基于MDM2的蛋白水解调节剂和相关的使用方法与流程
技术特征：
1.具有以下化学结构的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药:
PTM L MLM
其中MLM是MDM2E3泛素连接酶结合部分，PTM是蛋白质靶向部分，并且L是将MLM与PTM偶联的接头，且其中PTM与具有选自以下的功能或活性的靶向蛋白质结合：结构蛋白、调节、生长因子、受体、细胞支架、激素的、酶的、核酸结合、免疫的、收缩的、储存、运转、信号转导、催化活性、蛋白结合、芳香酶活性、脂肪酶、蛋白酶、核酸酶、运动活性、解旋酶活性、代谢、抗氧化剂活性、蛋白水解、生物合成、激酶、氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂解酶、异构酶、连接酶、酶调节剂、信号转导蛋白、蛋白质或脂质结合、细胞运动性、膜融合、细胞通讯、细胞生长或分化、细胞分裂、对刺激的应答、细胞粘附、细胞凋亡、运输、分泌、电子传递、离子通道、陪伴分子或陪伴分子调节剂、核酸结合活性、转录调节剂、胞外组织和生物发生以及翻译调节剂。
2.权利要求1的化合物，其中PTM结合到选自以下的蛋白质：B7.1、B7、TINFRlm、TNFR2、NADPH氧化酶、Bcl、Bax、凋亡途径蛋白质、C5a受体、HMG-CoA还原酶、PDE V磷酸二酯酶、PDE IV磷酸二酯酶、PDE I、PDEII、PDEIII、角鲨烯环化酶抑制剂、CXCR1、CXCR2、氧化氮(NO)合酶、环加氧酶1、环加氧酶2、5HT受体、多巴胺受体、G蛋白、Gq、组胺受体、5-脂加氧酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合酶、嘌呤核苷磷酸化酶、锥虫GAPDH、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、JAK、STAT、RXR、HIV 1蛋白酶、HIV 1整合酶、流感、神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多重耐药性(MDR)、蛋白质P-糖蛋白(和MRP)、酪氨酸激酶、CD23、CD124、酪氨酸激酶p56lck、CD4、CD5、IL-2受体、IL-1受体、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合蛋白、选择蛋白、CD40/CD40L、受体、肌苷单磷酸脱氢酶、p38 MAP 激酶、JNK、Ras、Raf、ERK、FLT-3、KSR1、SMARCA、SMARCA2、白介素-1转化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3RNA解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶、鼻病毒3C蛋白酶、单纯疱疹病毒-1(HSV-I)、蛋白酶、巨细胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、细胞周期蛋白依赖性激酶、生长因子、生长因子受体、受体酪氨酸激酶、细胞因子、GPCR、血管内皮生长因子、EGF、EGFR、HGF、HGFR、VEGF、VEGFR、Wnt、TNF-α、TPO、TCGF、PGF、NT-3、NT-4、TGF、TGF-β、催产素受体、微粒体转移蛋白抑制剂、胆汁酸转运抑制剂、5α还原酶、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽Y和受体、雌激素受体、雄激素受体、腺苷受体、腺苷激酶和AMP脱氨酶、嘌呤能受体、P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7、E1、E2或E3泛素连接酶、VHL、cereblon、p53、法呢基转移酶、香叶基香叶基转移酶、NGF的TrkA a受体、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶Flk-IIKDR、玻连蛋白受体、整合蛋白受体、Her-21neu、端粒酶、胞质磷脂酶A2和EGF受体酪氨酸激酶、蜕皮激素20-单加氧酶、GABA门控氯化物通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感性钠通道蛋白、钙释放通道、氯化物通道、乙酰CoA羧化酶、腺苷酸基琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶、烯醇丙酮酰莽草酸-磷酸合酶、卤烷烃卤化酶抑制剂、Hsp90、激酶、MDM2、人类含BET溴结构域的蛋白质、HDAC、EZH2、人类赖氨酸甲基转移酶和芳基烃受体(AHR)。
3.权利要求1的化合物，其中PTM结合到选自以下蛋白质：激酶、酶、转运蛋白、核激素受体、非核激素受体、G蛋白偶联受体(GPCR)、转录因子和表观遗传靶标、特别是人类含有BET溴结构域的蛋白质(BRD)、Brd4、Ras、Raf、MDM2、雄激素受体(AR)和雌激素受体(ER)、EZH2和JNK。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其具有选自以下的结构：
其中，
PTM是结合到靶蛋白质的蛋白质靶向部分，且L是将PTM与所示分子偶联的接头；
X选自碳、氧、硫、亚砜、砜和N-Ra；
Ra独立地是H或具有1至6个碳原子数的烷基；
Y和Z独立地是碳或氮；
A、A’和A”独立地选自C、N、O或S，还可以是一个或两个形成稠合的二环或6,5-和5,5-稠合的芳族二环基团的原子；
R1、R2独立地选自芳基或杂芳基、具有一个或两个独立地选自硫或氮的杂原子的杂芳基，其中芳基或杂芳基可以是单环或双环的，或未取代的或被1至3个独立选自以下的取代基取代:卤素、-CN、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮、具有2至6个碳的酰胺和具有2至6个碳的二烷基胺；
R3、R4独立地选自H、甲基和C1至C6烷基；
R5选自芳基或杂芳基、具有一个或两个独立地选自硫或氮的杂原子的杂芳基，其中芳基或杂芳基可以是单环或双环的，或未取代的或被1至3个独立选自以下的取代基取代:卤素、-CN、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮、具有2至6个碳的酰胺、具有2至6个碳的二烷基胺、烷基醚(C2至C6)、烷基酮(C3至C6)、吗啉基、烷基酯(C3至C6)、烷基氰化物(C3至C6)；
R6是H或–C(＝O)Rb，其中
Rb选自烷基、环烷基、单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基、4-吗啉基、1-(3-氧代哌嗪基)、1-哌啶基、4-N-Rc-吗啉基、4-Rc-1-哌啶基和3-Rc-1-哌啶基，其中
Rc选自烷基、氟取代的烷基、氰基烷基、羟基-取代的烷基、环烷基、烷氧基烷基、酰胺烷基、烷基砜、烷基亚砜、烷基酰胺、芳基、杂芳基、单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基、CH2CH2Rd和CH2CH2CH2Rd，其中
Rd选自烷氧基、烷基砜、烷基亚砜、N-取代的甲酰胺、-NHC(O)-烷基、-NH-SO2-烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7选自H、C1至C6烷基、环烷基、氟取代的烷基、氰基取代的烷基、5-或6-元杂芳基或芳基、取代的5-或6-元杂芳基或芳基；
R8选自–Re-C(O)-Rf、-Re-烷氧基、-Re-芳基、-Re-杂芳基和-Re-C(O)-Rf-C(O)-Rg，其中:
Re是具有1至6个碳的亚烷基或键；
Rf是取代的4-至7-元杂环；
Rg选自芳基、杂芳基、取代的芳基或杂芳基和4-至7-元杂环；
R9选自式(A-3)中稠合双环芳环上的单-、二-或三-取代基，其中取代基独立地选自卤素、烯烃、炔烃、烷基，其未取代或被Cl或F取代；
R10选自芳基或杂芳基，其中杂芳基可以包含一个或两个为硫或氮的杂原子、芳基或杂芳基可以是单环或双环的，芳基或杂芳基可以是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基包括卤素、F、Cl、-CN、烯烃、炔烃、C1至C6烷基、C1至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮；
R11是-C(O)-N(Rh)(Ri)，其中Rh和Ri选自以下:H、C1至C6烷基、烷氧基取代的烷基、砜取代的烷基、芳基、杂芳基、单-、二-或三-取代的芳基或杂芳基、烷基羧酸、杂芳基羧酸、烷基羧酸、氟取代的烷基羧酸、芳基取代的环烷基、杂芳基取代的环烷基；其中
Rh和Ri独立地选自H、连接形成环、4-羟基环己烷；单-和二-羟基取代的烷基(C3至C6)；3-羟基环丁烷；苯基-4-羧酸和取代的苯基-4-羧酸；
R12和R13独立地选自H、低级烷基(C1至C6)、低级烯基(C2至C6)、低级炔基(C2至C6)、环烷基(4、5和6-元环)、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、5-和6-元芳基和杂芳基、R12和R13可以连接形成在环上有或没有取代的5-和6-元环；
R14选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基；
R15是CN；
R16选自C1-6烷基、C1-6环烷基、C2-6烯基、1个或多个氢被氟替代的C1-6烷基或C3-6环烷基、一个CH2被S(＝O)、-S或-S(＝O)2替代的烷基或环烷基、烷基或环烷基，其中末端CH3被以下替代：S(＝O)2N(烷基)(烷基)、-C(＝O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(＝O)2(烷基)、-C(＝O)2(烷基)、-O(烷基)、氢被羟基替代的C1-6烷基或烷基-环烷基，3至7元的环烷基或杂环烷基，其任选地包含-(C＝0)-基团，或5至6元的芳基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基可以包含1至3个独立地选自O、N或S的杂原子，且所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以是未取代的或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、羟基化的C1-6烷基、包含C1-6烷基的硫醚、醚、砜、亚砜、氟取代的醚或氰基；
R17选自(CH2)nC(O)NRkRl，其中Rk和Rl独立地选自H、C1-6烷基、羟基化的C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、1个或多个氢被氟替代的C1-6烷基、一个碳被S(O)、S(O)(O)替代的C1-6烷基、1个或多氢被氟替代的C1-6烷氧基烷基、氢被氰基替代的C1-6烷基、5和6元的芳基或杂芳基、具有包含1-6个碳的烷基的烷基芳基和具有包含1-6个碳的烷基的烷基杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可被进一步取代；
R18选自取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基，所述取代优选为-N(C1-4烷基)(环烷基)、-N(C1-4烷基)烷基-环烷基和-N(C1-4烷基)[(烷基)-(杂环-取代的)-环烷基]；
R19选自芳基、杂芳基、二环杂芳基，且这些芳基或杂芳基可以被以下取代：卤素、C1-6烷基、C1-6环烷基、CF3、F、CN、炔烃、烷基砜，所述卤素取代可以是单取代、双取代或三取代的；
R20和R21独立地选自C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基化的C1-6烷氧基和氟取代的C1-6烷氧基，其中R20和R21可以进一步连接形成5、6和7-元环或杂环，其可以被进一步取代；
R22选自H、C1-6烷基、C1-6环烷基、羧酸、羧酸酯、酰胺、反酰胺、磺酰胺、反磺酰胺、N-酰基脲、含氮5-元杂环，所述5-元杂环可以进一步被C1-6烷基、烷氧基、氟-取代的烷基、CN和烷基砜取代；
R23选自芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-烷基、-O-烷基-环烷基、-NH-烷基、-NH-烷基-环烷基、-N(H)-芳基、-N(H)-杂芳基、-N(烷基)-芳基、-N(烷基)-杂芳基，所述芳基或杂芳基可以被卤素、C1-6烷基、羟基化的C1-6烷基、环烷基、氟-取代的C1-6烷基、CN、烷氧基、烷基砜、酰胺和磺酰胺取代；
R24选自–CH2-(C1-6烷基)、-CH2-环烷基、-CH2-芳基、CH2-杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以被卤素、烷氧基、羟基化的烷基、氰基-取代的烷基、环烷基和取代的环烷基取代；
R25选自C1-6烷基、C1-6烷基-环烷基、烷氧基-取代的烷基、羟基化的烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或杂芳基、5、6和7-元含氮饱和杂环、5,6-稠合的和6,6-稠合的含氮饱和杂环，且这些饱和的杂环可以被C1-6烷基、氟-取代的C1-6烷基、烷氧基、芳基和杂芳基取代；
R26选自C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基或环烷基可以被–OH、烷氧基、氟-取代的烷氧基、氟-取代的烷基、-NH2、-NH-烷基、NH-C(O)烷基、-NH-S(O)2-烷基和-S(O)2-烷基取代；
R27选自芳基、杂芳基、二环杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以被C1-6烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基、卤素或-CN取代，且所述取代可以独立地为单取代、双取代和三取代；
R28选自芳基、5和6-元杂芳基、二环杂芳基、环烷基、饱和的杂环如哌啶、哌啶酮、四氢吡喃、N-酰基-哌啶，其中所述环烷基、饱和的杂环、芳基或杂芳基可以被以下进一步取代：–OH、烷氧基、单-、二-或三-取代、包括卤素、-CN、烷基砜和氟取代的烷基；且
R1”选自烷基、芳基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、环烷基、芳基-取代的环烷基和烷氧基取代的环烷基。
5.权利要求4的化合物，其中Rf和Rg中的杂环独立地选自取代的吡咯烷、取代的哌啶和取代的哌嗪。
6.权利要求4或5的化合物，其中R9取代基选自Cl和F。
7.权利要求4-6中任一项的化合物，其中R10取代基选自H、F和Cl。
8.权利要求4-7中任一项的化合物，其中Rh和Ri选自:
(i)Rh是H，且Ri是4-羟基环己烷；
(ii)Rh是H，且Ri是单-和二-羟基取代的低级烷基(C3至C6)；
(iii)Rh是H，且Ri是3-羟基环丁烷；且
(iv)Rh是H，且Ri是苯基-4-羧酸、取代的苯基-4-羧酸。
9.权利要求4-8中任一项的化合物，其中R18取代选自-N(C1-4烷基)(环烷基)、-N(C1-4烷基)烷基-环烷基和-N(C1-4烷基)[(烷基)-(杂环-取代的)-环烷基]。
10.权利要求4-9中任一项的化合物，其中R28饱和的杂环选自哌啶、哌啶酮、四氢吡喃和N-酰基-哌啶。
11.权利要求4的化合物或其药学可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中化合物具有选自以下的结构:
其中R1’和R2’独立地选自F、Cl、Br、I、乙炔、CN、CF3和NO2；
R3’选自-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2OCH3和-OCH(CH3)2；
R4’和R6’独立地选自H、卤素、-CH3、-CF3、-OCH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-环丙基、-CN、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH2CH3、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2CH2OCH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2C(O)CH3、-C(CH3)2C(O)NHCH3、-C(CH3)2C(O)N(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O2)CH2CH3、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、吡咯烷基和4-吗啉基；且
R5’选自卤素、-环丙基、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、1-吡咯烷基、-NH2、-N(CH3)2和-NHC(CH3)3。
12.权利要求11所述的化合物，其中接头连接至R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’中的至少一个或其组合。
13.权利要求11或12的化合物，其中R6’独立地选自H、
其中*表示接头的连接点。
14.权利要求4-13中任一项的化合物或其药学可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中化合物具有选自以下的结构:
其中
R7’选自卤素、单-和二-或三-取代的卤素；
R8’选自H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、乙炔基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OH、其它的C1-6烷基、其它的C1-6烯基和C1-6炔基、其是单-和二-或三-取代的；
R9’选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、烯基和取代的环烯基；
Z选自H、-OCH3、-OCH2CH3和卤素；
R10’和R11’各自独立地选自H、(CH2)n-R'、(CH2)n-NR'R”、(CH2)n-NR'COR”、(CH2)n-NR'SO2R”、(CH2)n-COOH、(CH2)n-COOR'、(CH)n-CONR'R”、(CH2)n-OR'、(CH2)n-SR'、(CH2)n-SOR'、(CH2)n-CH(OH)-R'、(CH2)n-COR'、(CH2)n-SO2R’、(CH2)n-SONR'R”、(CH2)n-SO2NR'R”、(CH2CH2O)m-(CH2)n-R'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R”、(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR”、(CH2CH2O)m(CH2)n-NR'SO2R”、(CH2CH2O)m(CH2)n-COOH、(CH2CH2O)m(CH2)n-COOR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R”、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R”、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R”，芳基-(CH2)n-COOH和杂芳基-烷基-CO-烷基-NR'R”m，其中烷基可以被OR'取代，和杂芳基-(CH2)n-杂环，其中杂环可以任选地被烷基、羟基、COOR'和COR'取代；其中R'和R”选自H、烷基、被卤素取代的烷基、羟基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、氧代、羧基、环烷基和杂芳基；
m、n和p独立地是0至6；
R12’选自-O-(烷基)、-O-(烷基)-烷氧基、-C(O)-(烷基)、-C(OH)-烷基-烷氧基、-C(O)-NH-(烷基)、-C(O)-N-(烷基)2、-S(O)-(烷基)、S(O)2-(烷基)、-C(O)-(环胺)和-O-芳基-(烷基)、-O-芳基-(烷氧基)；且
R1”选自烷基、芳基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、环烷基、芳基-取代的环烷基和烷氧基取代的环烷基。
15.权利要求14的化合物，其中接头连接至Z、R8’、R9’、R10’、R11’、R12’、R1”中的至少一个或其组合。
16.权利要求1、4、11或14中任一项所述的化合物，其中接头基团(L)包含如下式所示的化学结构单元:
-Aq-
其中:
q是大于1的整数；且
A独立地选自：键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基；其中
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地选自H、卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH(C1-8烷基)、NH SO2N(C1-8烷基)2和NH SO2NH2；且其中:
当q大于1时，RL1或RL2各自独立地可以与另一A基团连接以形成可以进一步被0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分。
17.权利要求16的化合物，其中接头基团(L)选自以下的结构:
其中:
“X”是具有2至14的范围的原子、任选地具有杂原子的直链；和
“Y”是O、N和S(O)n，其中，(n＝0、1、2)。
18.权利要求1、2或3的化合物，其中PTM基团是结合到含溴结构域蛋白质4(BRD4)的蛋白质靶向部分。
19.权利要求18的化合物，其中PTM是结合到人类含BET溴结构域蛋白质的蛋白质靶向部分，选自以下结构:
其中*表示接头的连接点。
20.权利要求1、2或3的化合物，其中PTM是选自以下的结构的蛋白质靶向部分:
其中*表示接头的连接点。
21.根据权利要求1的化合物，其中MLM包含如在RG7112、RG7388、SAR405838、AMG-232、AM-7209、DS-5272、MK-8242或NVP-CGM-097及其类似物或衍生物中的至少一个中的部分结构特征。
22.化合物，或其药学可接受的盐,对映异构体,立体异构体,溶剂化物,多晶型物或前药，所述化合物选自以下化学式:
4-(3-{4-[2-(2-{4-[2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基]哌嗪-1-基}乙氧基)乙氧基]苯基}-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
4-(3-{4-[(17-{4-[2-(4-叔丁基-2-乙氧基苯基)-4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基]哌嗪-1-基}-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-基)氧基]苯基}-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
N-(17-{[3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-基]甲酰氨基}-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-基)-2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰胺；
N-(2-{2-[2-(2-{[3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-基]甲酰氨基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰胺；
N-(14-{[3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-基]甲酰氨基}-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)-2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-{2-[2-(4-{[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯氧基)乙氧基]乙基}吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[1-(4-{[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯基)-1,4,7,10-四氧杂十二烷-12-基]吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-(2-{2-[2-(4-{[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[1-(4-{[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]-氨基甲酰基}苯基)-1,4,7,10,13,16-六氧杂十八烷-18-基]吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[1-(4-{[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯基)-1,4,7,10,13-五氧杂十五烷-15-基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[1-(4-{[(1,3-反式)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯基)-1,4,7,10,13-五氧杂十五烷-15-基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[1-(4-{[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酰基}苯基)-1,4,7,10,13-五氧杂十五烷-15-基]吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-{4-[(2-{2-[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-[4-({2-[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-[4-({2-[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-[4-({2-[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-{4-[(2-{2-[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-{4-[(2-{2-[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-{4-[(14-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[4-({2-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-(4-{[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲氧基苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-(4-{[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲氧基苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-(4-{[2-(2-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}-2-甲氧基苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-{4-[(14-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-{4-[(14-{2-[(9S)-7-(4-氯苯基)-4,5,13-三甲基-3-硫杂-1,8,11,12-四氮杂三环[8.3.0.02,6]十三-2(6),4,7,10,12-五烯-9-基]乙酰氨基}-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-{4-[(1-{[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}吡咯烷-2-甲酰胺；
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-{4-[(1-{[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-{4-[(1-{[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}吡咯烷-2-甲酰胺；
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[4-({2-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[4-({2-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-{4-[(2-{2-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)氨基甲酰基]-2-乙氧基苯基}吡咯烷-2-甲酰胺；
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-{4-[(2-{2-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-{4-[(2-{2-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酰基}甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-(3-{[5-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基}苯氧基)戊基]氧基}丙基)-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-{4-[(3-{[5-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基}苯氧基)戊基]氧基}丙基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-(2-甲氧基-4-{[2-(2-{[(1,4-反式)-4-({4-[1-苄基-5-(二甲氨基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)环己基]氧基}乙氧基)乙基]氨基甲酰基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[2-甲氧基-5-({2-[2-(2-{[(1,4-反式)-4-({4-[1-苄基-5-(二甲氨基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)环己基]氧基}乙氧基)乙氧基]乙基}氨基甲酰基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-[4-({1-[4-(3-{[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]氨基甲酰基}-5-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-4-甲基苯基)苯基]-1,4,7,10-四氧杂十二烷-12-基}氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[2-甲氧基-4-({1-[(1,4-反式)-4-({4-[1-苄基-5-(二甲氨基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)环己基]-1,4,7,10-四氧杂十二烷-12-基}氨基甲酰基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺；
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-N-[2-甲氧基-5-({1-[(1,4-反式)-4-({4-[1-苄基-5-(二甲氨基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)环己基]-1,4,7,10,13-五氧杂十五烷-15-基}氨基甲酰基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺；和
3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-N-[4-({1-[4-(3-{[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]氨基甲酰基}-5-[乙基(噁烷-4-基)氨基]-4-甲基苯基)苯基]-1,4,7,10,13,16-六氧杂十八烷-18-基}氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺。
23.组合物，其包含有效量的权利要求1-22中任一项的化合物。
24.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-22中任一项的化合物和药学可接受的载体、添加剂和/或赋形剂。
25.权利要求24的药物组合物，其还包含另外的生物活性剂，其中所述另外的生物活性剂是抗癌剂。
26.权利要求25的组合物，其中所述抗癌剂选自依维莫司、曲贝替定、紫杉醇纳米粒注射混悬液、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩扎啕林、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFR TK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点-1或2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGF trap抗体、培美曲塞、厄洛替尼、达沙替尼、尼罗替尼、decatanib、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、诺拉曲塞、azd2171、巴他布林、奥法木单抗、扎木单抗、艾特咔林、粉防己碱、卢比替康、替米利芬、奥利默森、替西木单抗、依匹木单抗、棉酚、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽、吉马替康、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1KRX-0402、硫蒽酮、LY 317615、纽迪、维特斯潘、Rta 744、Sdx 102、他仑帕奈、阿曲生坦、Xr 311、罗米地新、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏林司他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、脂质体多柔比星、5’-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、seliciclib、PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]L-谷氨酸-二钠盐、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]L-谷氨酸-二钠盐七水合物、喜树碱、PEG标记的伊立替康、他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、己烯雌酚(DES)、雌二醇、雌激素、缀合的雌激素、贝伐珠单抗、IMC-1C11、CHIR-258、3-[5-(甲磺酰基哌啶甲基)-吲哚基)-喹诺酮、瓦他拉尼、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(Bu t)6,Azgly 10]的乙酸盐(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2乙酸盐[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X，其中x＝1至2.4]、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸甲地孕酮、CP-724714、TAK-165、HKI-272、厄洛替尼、拉帕替尼、卡纳替尼、ABX-EGF抗体、爱必妥、EKB-569、PKI-166、GW-572016、Ionafarnib、BMS-214662、替匹法尼、氨磷汀、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoyl analide hydroxamic acid)、丙戊酸、曲古抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨鲁米特、安吖啶、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)疫苗、亚德利亚霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、格列卫、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸盐、喷司他丁、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥西单抗、链佐星、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、维甲酸、长春地辛、13-顺式-视黄酸、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、6-巯基嘌呤、脱氧考福霉素、骨化三醇、戊柔比星、光神霉素、长春碱、长春瑞滨、拓朴替康、雷佐生、马立马司他、COL-3、新伐司他、BMS-275291、角鲨胺、内皮抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管抑素、αVβ3人源化抗单抗、屈洛昔芬、艾多昔芬、螺内酯、非那雄胺、西咪替丁、曲妥单抗、地尼白介素、吉非替尼、硼替佐米、紫杉醇、不含克列莫佛的紫杉醇、多西他赛、epithilone B、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬、ERA-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓朴替康、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、坦罗莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭(PEG-filgrastim)、达贝泊汀、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、唑来膦酸盐、泼尼松、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗、氢化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿仑单抗、全反视黄酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基泼尼松龙、替伊莫单抗、雄激素、地西他滨、六甲蜜胺、贝沙罗汀、托西莫单抗、三氧化砷、可的松、editronate、米托坦、环孢素、脂质体柔红霉素、埃德温-天冬酰胺酶、锶89、卡索匹坦、奈妥吡坦、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞吡坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲基泼尼松龙、丙氯拉嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、培非司亭、红细胞生成素、阿法依泊汀、达贝泊汀α和其混合物。
27.用于诱导细胞中的靶蛋白质降解的方法，其包括向细胞施用有效量的权利要求1-22中任一项的化合物。
28.治疗患者的疾病状态或病症的方法，其中失调蛋白质活性是所述疾病状态或病症的原因，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1-22中任一项的化合物，其中疾病状态或病症是癌症。
29.权利要求28的方法，其中癌症是鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌，膀胱癌、肠癌、乳癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，尤其是伯基特淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；良性和恶性黑素瘤；脊髓增生性疾病；多发性骨髓瘤、肉瘤，包括Ewing肉瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤；癌肉瘤、霍奇金病、Wi lms瘤或畸胎瘤、T-谱系急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)、T-谱系成淋巴细胞性淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、前-B ALL、前-B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL和费城染色体阳性CML。
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