本发明涉及小分子药物领域，具体地，本发明涉及一类trk激酶抑制剂及其制备和用途。
背景技术：
：原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin-receptorkinase,trk)是一类神经生长因子受体，隶属于受体酪氨酸激酶家族，主要包括高度同源的trka、trkb和trkc三个成员，分别由ntrk1、ntrk2和ntrk3三个基因编码而成。这些受体酪氨酸激酶主要在神经组织中表达，并通过神经营养因子nts(neurotrophins)的激活在神经系统的发育和生理功能中发挥重要作用。trk作为酪氨酸激酶受体，每个trk都有与其相对应的配体结合并激活其下游的信号通路。ngf(nervegrowthfactor)特异性结合并激活trka；trkb的配体包括有bdgf(brain-derivedgrowthfactor)和nt-4/5(neurotrophin-4/5)；nt-3特异性结合并激活trkc。三种trk受体均含有用于配体结合的细胞外结构域、跨膜结构域和具有激酶活性的胞内结构域。当特定配体与相应受体的胞外结构域相结合，会引发受体的寡聚化和胞质内激酶结构域中特定酪氨酸残基的磷酸化，从而引起下游信号通路如ras/mapk、plcγ/pkc和pi3k/akt信号通路的激活，进而调控神经细胞的增殖、分化和存活等一系列生理过程(bergman,etal.1999)。trk信号通路通常被精确调控，而它的异常激活则与肿瘤发生密切相关(amatu,etal.2016)。研究结果表明，引起trk通路异常激活的机制有很多，包括基因融合、蛋白质过度表达和单核苷酸突变，这些异常与肿瘤的发病机制密切相关，特别是ntrk基因融合已被证实是导致多种肿瘤发生的重要要因素，且不依赖于肿瘤的组织来源和类型。在当前二代测序技术和精准医疗的迅猛发展下，越来越多的ntrk融合基因被发现，例如etv6-ntrk3、mprip–ntrk1、cd74–ntrk1等。近年来的临床试验结果表明，这些融合基因是非常有效的抗癌靶点，且含有ntrk融合基因的肿瘤对trk抑制剂有非常显著的响应率(drilon,etal.2018)。因此，越来越多的trk靶点抑制剂被报道，如(wo2010048314,wo2011146336,wo2017004342)。同时，在临床试验阶段，已经发现有部分接受治疗的患者出现了耐药现象，并被证实是由酶活区域的部分碱基突变引起，例如ntrk1g595r或g667c突变，ntrk3的g623r或g696a突变，而新一代trk激酶抑制剂的研制有望解决这些问题。综上所述，本领域迫切需要开发新一代trk激酶抑制剂。技术实现要素：本发明的目的是提供一类新型trk激酶抑制剂。本发明的第一方面，提供了一类如下式i所示的化合物：其中，x1为cr或n；r选自下组：h、d、氟、氯、-oh、-nh2；l1选自下组：取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元亚杂环基、或取代或未取代的-(x3)y-，其中各个所述的x3各自独立地选自下组：取代或未取代的c1-c8亚烷基、-o-、-c(＝o)-、-conh-、-nhco-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-；l2选自下组：取代或未取代的-(x4)z-，其中各个所述的x4各自独立地选自下组：取代或未取代的c1-c8亚烷基、-o-、-c(＝o)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-、-conh-、-nhco-、-nhconh-、-nhs(＝o)-、-nhs(＝o)2-，或l2为无；y选自下组：1或2；z选自下组：0、1或2；ra选自下组：h、取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基；rb选自下组：h、nh2、oh、-cooh、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的c1-c8烷氧基、取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)；除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、c1-c6烷氧基、卤代的c1-c6烷基、卤代的c1-c6烷氧基、卤代的c3-c8环烷基、甲基砜基、-s(＝o)2nh2、氧代(＝o)、-cn、羟基、-nh2、羧基、c1-c6酰胺基(-c(＝o)-n(rc)2或-nh-c(＝o)(rc)，rc为h或c1-c5的烷基)、c1-c6烷基-(c1-c6酰胺基)、或取代或未取代的选自下组的基团：c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-c6胺基、c6-c10芳基、具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)、-(ch2)-c6-c10芳基、-(ch2)-(具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基)，且所述的取代基选自下组：卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代、-cn、-nh2、-oh、c6-c10芳基、c1-c6胺基、c1-c6酰胺基、具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基；或ra和-l2-rb相连形成：-art1-l4-l3-；其中，l3选自下组：取代或未取代的-(x4)z-，其中所述的各个x4各自独立地选自下组：取代或未取代的c1-c8亚烷基、-o-、-c(＝o)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-、-conh-、-nhco-、-nhconh-、-nhs(＝o)-、-nhs(＝o)2-；l4选自下组：取代或未取代的-(x5)w-，其中所述的各个x5各自独立地选自下组：取代或未取代的c1-c8亚烷基、-o-、-c(＝o)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-、-conh-、-nhco-、-nhconh-、-nhs(＝o)-、-nhs(＝o)2-、取代或未取代的c3-c8亚环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元亚杂芳基、取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-12元亚杂环基；z和w各自独立地选自下组：1、2、3、4、5、6或7；且z与w之和≤10；art1选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基；为基团的连接位点；附加条件是式i化合物为化学上稳定的结构。在另一优选例中，所述的l1为取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元亚杂环基；较佳地，所述的l1为取代或未取代的具有1或2个n原子的5-7元亚杂环基。在另一优选例中，ra和rb相连形成选自下组的基团：取代或未取代的c1-c8亚烷基、取代或未取代的c1-c8亚烷基-o-、取代或未取代的c1-c8亚烷基-(具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基)、取代或未取代的c1-c8亚烷基-o-(具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基)、取代或未取代的c1-c8亚烷基-(具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂环基)、取代或未取代的c1-c8亚烷基-o-(具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂环基)。在另一优选例中，所述的l1选自下组：n选自下组：0、1、2或3；r2、r2a和r2b各自独立地选自下组：h、oh、卤素、取代或未取代的c1-c8烷基；x选自下组：nh、o、-conh-、-nhco-、s、-s(＝o)2-、-nhs(＝o)-、-nhs(＝o)2-；ra为其中，所述的指ra与l1的连接位点；l2为rb为其中，所述的为rb与l2的连接位点；r3选自下组：h、卤素、c1-c6烷氧基、卤代的c1-c6烷基、卤代的c1-c6烷氧基；r4、r5各自独立地选自下组：h、oh、卤素、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基胺基、c1-c6烷基酰胺基、-(c1-c6烷基)-nh-(c1-c6烷基)、-c1-c6烷基酰胺基-(c1-c6烷基)；r6a、r6b、r7a、r7b各自独立地选自下组：h、oh、卤素；或r6a、r6b、r7a、r7b与其相连的碳原子共同构成具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-12元杂环基。在另一优选例中，所述的化合物具有如下式ii所示的结构：其中，所述的x2选自下组：c＝o、-ch2-ch2-、o、nh。在另一优选例中，所述的化合物具有如下式iiia或式iiib所示的结构：在另一优选例中，所述的化合物具有选自下组的结构：本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含(1)如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。在另一优选例中，所述的疾病选自下组：癌症，增生性疾病，疼痛，皮肤病或病症，代谢疾病，肌肉疾病，神经性疾病，自身免疫疾病，皮炎引起的瘙痒，炎症相关疾病，骨相关的疾病。在另一优选例中，所述的癌症选自trk功能异常(trk基因扩增、或者过表达、或者突变、或者基因融合导致的功能异常激活)相关的癌症(包括但不仅限于)：神经母细胞瘤，前列腺癌，甲状腺癌，肺癌卵巢癌，胰腺癌、结直肠癌症、非小细胞肺癌、纤维肉瘤等。本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本发明第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗与trk功能异常(trk基因扩增、或者过表达、或者突变、或者基因融合导致的功能异常激活)相关的疾病的药物组合物。在另一优选例中，所述的疾病选自下组：所述的疾病选自下组：癌症，增生性疾病，疼痛，皮肤病或病症，代谢疾病，肌肉疾病，神经性疾病，自身免疫疾病，皮炎引起的瘙痒。本发明的第四方面，提供了一类trk抑制剂，所述抑制剂包含本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式术语除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。定义如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如c1-c8烷基表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如c2-c6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如c2-c6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。如本文所用，术语“c3-c8环烷基”指具有3-8个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。如本文所用，术语“c1-c8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。如本文所用，术语“具有1-3个选自下组n、s和o的杂原子的3-10元杂环烷基”是指具有3-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组n、s和o的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2h-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。如本文所用，术语“c6-c10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。如本文所用，术语“具有1-3个选自下组n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组n、s和o的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。除非特别说明，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、c1-c6烷基-胺基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、卤代c2-c6烯基、卤代c2-c6炔基、卤代c1-c6烷氧基、烯丙基、苄基、c6-c12芳基、c1-c6烷氧基-c1-c6烷基、c1-c6烷氧基-羰基、苯氧羰基、c2-c6炔基-羰基、c2-c6烯基-羰基、c3-c6环烷基-羰基、c1-c6烷基-磺酰基等。如本文所用，“卤素”或“卤原子”指f、cl、br、和i。更佳地，卤素或卤原子选自f、cl和br。“卤代的”是指被选自f、cl、br、和i的原子所取代。除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的r、s构型，双键的(z)、(e)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1h-吲唑与2h-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。式i化合物本发明提供了一类如下式i所示的化合物：其中，x1为cr或n；r选自下组：h、d、氟、氯、-oh、-nh2；l1选自下组：取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元亚杂环基、或取代或未取代的-(x3)y-，其中各个所述的x3各自独立地选自下组：取代或未取代的c1-c8亚烷基、-o-、-c(＝o)-、-conh-、-nhco-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-；l2选自下组：取代或未取代的-(x4)z-，其中各个所述的x4各自独立地选自下组：取代或未取代的c1-c8亚烷基、-o-、-c(＝o)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-、-conh-、-nhco-、-nhconh-、-nhs(＝o)-、-nhs(＝o)2-，或l2为无；y选自下组：1或2；z选自下组：0、1或2；ra选自下组：h、取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基；rb选自下组：h、nh2、oh、-cooh、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的c1-c8烷氧基、取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)；除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、c1-c6烷氧基、卤代的c1-c6烷基、卤代的c1-c6烷氧基、卤代的c3-c8环烷基、甲基砜基、-s(＝o)2nh2、氧代(＝o)、-cn、羟基、-nh2、羧基、c1-c6酰胺基(-c(＝o)-n(rc)2或-nh-c(＝o)(rc)，rc为h或c1-c5的烷基)、c1-c6烷基-(c1-c6酰胺基)、或取代或未取代的选自下组的基团：c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-c6胺基、c6-c10芳基、具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)、-(ch2)-c6-c10芳基、-(ch2)-(具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基)，且所述的取代基选自下组：卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代、-cn、-nh2、-oh、c6-c10芳基、c1-c6胺基、c1-c6酰胺基、具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基；或ra和-l2-rb相连形成：-art1-l4-l3-；其中，l3选自下组：取代或未取代的-(x4)z-，其中所述的各个x4各自独立地选自下组：取代或未取代的c1-c8亚烷基、-o-、-c(＝o)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-、-conh-、-nhco-、-nhconh-、-nhs(＝o)-、-nhs(＝o)2-；l4选自下组：取代或未取代的-(x5)w-，其中所述的各个x5各自独立地选自下组：取代或未取代的c1-c8亚烷基、-o-、-c(＝o)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-、-conh-、-nhco-、-nhconh-、-nhs(＝o)-、-nhs(＝o)2-、取代或未取代的c3-c8亚环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元亚杂芳基、取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-12元亚杂环基；z和w各自独立地选自下组：1、2、3、4、5、6或7；且z与w之和≤10；art1选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基；为基团的连接位点；附加条件是式i化合物为化学上稳定的结构。在另一优选例中，x1、l1、l2、ra和rb各自独立地为实施例中化合物的对应基团。在另一优选例中，本发明的式i化合物为实施例中所制备的化合物。式i化合物的制备本发明的式i化合物可以通过以下方法制备：其中，lg和lg'为离去基团，优选为tf、氟、氯、溴或碘。药物组合物和施用方法由于本发明化合物具有优异的trk激酶的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗与trk激酶活性或表达量相关的疾病(例如，癌症)。本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。联合给药时，所述药物组合物还包括与一类或多种其他药学上可接受的化合物。该其他药学上可接受的化合物中的一类或多种可与本发明的化合物同时、分开或顺序地给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。中间体a的合成：(r)-8-氯-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘8-氯-1,5-二氮杂萘-2-醇盐酸盐向8-氯-2-甲氧基-1,5-二氮杂萘(900mg,4.62mmol)加入4n盐酸二氧六环溶液(60ml).升温至100度搅拌30小时。反应液浓缩，得标题化合物8-氯-1,5-二氮杂萘-2-醇盐酸盐(1.17g,收率100％)，为白色固体。ms(esi):m/z＝181[m+h]+8-氯-1,5-二氮杂萘-2-基三氟甲磺酸酯向8-氯-1,5-二氮杂萘-2-醇盐酸盐(1.17g,4.62mmol),三乙胺(3.2ml,23.1mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(28ml)溶液中加入n-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(2.48g,6.93mmol),室温并搅拌一个小时。加入水(100ml),用乙酸乙酯萃取(100ml*2)。合并有机相,干燥,浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)到得标题化合物8-氯-1,5-二氮杂萘-2-基三氟甲磺酸酯.(1.4g,97.0％)，为白色固体。ms(esi):m/z＝313[m+h]+(r)-8-氯-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘向8-氯-1,5-二氮杂萘-2-基三氟甲磺酸酯(500mg,1,60mmol),(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(293mg,1.60mmol),碳酸铯(1.04g,3.20mmol)的甲苯溶液(10ml)中加入双(二亚苄基丙酮)钯(146mg,0.16mmol)和2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯(131mg,0.32mmol)，反应液加热到90℃，并搅拌2小时。加入水(100ml),用二氯甲烷萃取(100ml*2).合并有机相,干燥,浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)到得标题化合物(r)-8-氯-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘(257mg,收率46.5％)，为黄色油状物。ms(esi):m/z＝346[m+h]+.中间体b的合成(s)-n-((s)-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺将(r)-n-(2,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(30g,122.45mmol)于室温下加入到饱和溴化钠(480ml)的水溶液中,加入in(42g,367.35mmol),然后加入烯丙基溴化镁(42ml,489.8mmol),室温反应6小时,tlc监测反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，饱盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得(s)-n-((s)-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺,黄色固体(35g).(s)-n-((1s)-1-(2,5-二氟苯基)-2-(环氧乙烷-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺将(s)-n-((s)-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(35g,121.95mmol)溶于二氯甲烷(800ml)中,于室温下分批加入间氯过氧苯甲酸(80g,365.85mmol),室温搅拌过夜，tlc监测反应完毕，反应液用饱和碳酸氢钠与饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，饱盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得(s)-n-((s)-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，黄色固体(31g,收率：79％).(3r，5r)-1-(叔丁基磺酰基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇将(s)-n-((s)-1-(2,5-二氟苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31g,97.18mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(300ml)中，室温下加入碳酸钾(40g,291.53mmol),碘化钾(16g,97.18mmol),加热至100℃反应1小时，tlc监测反应完毕，待反应液冷却至室温，过滤，滤液打入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1—5/1)得到化合物(3r，5r)-1-(叔丁基磺酰基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(7.5g)。(2r,4s)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷将(3r，5r)-1-(叔丁基磺酰基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-醇(2.0g,6.27mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，冷却至零下60℃，将dast(2ml)滴加入体系，然后自然升至室温并搅拌过夜，lcms监测反应完毕，反应液加入二氯甲烷稀释，将其缓慢倒入冰水中，分液，有机相用饱盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到(2r，4s)-1-(叔丁基磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟，黄色固体(1.2g,收率：60％)。(2r,4s)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷向2r，4s)-1-(叔丁基磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟(500mg，1.55mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入三氟甲磺酸(0.7ml)，反应2小时，溶剂旋干，用2m的氢氧化钠溶液洗涤，加入乙酸乙酯萃取，分液，有机相用饱盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干过柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到(2r,4s)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷，黄色固体(305mg,收率：99％)。中间体c的合成(r)-n-(2,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺将2,5-二氟苯(甲)醛(5g,35.2mmol)与(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.47g,36.9mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，室温下加入碳酸铯(8.0g,24.6mmol),然后升温至50℃反应3h，tlc显示反应完毕，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液用盐水洗涤，na2so4干燥，旋干得(r)-n-(2,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为黄色油状液体(9g)。(r)-n-((r)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(1,3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺将镁屑(2g,83.3mmol)溶于四氢呋喃(72ml)中，氮气保护，于40℃下将dibal-h(0.1ml,1.5m,0.15mmol)滴加入体系，40℃反应0.5h,然后将2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷(14.3g,73.47mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液缓慢滴加入体系并控制温度在40-50℃，滴完后保持40℃搅拌1h。撤掉加热，将反应体系冷却至-30℃，然后将(r,e)-n-(2,5-二氟苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9g,36.73mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液滴加入体系，控制其温度在-30℃-20℃，滴完后，于-30℃搅拌2h,tlc显示反应完毕,用10％的柠檬酸水溶液淬灭并控制温度在10℃，用二氯甲烷萃取，有机相用饱盐水洗涤，na2so4干燥，旋干得(r)-n-((r)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(1,3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，无色油状液体(15.8g)。(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷室温下将(r)-n-((r)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(1,3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15.8g,43.76mmol)加入到三氟乙酸(32ml)与水(8ml)的混合溶液中，室温搅拌1h,然后将三氟乙酸(60ml)加入到体系，三乙基硅烷(15.2g,131.1mmol)滴加入体系，反应室温过夜，lcms监测反应完毕，旋掉大部分三氟乙酸,剩余溶于盐酸(1n,100ml)并搅拌0.5小时,用甲基叔丁基醚萃取，有机相用盐酸(1n,50ml)洗涤，合并水相，水相用40％氢氧化钠水溶液调节ph＝11,然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，油状液体(6.7g)。实施例1：3-((6-((r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)环戊烷-1-醇向(r)-8-氯-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘(68mg,0.197mmol),3-氨基环戊烷-1-醇盐酸盐(81mg,0.59mmol),碳酸铯(321mg,0.985mmol)的甲苯溶液(5ml)中加入双(二亚苄基丙酮)钯(18mg,0.020mmol)和2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯(16mg,0.039mmol)，反应液加热到110度，并搅拌2小时。反应液浓缩，反相制备到得标题化合物3-((6-((r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)环戊烷-1-醇(10mg,收率2.4％)，为黄色固体。ms(esi):m/z＝411[m+h]+.1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.09(d,j＝7.8hz,1h),7.88(d,j＝9.6hz1h),7.21-7.14(m,2h),7.00-6.93(m,1h),6.90-6.80(m,1h),6.75(d,j＝7.0hz,1h),5.48-5.42(m,1h),4.45-4.37(m,1h),4.30-4.20(m,1h),4.05-3.95(m,1h),3.80-3.70(m,1h),2.60-2.50(m,1h),2.30–2.08(m,4h),2.08-2.00(m,1h),1.99-1.80(m,3h),1.79–1.68(m,1h).实施例2：3-((6-((2r,4s)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)环戊烷-1-醇8-氯-2-((2r,4s)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘采用类似于(r)-8-氯-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘的条件，替换相应的起始原料,得化合物8-氯-2-((2r,4s)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘(137mg,收率47.1％)，为无色油状物。ms(esi):m/z＝364[m+h]+.3-((6-((2r,4s)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)环戊烷-1-醇采用类似于实施例1的条件，替换相应的起始原料,得化合物3-((6-((2r,4s)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)环戊烷-1-醇(10mg,收率11.8％)，为白色油状物。ms(esi):m/z＝429[m+h]+1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.09(d,j＝5.4hz,1h),7.88(dd,j＝9.2,2.3hz,1h),7.19(m,1h),7.10–6.91(m,3h),6.47(d,j＝5.5hz,1h),5.52-5.37(m,2h),4.39-4.33(m,1h),4.22-4.10(m,2h),4.01–3.93(m,1h),2.93–2.81(m,1h),2.45–2.24(m,2h),2.23–2.06(m,2h),1.96-1.80(m,2h),1.76–1.52(m,2h).实施例3：(r)-1-(6-((r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)吡咯烷-3-醇向(r)-8-氯-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘(50mg,0.144mmol),n,n-二异丙基乙胺(186mg,1.44mmol)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(2ml)中加入(r)-吡咯烷-3-醇盐酸(38mg,0.433mmol)，反应液加热到110度，并搅拌16小时。反应液浓缩，反相制备到得标题化合物(r)-1-(6-((r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)吡咯烷-3-醇(12mg,收率21.0％)，为黄色固体。ms(esi):m/z＝396.9[m+h]+.1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.00(d,j＝5.6hz,1h),7.86(d,j＝9.2hz,1h),7.15-7.09(m,1h),7.04–6.88(m,2h),6.82-6.78(m,1h),6.35(d,j＝5.7hz,1h),5.53(d,j＝8.0hz,1h),4.35-4.28(m,1h),4.00-3.93(m,1h),3.92-3.83(m,2h),3.67–3.50(m,2h),3.48-3.42(m,1h),2.51–2.38(m,1h),2.15-2.02(m,2h),2.01-1.93(m,1h),1.90-1.82(m,2h).实施例4：(r)-6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-n,n-二甲基-1,5-二氮杂萘-4-胺。采用类似于实施例3的条件，替换相应的起始原料,得化合物(r)-6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-n,n-二甲基-1,5-二氮杂萘-4-胺(16mg,收率31.4％)，为黄色固体。ms(esi):m/z＝355[m+h]+.1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10(d,j＝5.5hz,1h),7.90(d,j＝9.2hz,1h),7.15–7.05(m,1h),7.00(d,j＝9.4hz,1h),6.99-6.92(m,1h),6.80-6.75(m,1h),6.61(d,j＝5.5hz,1h),5.51(d,j＝8.4hz,1h),4.00-3.96(m,1h),3.71-3.63(m,1h),3.07(s,6h),2.52–2.40(m,1h),2.16–2.02(m,2h),2.02–1.94(m,1h).实施例5：(s)-1-(6-((r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)吡咯烷-3-醇采用类似于实施例3的条件，替换相应的起始原料,得化合物(s)-1-(6-((r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)吡咯烷-3-醇(30mg,收率52.6％)，为黄色固体。ms(esi):m/z＝397[m+h]+.1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.00(d,j＝5.6hz,1h),7.86(d,j＝9.2hz,1h),7.12(m,1h),7.01–6.89(m,2h),6.80-6.74(m,,1h),6.35(d,j＝5.7hz,1h),5.49(d,j＝8.1hz,1h),4.40-4.35(m,1h),4.01–3.91(m,2h),3.90-3.80(m,1h),3.72-3.60(m,3h),2.52–2.38(m,1h),2.12-1.88(m,5h).实施例6：(r)-2-((6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙烷-1-醇向(r)-8-氯-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘(50mg,0.144mmol),n,n-二异丙基乙胺(186mg,1.44mmol)的二甲基亚砜溶液(2ml)中加入2-氨基乙烷-1-醇(26mg,0.433mmol)，反应液加热到140度，并搅拌24小时。反应液浓缩，反相制备到得标题化合物(r)-2-((6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙烷-1-醇(15mg,收率28.1％)，为黄色固体。ms(esi):m/z＝371[m+h]+.1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.07(d,j＝5.4hz,1h),7.83(d,j＝9.2hz,1h),7.17–7.08(m,1h),6.95-6.92(m,2h),6.84-6.82(m,1h),6.49(d,j＝5.4hz,1h),5.42(d,j＝5.2hz,1h),4.04–3.94(m,1h),3.80–3.67(m,3h),3.45–3.32(m,2h),2.54–2.44(m,1h),2.17–2.07(m,2h),2.04–1.95(m,1h).生物测试例1trka，trkb，trkc激酶体外活性测试实验材料重组人源trka，trkb，trkc蛋白购自carnabiosciences。htrfkineasetkkit购自cisbiobioassays。使用biotek酶标仪synergyneo2读板。实验方法将测试化合物进行3倍浓度梯度稀释，终浓度为1μm到0.05nm10个浓度，每个浓度两个复孔；dmso在检测反应中的含量为1％。trka酶反应：0.2ng/μltrka蛋白激酶，1μmtksubstrate-biotin多肽底物，14.68μmatp，1×enzymaticbuffer，5mmmgcl2，1mmdtt。检测板为whiteproxiplate384-plusplate(perkinelmer)，室温反应40分钟，反应体系为10μl。trkb酶反应：0.037ng/μltrkb蛋白激酶，1μmtksubstrate-biotin多肽底物，4.77μmatp，1×enzymaticbuffer，5mmmgcl2，1mmmncl2，1mmdtt。检测板为whiteproxiplate384-plusplate(perkinelmer)，室温反应50分钟，反应体系为10μl。trkc酶反应：0.037ng/μltrkc蛋白激酶，1μmtksubstrate-biotin多肽底物，25.64μmatp，1×enzymaticbuffer，5mmmgcl2，1mmdtt。检测板为whiteproxiplate384-plusplate(perkinelmer)，室温反应40分钟，反应体系为10μl。反应检测：加入10μl的检测试剂至反应板中，含终浓度0.125μmsa-xl665和5μl1×tk-antibody，室温孵育过夜，synergyneo2读板。数据分析将665/620ratio数值通过下列公式将读数转化成抑制率(％)＝(1-ratiotest/ratiomax)×100％。ratiomax为不含检测化合物的阳性对照，ratiotest为不同化合物各浓度的检测值。4参数曲线拟合测得ic50(nm)数据，具体见表1。表1compoundtrka(nm)trkb(nm)trkc(nm)实施例1<10<50<10实施例2<10<10<10实施例3<150<500<500实施例4<10<10<10实施例5<100<500<150实施例6<100<500<500实施例7<50<100<50生物测试例2:用elisa方法检测细胞学水平trk激酶活性通过质粒转染构建稳定表达正常trka或trkb或trkc的nih-3t3细胞株。第一天接种细胞于96孔细胞培养板，10000细胞/孔于正常培养基中(dmem+10％fbs)。第二天换含有0.5％fbs的培养基饥饿过夜。第三天加不同浓度的待测化合物处理细胞1个小时,然后用100ng/ul生长因子刺激10分钟(ngf用于激活trka，bdnf用于激活trkb，nt-3用于激活trkc)。将细胞培养板置于冰上；去掉上清，用预冷的pbs润洗一次。用双蒸水稀释elisa试剂盒中附带的裂解液(cellsignalingtechnology)并加入蛋白酶和磷酸酶抑制剂。将配置好的细胞裂解液加入孔板中，冰上静置20分钟。排枪吹打细胞裂解液数次，并将其转移至抗体预包被的板条中，封板并4度过夜孵育。剩余步骤参照elisa试剂盒中提供的方法进行(例如cellsignalingtechnology#7212c中所描述)。结果显示，本发明化合物能够在细胞学水平有效的抑制trka、trkb和trkc的磷酸化水平。生物测试例3:km12-luc细胞增殖实验含有tpm3-ntrk1融合基因的的人结肠癌细胞株km12-luc(luc,稳定表达luciferace)用于待测化合物细胞学水平药效评估的模型。km12-luc细胞中的trk融合基因使其不依赖于胞外生长因子的刺激，可以持续自发激活并激活其下游信号通路mapk-erk、pi3k-akt等与细胞增殖密切相关的信号通路。因此，在km12-luc细胞中抑制trk活性可显著抑制细胞的增殖。方法如下：第一天，在384孔板中接种细胞，2000细胞/孔；第二天加不同浓度的待测化合物；第五天，加celltiter-glo(promega)检测细胞活性，计算细胞72小时增殖抑制率。用prism5来进行统计分析并得出待测化合物的ic50值。结果显示，本发明化合物能够有效的抑制km12-luc细胞的增殖。生物测试例4:本发明中小分子抑制剂治疗肿瘤体内药效实验建立皮下移植肿瘤的小鼠模型，以检查这些化合物对肿瘤生长的体内抑制效果。方法如下：将km12-luc细胞(5×105)皮下注射到小鼠的背侧区域。通过用卡尺测量直径来监测肿瘤体积，并通过下式计算：长度×(宽度2)/2。当肿瘤大小在150和200mm2之间时，随机选择小鼠以接受稀释剂，60mg/kg/剂量或200mg/kg/剂量的待测化合物。通过口服给药每天一次施用待测化合物，持续14天。最后一次给药后，称量小鼠体重，并在给药后3小时，6小时和24小时收集组织和血液。计算肿瘤抑制率，检测肿瘤及血液样本中待测化合物浓度，检测肿瘤样本中trka磷酸化水平及其下游信号分子如erk或akt磷酸化水平。结果显示，本发明化合物能够在荷瘤小鼠中有效抑制肿瘤生长。生物测试例5：本发明中小分子抑制剂小鼠药代动力学实验分别单次静脉(iv)和口服(po)给予icr小鼠测试化合物，于不同时间点采集血样，lc-ms/ms测定小鼠血浆中受试物的浓度并计算相关参数。具体如下：取所需量供试品，溶于5％dmso+10％solutol+85％注射用水中，配成所需浓度的溶液，用于静脉或口服。给药实验开始时动物年龄约6-8周。静脉采血时间：给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h和24h。口服采血时间：给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h和24h。建立生物样品分析方法及样品检测方法。过不同时间点的血药浓度数据，运用phoenixwinnonlin7.0软件计算药代动力学参数，如auc(0-t)，auc(0-∞)，t1/2，cmax，tmax和mrt等。结果显示，本发明化合物具有优异的药代动力学性质。生物测试例6：本发明中小分子抑制剂大鼠药代动力学实验分别单次静脉(iv)和口服(po)给予sd大鼠测试化合物，于不同时间点采集血样，lc-ms/ms测定大鼠血浆中受试物的浓度并计算相关参数。具体如下：取所需量供试品，溶于5％dmso+10％solutol+85％注射用水中，配成所需浓度的溶液，用于静脉或口服。给药实验开始时动物年龄约6-8周。静脉采血时间：给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h和24h。口服采血时间：给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h和24h。建立生物样品分析方法及样品检测方法。过不同时间点的血药浓度数据，运用phoenixwinnonlin7.0软件计算药代动力学参数，如auc(0-t)，auc(0-∞)，t1/2，cmax，tmax和mrt等。结果显示，本发明化合物具有优异的药代动力学性质。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。当前第1页12