一类六元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途的制作方法

技术特征：

1.一类如下式i所示的化合物：

其中，

x¹为cr或n；

r选自下组：h、d、氟、氯、-oh、-nh2；

l1选自下组：取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元亚杂环基、或取代或未取代的-(x³)y-，其中各个所述的x³各自独立地选自下组：取代或未取代的c1-c8亚烷基、-o-、-c(＝o)-、-conh-、-nhco-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-；

l2选自下组：取代或未取代的-(x⁴)z-，其中各个所述的x⁴各自独立地选自下组：取代或未取代的c1-c8亚烷基、-o-、-c(＝o)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-、-conh-、-nhco-、-nhconh-、-nhs(＝o)-、-nhs(＝o)2-，或l2为无；

y选自下组：1或2；z选自下组：0、1或2；

ra选自下组：h、取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基；

rb选自下组：h、nh2、oh、-cooh、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c3-c10环烷基、取代或未取代的c1-c8烷氧基、取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)；

除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、c1-c6烷氧基、卤代的c1-c6烷基、卤代的c1-c6烷氧基、卤代的c3-c8环烷基、甲基砜基、-s(＝o)2nh2、氧代(＝o)、-cn、羟基、-nh2、羧基、c1-c6酰胺基(-c(＝o)-n(rc)2或-nh-c(＝o)(rc)，rc为h或c1-c5的烷基)、c1-c6烷基-(c1-c6酰胺基)、或取代或未取代的选自下组的基团：c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-c6胺基、c6-c10芳基、具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)、-(ch2)-c6-c10芳基、-(ch2)-(具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基)，且所述的取代基选自下组：卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氧代、-cn、-nh2、-oh、c6-c10芳基、c1-c6胺基、c1-c6酰胺基、具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基；

或ra和-l2-rb相连形成：-art¹-l4-l3-；其中，l3选自下组：取代或未取代的-(x⁴)z-，其中所述的各个x⁴各自独立地选自下组：取代或未取代的c1-c8亚烷基、-o-、-c(＝o)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-、-conh-、-nhco-、-nhconh-、-nhs(＝o)-、-nhs(＝o)2-；

l4选自下组：取代或未取代的-(x⁵)w-，其中所述的各个x⁵各自独立地选自下组：取代或未取代的c1-c8亚烷基、-o-、-c(＝o)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nh-、-conh-、-nhco-、-nhconh-、-nhs(＝o)-、-nhs(＝o)2-、取代或未取代的c3-c8亚环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元亚杂芳基、取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-12元亚杂环基；

z和w各自独立地选自下组：1、2、3、4、5、6或7；

且z与w之和≤10；

art¹选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-10元杂芳基；

为基团的连接位点；

附加条件是式i化合物为化学上稳定的结构。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的l1选自下组：

n选自下组：0、1、2或3；

r2、r2a和r2b各自独立地选自下组：h、oh、卤素、取代或未取代的c1-c8烷基；

x选自下组：nh、o、-conh-、-nhco-、s、-s(＝o)2-、-nhs(＝o)-、-nhs(＝o)2-；

ra为其中，所述的指ra与l1的连接位点；

l2为

rb为其中，所述的为rb与l2的连接位点；

r3选自下组：h、卤素、c1-c6烷氧基、卤代的c1-c6烷基、卤代的c1-c6烷氧基；

r4、r5各自独立地选自下组：h、oh、卤素、c1-c6烷基oh、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基胺基、c1-c6烷基酰胺基、-(c1-c6烷基)-nh-(c1-c6烷基)、-c1-c6烷基酰胺基-(c1-c6烷基)；

r6a、r6b、r7a、r7b各自独立地选自下组：h、oh、卤素；或r6a、r6b、r7a、r7b与其相连的碳原子共同构成具有1-3个选自n、s和o的杂原子的5-12元杂环基。

3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有如下式ii所示的结构：

其中，所述的x2选自下组：c＝o、-ch2-ch2-、o、nh。

4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有如下式iiia或式iiib所示的结构：

5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有选自下组的结构：

6.一种药物组合物，其特征在于，包含(1)如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的疾病选自下组：癌症，增生性疾病，疼痛，皮肤病或病症，代谢疾病，肌肉疾病，神经性疾病，自身免疫疾病，皮炎引起的瘙痒，炎症相关疾病，骨相关的疾病。

8.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如权利要求6所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗与trk功能异常(trk基因扩增、或者过表达、或者突变、或者基因融合导致的功能异常激活)相关的疾病的药物组合物。

9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的疾病选自下组：所述的疾病选自下组：癌症，增生性疾病，疼痛，皮肤病或病症，代谢疾病，肌肉疾病，神经性疾病，自身免疫疾病，皮炎引起的瘙痒。

10.一类trk抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包含权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

技术总结
本发明提供了一类六元并六元杂环化合物的制备和应用，具体地，本发明提供了一类如下式I所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物具有TRK激酶抑制活性，可以作为治疗TRK功能异常相关疾病的药物组合物。

技术研发人员：江磊;冯志勇;尚珂;寿建勇;吴淡宜;徐圆;张淑芸;张毅;张宇星
受保护的技术使用者：上海轶诺药业有限公司
技术研发日：2018.11.13
技术公布日：2020.05.19