本发明涉及药物化学技术领域，是一类新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物的制备方法。
背景技术：
α-氨基膦酸盐被认为是有效的抗肿瘤剂，能够通过引入其他基团来有效地改善抗肿瘤活性。许多氨基膦酸盐衍生物已显示出对人的良好抑制活性，作为天然氨基酸类似物，由于这些有机磷化合物的生物学和药理学性质，引起了人们极大的兴趣。
吡唑是一类重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。自从含吡唑环的安替吡啉被发现具有镇痛消炎及退热作用以来，该类化合物因其具有高效、低毒，以及其环上取代基的多方位变换的性质而在药物领域中得到广泛应用。研究发现吡唑类化合物具有消炎、止痛、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。近年来，许多新型吡唑类医药相继商品化，对吡唑类化合物的深入研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。
磺胺类药物为人工合成的抗菌药，用于临床已近50年，它具有抗菌谱较广、性质稳定、使用简便、生产时不耗用粮食等优点。特别是1969年抗菌增效剂——甲氧苄氨嘧啶(tmp)发现以后，与磺胺类联合应用可使其抗菌作用增强、治疗范围扩大，因此，虽然有大量抗生素问世，但磺胺类药仍是重要的化学治疗药物。
基于此，本发明将α-氨基膦酸盐和吡唑构筑于同一分子中，设计合成了一系列一类含磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一类新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物的制备方法。
技术方案：一类新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物，其结构如式所示：
其中，r1选自：
r2选自：
一类新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物的合成过程，它有如下通式：
其中，r1选自：
r2选自：
具体实施方式
本发明的一个详细实施方式如下：
步骤一：将多种取代的醛(1mmol)、亚磷酸二乙酯(1mmol)、乙酸铵(1mmol)以及三氟甲磺酸铝投于反应瓶中，100℃油浴过夜，反应结束后用稀盐酸水洗，乙酸乙酯萃取4-6次取水相；再用naoh将ph调至中性，乙酸乙酯萃取4-6次取有机相，最后减压真空浓缩得化合物2a-2d，
其中，r1选自：
步骤二：将1mmol多种取代的芳香酮和2mmol草酸二乙酯溶于15ml甲醇溶液中，溶解后加入2mmol甲醇钠，tlc跟踪反应，反应结束后将反应结束后，冷却到室温将反应液倒入稀盐酸水中，抽滤得第一步产物4a-4k，
其中，r2选自：
步骤三：将步骤二的产物(1mmol)溶于甲醇中，加入1.2mmol对肼基苯磺酰胺盐酸盐，于70℃油浴回流。反应结束后，稀盐酸水洗后用乙酸乙酯萃取后减压浓缩得到第二步产物5a-5k，
其中，r2选自：
步骤四：将步骤三的产物(1mmol)与naoh(4mmol)分别加入反应瓶，在甲醇下回流12h，及时跟进反应进度，如反应不完全，可补加naoh。反应结束后，加稀盐酸水洗，用乙酸乙酯萃取减压浓缩得到第四步产物6a-6k，
其中，r2选自：
步骤五：在0℃下，加入步骤四的产物(1mmol)，dmap(0.5mmol)，hobt(1.2mmol)，edc(1.2mmol)于无水chcl2，搅拌0.5h-2h，及时点板监测，tlc测到活性酯后，加入步骤一的产物(2mmol)，转移至室温反应过夜，反应结束后过柱纯化得终产物7a-7u，
其中，r1选自：
r2选自：
实施例一：
二((4-溴苯基)(5-(4-溴苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
在0℃下，先将步骤四的产物6a(1mmol)，dmap(0.5mmol)，hobt(1.2mmol)，edc(1.2mmol)于无水chcl2活化，搅拌0.5h-2h，及时点板监测，在测到活性酯后，加入步骤一的产物2a(2mmol)，转移至室温反应过夜，反应结束后过柱纯化得到化合物7a。得到白色粉末，熔点95-97℃；产率：82％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.81(dd，j＝9.7，3.7hz，1h)，7.89(d，j＝8.6hz，2h)，7.64-7.49(m，11h)，7.26(d，j＝8.5hz，2h)，7.20(s，1h)，5.68(dd，j＝22.0，9.7hz，1h)，4.09-4.04(m，2h)，3.97(dd，j＝8.8，5.9hz，1h)，3.92-3.86(m，1h)，1.20(t，j＝7.0hz，3h)，1.12(t，j＝7.0hz，3h)，c27h27br2n4o6ps.
实施例二：
二乙基((4-溴苯基)(1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点118-120℃；产率：80％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.79(dd，j＝9.5，3.2hz，1h)，7.90(d，j＝8.5hz，2h)，7.61-7.50(m，8h)，7.21(q，j＝8.0hz，4h)，7.12(s，1h)，5.70(dd，j＝21.9，9.7hz，1h)，4.12-3.86(m，4h)，2.32(s，3h)，1.21(t，j＝7.0hz，3h)，1.13(t，j＝7.0hz，3h)，c28h30brn4o6ps.
实施例三：
二((4-溴苯基)(5-(3-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点78-80℃；产率：75％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.79(dd，j＝9.7，3.7hz，1h)，7.89(d，j＝8.5hz，2h)，7.62-7.48(m，8h)，7.30(t，j＝8.0hz，1h)，7.18(s，1h)，6.98(dd，j＝8.3，2.4hz，1h)，6.89(s，1h)，6.81(d，j＝7.7hz，1h)，5.69(dd，j＝22.0，9.7hz，1h)，4.11-4.03(m，2h)，4.00-3.95(m，1h)，3.92-3.86(m，1h)，3.69(s，3h)，1.20(t，j＝7.0hz，3h)，1.12(t，j＝7.0hz，3h)，c28h30brn4o7ps.
实施例四：
二((4-溴苯基)(5-(3-氟苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点90-92℃；产率：85％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.81(dd，j＝9.7，3.7hz，1h)，7.89(d，j＝8.7hz，2h)，7.62-7.56(m，4h)，7.54(d，j＝20.6hz，4h)，7.47-7.42(m，1h)，7.23(d，j＝10.4hz，3h)，7.09(d，j＝7.8hz，1h)，5.68(dd，j＝22.0，9.7hz，1h)，4.11-4.02(m，2h)，4.00-3.95(m，1h)，3.88(s，1h)，1.20(t，j＝7.0hz，3h)，1.12(t，j＝7.0hz，3h)，c27h27brfn4o6ps.
实施例五：
二((4-溴苯基)(5-(4-氟苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点92-94℃；产率：78％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.81(dd，j＝9.6，3.5hz，1h)，7.91(d，j＝8.6hz，2h)，7.63-7.50(m，8h)，7.38(dd，j＝8.5，5.3hz，2h)，7.28(t，j＝8.8hz，2h)，7.17(s，1h)，5.71(dd，j＝22.0，9.7hz，1h)，4.13-3.95(m，4h)，1.21(t，j＝7.1hz，3h)，1.13(t，j＝7.0hz，3h)，c27h27brfn4o6ps.
实施例六：
二((4-溴苯基)(5-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点102-104℃；产率：89％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.83(dd，j＝9.7，3.7hz，1h)，7.91(d，j＝8.6hz，2h)，7.62-7.58(m，4h)，7.56(d，j＝8.4hz，2h)，7.53(s，2h)，7.50(d，j＝8.5hz，2h)，7.34(d，j＝8.5hz，2h)，7.20(s，1h)，5.70(dd，j＝22.0，9.7hz，1h)，4.11-4.05(m，2h)，4.01-3.95(m，1h)，3.93-3.87(m，1h)，1.21(t，j＝7.0hz，3h)，1.13(t，j＝7.0hz，3h)，c27h27brcln4o6ps.
实施例七：
二((4-溴苯基)(5-(3-氯苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点112-114℃；产率：75％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.90-8.75(m，1h)，7.92(d，j＝8.4hz，2h)，7.68-7.50(m，10h)，7.35(t，j＝7.8hz，1h)，7.29-7.18(m，2h)，5.71(dd，j＝21.9，9.6hz，1h)，4.13-3.86(m，4h)，1.21(t，j＝7.0hz，3h)，1.13(t，j＝7.0hz，3h)，c27h27brcln4o6ps.
实施例八：
二((4-溴苯基)(5-(2-氯苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点91-93℃；产率：79％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.89(dd，j＝9.7，3.6hz，1h)，7.83(d，j＝8.6hz，2h)，7.61-7.55(m，5h)，7.55-7.52(m，1h)，7.53-7.45(m，5h)，7.12(s，2h)，5.70(dd，j＝21.9，9.7hz，1h)，4.08(dd，j＝13.3，7.0hz，2h)，4.00-3.95(m，1h)，3.90(dd，j＝16.6，9.5hz，1h)，1.21(t，j＝7.0hz，3h)，1.12(t，j＝7.0hz，3h)，c27h27brcln4o6ps.
实施例九：
二((4-溴苯基)(5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点85-87℃；产率：78％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.75(dd，j＝9.7，3.7hz，1h)，7.89(d，j＝8.7hz，2h)，7.61-7.48(m，8h)，7.23(d，j＝8.8hz，2h)，7.07(s，1h)，6.97(d，j＝8.8hz，2h)，5.69(dd，j＝22.0，9.7hz，1h)，4.11-4.03(m，2h)，4.01-3.97(m，1h)，3.93-3.87(m，1h)，3.77(s，3h)，1.20(t，j＝7.0hz，3h)，1.12(t，j＝7.0hz，3h)，c28h30brn4o7ps.
实施例十：
二((4-溴苯基)(5-(2-氟苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点93-95℃；产率：79％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.88(dd，j＝9.7，3.6hz，1h)，7.89-7.82(m，2h)，7.61-7.52(m，7h)，7.50(d，j＝3.1hz，3h)，7.37-7.22(m，2h)，7.18(s，1h)，5.69(dd，j＝21.9，9.7hz，1h)，4.07(dt，j＝8.7，6.9hz，2h)，3.92-3.86(m，1h)，1.21(t，j＝7.0hz，3h)，1.12(t，j＝7.0hz，3h)，c27h27brfn4o6ps.
实施例十一：
(5-(4-溴苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)(苯基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点102-104℃；产率：75％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.71(dd，j＝9.8，3.7hz，1h)，7.89(d，j＝8.4hz，2h)，7.68-7.45(m，7h)，7.43-7.29(m，3h)，7.26(d，j＝8.3hz，2h)，7.20(s，1h)，5.67(dd，j＝21.7，9.7hz，1h)，4.10-3.79(m，4h)，1.14(dt，j＝66.5，7.0hz，6h)，c27h28brn4o6ps.
实施例十二：
二乙基(苯基(1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点115-117℃；产率：78％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.67(dd，j＝9.8，3.7hz，1h)，7.88(d，j＝8.6hz，2h)，7.60-7.46(m，6h)，7.38(t，j＝7.6hz，2h)，7.33(dd，j＝7.3，1.5hz，1h)，7.25-7.16(m，4h)，7.11(s，1h)，5.67(dd，j＝21.7，9.8hz，1h)，4.10-3.79(m，4h)，2.31(s，3h)，1.20(t，j＝7.1hz，3h)，1.09(t，j＝7.0hz，3h)，c28h31n4o6ps
实施例十三：
(5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)(苯基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点130-132℃；产率：84％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.69(dd，j＝9.8，3.5hz，1h)，7.90(d，j＝8.6hz，2h)，7.67-7.45(m，6h)，7.39(t，j＝7.6hz，2h)，7.32(dt，j＝15.9，7.6hz，2h)，7.19(s，1h)，6.98(dd，j＝8.3，2.0hz，1h)，6.89(s，1h)，6.81(d，j＝7.7hz，1h)，5.68(dd，j＝21.7，9.8hz，1h)，4.12-3.77(m，4h)，3.69(s，3h)，1.20(t，j＝7.0hz，3h)，1.09(t，j＝7.0hz，3h)，c28h31n4o7ps.
实施例十四：
(5-(3-氟苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)(苯基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点105-107℃；产率：89％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.72(dd，j＝9.8，3.5hz，1h)，7.90(d，j＝8.6hz，2h)，7.64-7.47(m，6h)，7.48-7.35(m，3h)，7.33(d，j＝6.9hz，1h)，7.23(d，j＝5.4hz，3h)，7.09(d，j＝7.8hz，1h)，5.68(dd，j＝21.7，9.8hz，1h)，4.14-3.73(m，4h)，1.20(t，j＝7.0hz，3h)，1.09(t，j＝7.0hz，3h)，c27h28fn4o6ps.
实施例十五：
(5-(4-氟苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)(苯基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点87-89℃；产率：85％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.70(dd，j＝9.8，3.6hz，1h)，7.94-7.86(m，2h)，7.58(d，j＝8.7hz，3h)，7.52(s，2h)，7.46-7.41(m，1h)，7.40-7.24(m，7h)，7.16(s，1h)，5.68(dd，j＝21.7，9.8hz，1h)，4.13-3.89(m，4h)，1.20(t，j＝7.1hz，3h)，1.11-1.07(m，3h)，c27h28fn4o6ps.
实施例十六：
(5-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)(苯基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点86-88℃；产率：76％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.72(dd，j＝9.7，3.2hz，1h)，7.90(d，j＝8.6hz，2h)，7.64-7.51(m，8h)，7.38(t，j＝7.7hz，2h)，7.34(t，j＝8.1hz，2h)，7.25(s，1h)，7.21(d，j＝7.9hz，1h)，5.68(dd，j＝21.7，9.8hz，1h)，4.10-3.80(m，4h)，1.20(t，j＝7.0hz，3h)，1.09(t，j＝7.0hz，3h).
实施例十七：
(5-(3-氯苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)(苯基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点125-129℃；产率：76％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.71(dd，j＝9.8，3.6hz，1h)，7.90(d，j＝8.6hz，2h)，7.62-7.54(m，4h)，7.55-7.46(m，4h)，7.38(t，j＝7.7hz，2h)，7.33(d，j＝8.5hz，3h)，7.20(s，1h)，5.68(dd，j＝21.7，9.8hz，1h)，4.11-3.80(m，4h)，1.20(t，j＝7.0hz，3h)，1.09(t，j＝7.0hz，3h)，c27h28cln4o6ps.
实施例十八：
(5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)(苯基)甲基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点98-100℃；产率：90％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.65(dd，j＝9.8，3.5hz，1h)，7.88(d，j＝8.6hz，2h)，7.60-7.49(m，6h)，7.41-7.30(m，3h)，7.23(d，j＝8.7hz，2h)，7.07(s，1h)，6.97(d，j＝8.8hz，2h)，5.67(dd，j＝21.7，9.8hz，1h)，4.06(q，j＝8.6，8.1hz，2h)，3.97-3.91(m，1h)，3.83(dd，j＝17.9，8.0hz，1h)，3.77(s，3h)，1.20(t，j＝7.0hz，3h)，1.09(t，j＝7.0hz，3h)，c28h31n4o7ps.
实施例十九：
二乙基(苯基(1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)膦酸酯的制备：
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点76-78℃；产率：82％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.76(dd，j＝9.8，3.5hz，1h)，7.91(d，j＝8.6hz，2h)，7.79(s，2h)，7.61(d，j＝8.6hz，2h)，7.58(d，j＝7.7hz，2h)，7.55-7.51(m，4h)，7.39(t，j＝7.7hz，2h)，7.33(s，1h)，7.30(s，1h)，5.68(dd，j＝21.7，9.8hz，1h)，4.09-3.81(m，4h)，1.20(t，j＝7.0hz，3h)，1.09(t，j＝7.0hz，3h)，c28h28f3n4o6ps.
实施例二十：
(1-(5-(4-氟苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)乙基)膦酸二乙酯的制备：
制备方法参考实施例一。得白色粉末，熔点105-107℃；产率：30％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.32(d，j＝9.4hz，1h)，7.88(d，j＝8.7hz，2h)，7.56(d，j＝8.6hz，2h)，7.51(s，2h)，7.37(dd，j＝8.7，5.5hz，2h)，7.28(t，j＝8.8hz，2h)，7.11(s，1h)，4.54(ddd，j＝15.1，9.4，7.5hz，1h)，4.06(dddd，j＝10.0，8.2，7.0，5.2hz，4h)，1.28-1.20(m，9h)，c22h26fn4o6ps.
实施例二十一：
二乙基(1-(1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺基)丙基)膦酸酯的制备：
制备方法参考实施例一。得黄色粉末，熔点100-102℃；产率：32％；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ8.19(d，j＝9.7hz，1h)，7.87(d，j＝8.6hz，2h)，7.55(d，j＝8.6hz，2h)，7.50(s，2h)，7.21(q，j＝8.2hz，4h)，7.07(s，1h)，4.33(dq，j＝10.8，6.2，5.4hz，1h)，4.10-3.99(m，4h)，2.32(s，3h)，1.81(s，2h)，1.22(dt，j＝19.1，7.0hz，6h)，0.91(t，j＝7.3hz，3h)，c24h31n4o7ps.
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。