的化合物处理细胞。评估下列蛋白质的降解：含溴结构域的蛋白质4(BRD4)、雄激素受体(AR)、c-Myc、c-Jun N端激酶(JNK)和zeste同源物2(EZH2)的增强子。

BRD4 Western印迹

从ATCC购买VCaP细胞并在补充有10％FBS(ATCC)和青霉素/链霉素(Life Technologies)的Dulbecco改良Eagle培养基(ATCC)中培养。DMSO对照和化合物处理(0.03μM至1μM)在12孔板中进行16小时。收获细胞，并在补充有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液(50mM Tris pH8，150mM NaCl，1％Tx-100，0.1％SDS，0.5％脱氧胆酸钠)中裂解。以16,000g将裂解物澄清10分钟，测定蛋白质浓度。等量蛋白质(20μg)进行SDS-PAGE分析，然后根据标准方案进行免疫印迹。使用的抗体是BRD4(细胞信号传导#13440)和肌动蛋白(Sigma#5441)。检测试剂是Clarity Western ELC底物(Bio-rad#170-5060)。

AR ELISA测定

从ATCC购买VCaP细胞并在补充有10％FBS(ATCC)和青霉素/链霉素(Life Technologies)的Dulbecco改良Eagle培养基(ATCC)中培养。DMSO对照和化合物处理(0.0001μM至1μM)在96孔板中进行16小时。收获细胞，并用细胞裂解缓冲液(目录号#9803)(20mM Tris-HCl，pH 7.5，150mM NaCl，1mM Na₂EDTA，1mM EGTA，1％Triton，2.5mM焦磷酸钠，1mM β-甘油磷酸盐，1mM Na₃VO₄,，1μg/mL亮抑蛋白酶肽)解缓，以16,000g将裂解物澄清10分钟，并负载到PathScan AR ELISA(Cell Signaling Catalogue#12850)中。总雄激素受体夹心ELISA试剂盒是检测总雄激素受体蛋白质的内源水平的固相夹心酶联免疫吸附测定(ELISA)。雄激素受体兔mAb已经涂布到微孔上。在与细胞裂解物一起孵育后，通过经涂布的抗体捕获雄激素受体蛋白质。在充分洗涤之后，添加雄激素受体小鼠检测mAbis以检测所捕获的雄激素受体蛋白质。然后用抗小鼠IgG(HRP偶联抗体)识别结合的检测抗体。添加HRP底物TMB以显色。所显色的吸光度的量值与总雄激素受体蛋白质的量成比例。

c-Myc ELISA测定

从ATCC购买22Rv-1细胞，并在含有10％FBS的RPMI中培养。使用胰蛋白酶(Gibco#25200-114)收集细胞，计数，并以30,000个细胞/孔、75μL/孔的体积在含有带有10％FBS的RPMI的96孔板中接种。对细胞施用在0.1％DMSO中稀释的化合物，温育18小时，然后洗涤，并在50μL补充有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液(50mM Tris pH8,150mM NaCl，1％Tx-100,0.1％SDS，0.5％脱氧胆酸钠)中裂解。将裂解物在4℃以4000rpm澄清10分钟。将等分试样加入Life Technologies的Novex Human c-Myc ELISA试剂盒的96孔ELISA板中(目录号#KH02041)。向每个孔中加入50μL的c-Myc检测抗体。将板在室温下温育3小时，用ELISA洗涤缓冲液洗涤，然后加入100μL抗兔IgG-HRP二级抗体并孵育30分钟。用ELISA洗涤缓冲液洗板，然后向每个孔中加入100μL的TMB。每5分钟监测一次颜色变化。加入终止溶液(100μL)，并在450nM读板。

JNK和EZH2 Western印迹分析

从ATCC购买细胞并在补充有10％FBS(ATCC)和青霉素/链霉素(Life Technologies)的Dulbecco改良Eagle培养基(ATCC)中培养。DMSO对照和化合物处理(0.003μM，0.01μM，0.03μM和0.1μM)在12孔板中进行16小时。收获细胞，并在补充有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液(50mM Tris pH8，150mM NaCl，1％Tx-100，0.1％SDS，0.5％脱氧胆酸钠)中裂解。以16,000g将裂解物澄清10分钟，并测定蛋白质浓度。等量蛋白质(20μg)进行SDS-PAGE分析，然后根据标准方案进行免疫印迹。

测定合成的分子的蛋白质降解、抑制和调节和癌细胞的生长抑制(图1)。通过嵌合分子在22rv1细胞中观察到c-Myc抑制，其中BRD4配体通过接头连接到使用RG7388中的部分结构基序的MDM2配体。具有无活性MDM2配体的嵌合分子(活性对应物的对映异构体)在各种浓度范围内均未表现出c-Myc抑制，而具有活性MDM2配体的嵌合分子显示剂量依赖性c-Myc抑制，表明MDM2E3连接酶泛素化机制介导的BRD4降解，因为c-Myc直接受BRD4水平的调节。具有MDM2配体作为外消旋体的嵌合分子显示出与在含有活性MDM2配体的那些中观察到的相似的c-Myc抑制。

进行用嵌合分子处理的HCT116细胞的Western印迹，其中BRD4配体通过接头连接MDM2配体(使用RG7388中的部分结构基序)(图2)。具有非活性MDM2配体(A-1891，A-1894)的嵌合分子显示没有p53水平增加且没有MDM2上调，而具有活性MDM2配体的嵌合分子(A-1864、A1892和A-1893、A-1877，携带外消旋MDM2结合配体)显示剂量依赖性p53水平增加和MDM2上调，表明具有BRD4结合片段的嵌合分子和通过接头连接的MDM2结合片段可以作为稳定p53的小分子MDM2拮抗剂起作用。较不显著的MDM2上调和p53水平增加是由于嵌合分子作用机制，不仅与MDM2结合以阻断p53-MDM2相互作用，而且还降解MDM2。因此，MDM2上调的净值显著减少，由于MDM2-p53反馈环这也转化至p53水平。

用嵌合分子处理的HCT116细胞的Western印迹(图3)，其中MDM2配体(使用RG7388的部分结构基序)通过接头连接至VHL配体。具有无活性MDM2配体(A-1897、A-1907和A-1911)的嵌合分子显示没有p53水平增加且没有MDM2上调，而具有活性MDM2配体的嵌合分子(A-1896、A-1907和A-1910，携带外消旋MDM2结合配体的A-1877，A-1895和A-1909)显示剂量依赖性p53水平增加。

在p53^WT HCT-116结肠癌细胞系中，与具有无活性MDM2结合部分的MDM2募集BRD-4 PROTAC(A-1894)(图4)相比，具有活性MDM2结合部分的MDM2募集BRD-4 PROTAC(A-1893)引起非常有效的生长抑制。在该细胞生长测定中，包括BRD4-Cereblon PROTAC A-825、MDM2拮抗剂RG7388(A-1850)、RG7388的外消旋体(A-1851)和JQ1作为直接比较。

由BRD4-MDM2嵌合化合物(A-1893)在人结肠癌细胞系HCT116(图5)中和在人肺癌细胞系A549(图6)中引起的BRD4降解的时程。

下表是一些示例性化合物的降解活性的代表。靶蛋白质的降解活性分类如下：A(在1μM，0-25％的降解)；B(在1μM，25-50％的降解)和C(在1μM，50％以上的降解)。