本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种奥扎格雷钠的制备方法。
背景技术：
奥扎格雷钠(sodiumozagrel)，化学名为反式-3-[4-(1h-咪唑-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸钠，是日本小野药品工业株式会社于1989年以商品名cataclot投放市场的首个血栓素合成酶抑制剂；其能阻碍前列腺素(pgh2)生成血栓素(txa2)，促使血小板所衍生的pgh2转向内皮细胞，内皮细胞用以合成pgi2，从而改善txa2与前列腺素pgi2的平衡异常。奥扎格雷钠具有抑制血小板的聚集和扩张血管的作用。在临床上，奥扎格雷纳主要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。
目前，奥扎格雷钠的合成工艺路线有几种，常用的是将对甲基肉桂酸脂类溴化得到对溴甲基肉桂酸脂类，对溴甲基肉桂酸脂与咪唑反应得到奥扎格雷酯类，碱性水解后得到奥扎格雷钠。该方法比较成熟，适合工业化生产，但该合成方法存在收率较低等缺陷。
对此，申请公布号为cn102558061a的发明专利申请公开了一种奥扎格雷的合成方法，该方法将对甲基肉桂酸乙酯与n-溴代丁二酰亚胺反应得到对溴甲基肉桂酸乙酯；对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑反应得到奥扎格雷乙酯；奥扎格雷乙酯水解得到奥扎格雷粗品，经复合溶剂精制得到奥扎格雷。该发明制备方法具有得率高，对环境污染小的优点，更加适合工业化生产，奥扎格雷纯度可达99.8％以上，单个杂质小于0.1％，总杂质小于0.2％。
但是，上述方法中对溴甲基肉桂酸乙酯和咪唑是在丙酮溶液中进行的反应，丙酮属于易制毒，购买和管理均存在较大问题；其次，对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑的反应中会有咪唑甲基肉桂酸乙酯二聚体产生，影响了奥扎格雷乙酯的收率和纯度，增加了后处理的难度；另外，咪唑甲基肉桂酸乙酯合成反应时间过长，生产效率低。
因此，有必要探究一种反应时间短、产品收率和纯度高且无毒的奥扎格雷钠的制备工艺，以解决上述问题。
技术实现要素：
本发明公开了一种奥扎格雷钠的制备方法，该方法获得的产品无有毒成分、收率和纯度高，杂质含量极低。
本发明技术方案如下：
一种奥扎格雷钠的制备方法，包括以下步骤：
(1)以乙腈为溶剂，在偶氮二异丁腈的引发下，对甲基肉桂酸乙酯与n-溴代丁二酰亚胺发生溴化反应，得到对溴甲基肉桂酸乙酯；
(2)以氢氧化钠为缚酸剂，四氢呋喃为溶剂，对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑发生缩合成环反应，得到咪唑甲基肉桂酸乙酯；
(3)咪唑甲基肉桂酸乙酯经碱性水解，得到奥扎格雷钠。
上述制备方法的反应方程式如下：
上述制备方法的步骤(2)中，采用氢氧化钠作为缚酸剂，制备获得纯度更高，杂质含量极低的咪唑甲基肉桂酸乙酯，而且缩短了该反应的时长，生产效率明显提高；采用四氢呋喃作为溶剂，既有利于确保产品的反应进程，又能够提高产品的纯度，降低产品中的杂质含量。
步骤(1)中，所述溴化反应的温度为78～85℃，时间为1～3h；更优选，所述溴化反应的温度为80℃，时间为2h。
溴化反应结束后，获得油状物，需进行纯化处理；作为优选，所述纯化的方法，包括：去除溴化反应结束后的反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯，去除不容物后，然后加入水进行萃取，再加入无水硫酸钠进行干燥，过滤后旋干滤液，得到纯化后的对溴甲基肉桂酸乙酯，收率可达90％。
作为优选，所述干燥的时间为2～3h；所述旋干的温度为55～65℃，真空度为0.06～0.09mpa。
作为优选，所述对甲基肉桂酸乙酯、n-溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈的摩尔比为1:1.1～1.3:0.02～0.05；对甲基肉桂酸乙酯和乙腈的质量体积比为1:2～3。
步骤(2)中，原料的添加顺序和对溴甲基肉桂酸乙酯的加料速度对目标产品的杂质含量有影响，尤其是咪唑甲基肉桂酸乙酯二聚体的含量。作为优选，步骤(2)中，将咪唑和氢氧化钠进行混合，得到混合溶液；再将对溴甲基肉桂酸乙酯滴加入所述混合溶液中，持续搅拌，进行缩合成环反应，得到咪唑甲基肉桂酸乙酯。
具体的，所述咪唑溶于四氢呋喃后，再与氢氧化钠进行混合；对溴甲基肉桂酸乙酯溶于四氢呋喃后再滴加入混合溶液中。
作为优选，所述滴加的时间为1.5～2.5h。
进一步地，将所述混合溶液冷却至0～10℃后，再将对溴甲基肉桂酸乙酯滴加入所述混合溶液中。
作为优选，步骤(2)中，所述缩合成环反应的温度为0～15℃，时间为2～3.5h(即滴加结束后的0.5～1h)；进一步地，所述缩合成环反应的温度为10℃，时间为2.5h(即2h滴加结束后0.5h)。
作为优选，步骤(2)中，所述对溴甲基肉桂酸乙酯、咪唑和氢氧化钠的摩尔比为1:2.0～2.5:2.0；对溴甲基肉桂酸乙酯和四氢呋喃的质量体积比为1:6～8。
缩合成环反应结束后，同样需要进行纯化处理；作为优选，所述纯化的方法，包括：用乙酸乙酯溶解缩合成环反应结束后的反应液，经水洗、酸碱处理、无水硫酸钠干燥后，再用乙酸乙酯：环己烷(1:1)重结晶，得咪唑甲基肉桂酸乙酯，纯度99％以上。
步骤(3)中，采用氢氧化钠进行碱性水解，碱性水解的温度为50～60℃，时间为1～2h。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明采用氢氧化钠作为缚酸剂，四氢呋喃为溶剂进行缩合成环反应，使得最终获得的产品中无有毒成分，且有效提高了产品的收率和纯度，产品中的基因毒性杂质(对溴甲基肉桂酸乙酯和对二溴甲基肉桂酸乙酯)的含量为零。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种奥扎格雷钠的制备方法，具体步骤如下：
(1)将20g对甲基肉桂酸乙酯置于三口烧瓶中，向其中加入0.05g偶氮异丁腈，50ml乙腈，加热至65℃；再加入20.6gn-溴代丁二酰亚胺，升温至80℃，回流反应2小时，取样，检测(hplc)对溴甲基肉桂酸乙酯的纯度为：81.01％，停止反应，得到反应液i。
反应结束后，真空蒸馏反应液i的溶剂乙腈(60℃)，得到油状物(内含固体颗粒状物质，主要为丁二酰亚胺)；向油状物中加入40ml乙酸乙酯，搅拌0.5h后，过滤，滤去不溶物(丁二酰亚胺)，用少量乙酸乙酯洗涤固体，往乙酸乙酯中加40ml水，搅拌15min后，静置分层，分出水层和乙酸乙酯层；再用水洗涤两次，每次用水40ml，向所得的乙酸乙酯层中加入无水硫酸钠进行干燥，搅拌干燥2.5h，过滤，滤液旋干(55℃，真空度-0.07，到无溶剂滴下)，得到油状固体对溴甲基肉硅酸乙酯，质量为36.2g。
(2)向步骤(1)反应得到的对溴甲基肉桂酸乙酯中，加入34ml四氢呋喃，搅拌，使对溴甲基肉桂酸乙酯溶解，得到溶液a。
将11.48g咪唑加入三口烧瓶中，加四氢呋喃102ml，搅拌，再加氢氧化钠6.74g，冷却控制温度10℃，搅拌，得到溶液b；将溶解于四氢呋喃中的对溴甲基肉桂酸乙酯(溶液a)滴入到冷却好的溶液b中，滴加时间为2小时，搅拌反应0.5h，温度控制在10℃，完成反应后，得到反应液ii，进行hplc监控，对溴甲基肉桂酸乙酯在反应液hplc谱图中峰面积低于1％时结束反应。
反应完全后，过滤反应液ii，滤液置蒸馏瓶中，40℃以下减压蒸馏至无馏出物；加入乙酸乙酯113ml和水113ml，搅拌20min，静置1h以上，萃取上层乙酸乙酯相，继续加入水113ml，搅拌15min；加入浓盐酸，调ph至3；搅拌20min后，静置1h以上，萃取下层水相，加新鲜乙酸乙酯113ml，搅拌15min，加入碳酸氢钠调ph至7.0，继续搅拌20min，静置1h以上，萃取上层乙酸乙酯相；于水层加新鲜乙酸乙酯46ml，搅拌20min，静置1h以上，萃取上层乙酸乙酯相。
合并以上乙酸乙酯相，加入无水硫酸钠，搅拌2小时，过滤，滤液置蒸馏瓶中，50℃减压(真空度0.07mpa以上)蒸馏至无馏出物，得咪唑甲基肉桂酸乙酯粗品19.98g，取样，检测(hplc法)咪唑甲基肉桂酸乙酯的纯度为96.80％。
取咪唑甲基肉桂酸乙酯粗品，加入乙酸乙酯/环己烷(1.2:1)的混合溶剂40ml，加热到55℃溶清，0℃析晶2h，过滤得滤饼，真空干燥得咪唑甲基肉桂酸乙酯一晶物15.02g；将咪唑甲基肉桂酸乙酯一晶物加入28ml乙酸乙酯/环己烷(1.2:1)的混合溶剂中，加热到55℃溶解，0℃析晶2h，过滤得滤饼，真空干燥，得12.6g咪唑甲基肉桂酸乙酯，hplc检测的咪唑甲基肉桂酸乙酯纯度为99.29％，质量收率为63％。
(3)取1.88g氢氧化钠，置三口烧瓶中，加入24ml纯化水，搅拌使氢氧化钠溶解，向其中加入11.6g咪唑甲基肉桂酸乙酯，加热至55℃，搅拌1.5h，溶液澄清，加入0.24g活性炭，继续搅拌30min，冷却，过滤，滤液用盐酸调ph至8.2；将滤液转移至旋蒸瓶中，90℃减压蒸馏，得到类白色固体。
将所得类白色固体置干热烘箱中105℃干燥4小时，粉碎，得9.88g奥扎格雷钠粗品。
精制：取9.88g奥扎格雷钠粗品，置于80％乙醇溶液中，加入活性炭0.1g，搅拌加热至75℃，回流2小时；趁热过滤，滤液冷却至室温后，置于0℃下保温析晶48小时；过滤，滤饼减压干燥2小时(温度60℃，压力：-0.07mpa)；得白色晶体5.06g。
对比例1
本对比例除在步骤(2)中采用乙腈替换四氢呋喃作为溶剂外，其余内容与实施例1完全相同。
结果：
得到的咪唑甲基肉桂酸乙酯粗品为17.26g，取样，检测(hplc法)咪唑甲基肉桂酸乙酯的纯度为80.19％。
取咪唑甲基肉桂酸乙酯粗品，采用与实施例1完全相同的纯化步骤，得到9.21g的咪唑甲基肉桂酸乙酯，hplc检测的咪唑甲基肉桂酸乙酯纯度为98.16％，质量收率为46.05％。
对比例2
本对比例除在步骤(2)中采用无水碳酸钠替换氢氧化钠作为缚酸剂外，其余内容与实施例1完全相同。
结果：得到的咪唑甲基肉桂酸乙酯粗品18.16g，取样，检测(hplc法)咪唑甲基肉桂酸乙酯的纯度为50.06％。
取咪唑甲基肉桂酸乙酯粗品，采用与实施例1完全相同的纯化步骤，得到3.27g的咪唑甲基肉桂酸乙酯，hplc检测的咪唑甲基肉桂酸乙酯纯度为96.04％，质量收率为16.35％。
对比例3
本对比例除在步骤(2)中采用无水碳酸钠替换氢氧化钠作为缚酸剂、乙腈替换四氢呋喃外，其余内容与实施例1完全相同。
结果：得到的咪唑甲基肉桂酸乙酯粗品为18.16g，取样，检测(hplc法)咪唑甲基肉桂酸乙酯的纯度为10％，所得产物的咪唑甲基肉桂酸乙酯二聚体为86.01％，几乎没有得到目标产品。
对比例4
本对比例除在步骤(1)中采用丙酮替换乙腈作为溶剂外，其余内容与实施例1完全相同。
结果：得到的咪唑甲基肉桂酸乙酯粗品为19.16g，取样，检测(hplc法)咪唑甲基肉桂酸乙酯的纯度为88.17％。
取咪唑甲基肉桂酸乙酯粗品，采用与实施例1完全相同的纯化步骤，得到7.68g的咪唑甲基肉桂酸乙酯，hplc检测的咪唑甲基肉桂酸乙酯纯度为98.04％，质量收率为38.4％。
对比例5
本对比例除在步骤(2)中采用二氯甲烷替换四氢呋喃作为溶剂，采用咪唑自身作为缚酸剂外，其余内容与实施例1完全相同。
结果：得到的咪唑甲基肉桂酸乙酯粗品为14.15g，取样，检测(hplc法)咪唑甲基肉桂酸乙酯的纯度为80.97％。
取咪唑甲基肉桂酸乙酯粗品，采用与实施例1完全相同的纯化步骤，得到9.4g的咪唑甲基肉桂酸乙酯，hplc检测的咪唑甲基肉桂酸乙酯纯度为99.2％，质量收率为47％。
对比例6
本对比例除在步骤(2)中采用叔丁醇钾作为缚酸剂外，其余内容与实施例1完全相同。
结果：得到的咪唑甲基肉桂酸乙酯粗品为16.02g，取样，检测(hplc法)咪唑甲基肉桂酸乙酯的纯度为88.0％。
取咪唑甲基肉桂酸乙酯粗品，采用与实施例1完全相同的纯化步骤，得到7.26g的咪唑甲基肉桂酸乙酯，hplc检测的咪唑甲基肉桂酸乙酯纯度为99.03％，质量收率为36.3％，根据该实施例所得产品色泽基本不符合规定。
将实施例1和对比例1～6制备的奥扎格雷钠产品置于高温(60℃)、强光(4500lx)和高湿(92.5％)条件下，进行产品质量的比较；总质为产品中总杂质的质量分数；最大杂质为产品中最大杂质的质量分数。
表1高温条件下实施例或对比例奥扎格雷钠产品的质量比较
表2强光条件下实施例或对比例奥扎格雷钠产品的质量比较
表3高湿条件下实施例或对比奥扎格雷钠产的质量比较
结果如表1～3所示，表明：实施例1所得的咪唑甲基肉桂酸乙酯进行水解析晶后得到的奥扎格雷钠与对比例1～6的奥扎格雷钠比较，具有收率高、含量高的优势；并且，通过对稳定性考察数据的研究，实施例1产品在高温、高湿和强光的条件下质量均稳定，杂质检出率为零，其他对比例产品的含量和有关物质均不稳定。