一种高纯度卡利拉嗪的精制方法与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度卡利拉嗪的精制方法。

背景技术：

盐酸卡利拉嗪，化学名为反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基脲盐酸盐，是一种d2和d3受体部分激动剂，特别对d3受体有较高的选择性，对5-ht1a也有部分激动作用，由gedeonrichter和forestlaboratories公司共同开发。2015年9月17日，fda批准其用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。

卡利拉嗪结构如下所示：

目前国内外公开的卡利拉嗪的制备方法主要有2类：

(1)专利cn1829703报道了以2,3-二氯苯基哌嗪(vii)和反式叔丁基(4-(2-氧代乙基)环己基)甲酸铵(x)为关键中间体，经过氨化还原、脱保护得到中间体ix。最后酰化中间体ix，得到卡利拉嗪。

(2)专利cn102256953报道了以反式氨基环己基乙酸乙酯为起始原料，经过氨基保护、还原、磺酰化反应制备关键中间体xi；xi再与2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐(vii)经过缩合、脱保护得到中间体ix。最后酰化中间体ix，得到卡利拉嗪。

在制备卡利拉嗪过程中，研发人员发现产品纯度不高，在卡利拉嗪主峰前面出现一个较大的杂质峰，很难除去，经富集，结构确证，确定为杂质x,结构如下：

杂质x系首次提纯发现，在成盐过程中，该杂质并不能有效去除，会在盐酸卡利拉嗪中富集，使卡利拉嗪终产品不合格，需要经过多次重结晶进行去除，进而影响卡利拉嗪收率，且耗时较长。

而现有技术中没有报道过卡利拉嗪的精制方法，为了解决获得高纯度卡利拉嗪的方法，需要提供一种易于工业化生产，且能高效去除副产物(x)的方法。

技术实现要素：
：

本发明为了解决现有技术中的副产物x不易去除的问题，提供一种卡利拉嗪的精制方法，使杂质在卡利拉嗪成盐之前进行有效去除，提高了产品纯度。

本发明提供如下技术方案来解决现有技术问题：

本发明提供一种卡利拉嗪的精制方法，其特征在于，该精制方法包括以下步骤：

1)将卡利拉嗪粗品加入二氯甲烷和c1-5的醇，加热搅拌至溶解；

2)加入酯类溶剂或者酮类溶剂，降温析晶；

3)过滤收集卡利拉嗪晶体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到高纯度的卡利拉嗪。

进一步的，在上述精制方法中，所述的步骤1中c1-5的醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上混合物。

进一步的，在上述精制方法中，所述的步骤1中酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或两种混合物；酮类溶剂为丙酮或者丁酮中的一种或两种混合物；所述的酯类溶剂为乙酸乙酯，酮类溶剂为丙酮。

进一步的，在上述精制方法中，所述的投料比为卡利拉嗪：二氯甲烷：c1-5的醇：酯类溶剂或者酮类溶剂为1g：1～30ml：1～30ml：5～100ml。所述的投料比优选为卡利拉嗪：二氯甲烷：c1-5的醇：乙酸乙酯(或丙酮)为1g：1～30ml：1～30ml：5～100ml。所述的投料比优选为卡利拉嗪：二氯甲烷：乙醇：乙酸乙酯(或丙酮)为1g：2～10ml：3～10ml：5～15mll。

所述的投料比优选为卡利拉嗪：二氯甲烷：乙醇：乙酸乙酯(或丙酮)为1g：5～10ml：3～10ml：5～15ml。

进一步的，在上述精制方法中，，所述的析晶温度为0～30℃，析晶时间为1～5小时。

进一步的，在上述精制方法中，所述的析晶温度为0～10℃，析晶时间为2～3小时。

本发明的有益技术效果：

本发明解决现有技术中的副产物x不易去除的问题，提供一种卡利拉嗪的精制方法，使杂质在卡利拉嗪成盐之前进行有效去除，提高了产品纯度，有利于提高产品质量，且该精制方法简单，所用试剂环保，易于工业化生产的使用。

附图说明：

图1对比实施例1中专利路线制备的卡利拉嗪高效液相色谱图

图2实例1制备的卡利拉嗪高效液相色谱图

图3实例2制备的卡利拉嗪高效液相色谱图

图4实例3制备的卡利拉嗪高效液相色谱图

图5实例4制备的卡利拉嗪高效液相色谱图

对比实施例1：

试验人员用如下方法制备卡利拉嗪：

向5l四口反应瓶中加入3500ml二氯甲烷、500ml的40％氢氧化钠水溶液、10g的四丁基溴化铵和62g的n,n-二甲基氨基甲酰氯。室温搅拌30分钟；加入130g反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺二盐酸盐，氮气氛下，加热到50℃，剧烈回流20小时。反应完毕，冷却到室温，萃取分离，有机相分别用3x1500ml水和1500ml饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤；浓缩除去溶剂，余下少量体积，室温搅拌2小时，过滤，并于50℃真空干燥至恒重，得到120g类白色固体。hplc含量为98.42％，杂质x(63.409min)含量为0.345％。

实施例1、

(1)将卡利拉嗪粗品10g加入到250ml反应瓶中，加入50ml二氯甲烷、30ml乙醇，加热回流，使得溶液澄清；

(2)缓慢加入75ml乙酸乙酯，搅拌20分钟；缓慢降温到30℃。

(3)冰水浴，冷却到0-10℃，搅拌3小时；

(4)过滤，并用30ml乙酸乙酯洗涤滤饼，并于50℃真空干燥至恒重，得到8.1g卡利拉嗪晶体，收率81％，纯度(hplc)99.79，杂质x(63.78min)的含量0.02％，如图2所述。

实施例2、

(1)将卡利拉嗪粗品10g加入到250ml反应瓶中，加入30ml二氯甲烷、70ml乙醇，加热回流，使得溶液澄清；

(2)缓慢加入75ml乙酸乙酯，搅拌20分钟；缓慢降温到30℃。

(3)冰水浴，冷却到0-10℃，搅拌5小时；

(4)过滤，并用15ml乙酸乙酯洗涤滤饼，并于50℃真空干燥至恒重，得到8.4g卡利拉嗪晶体，收率84％，纯度(hplc)99.68，杂质x(63.33min)的含量0.04％，如图3所示。

实施例3、

(1)将卡利拉嗪粗品20g加入到500ml反应瓶中，加入40ml二氯甲烷、60ml乙醇，加热回流，使得溶液澄清；

(2)缓慢加入100ml乙酸乙酯，搅拌20分钟；缓慢降温到30℃。

(3)冰水浴，冷却到0-10℃，搅拌3小时；

(4)过滤，并用30ml乙酸乙酯洗涤滤饼，并于50℃真空干燥至恒重，得到17.1g卡利拉嗪晶体，收率85.5％，纯度(hplc)99.88，杂质x的含量0.02％，如图4所示。

实施例4、

(1)将卡利拉嗪粗品20g加入到500ml反应瓶中，加入100ml二氯甲烷、120ml乙醇，加热回流，使得溶液澄清；

(2)缓慢加入100ml丙酮，搅拌20分钟；缓慢降温到30℃。

(3)冰水浴，冷却到0-10℃，搅拌3小时；

(4)过滤，并用30ml丙酮洗涤滤饼，并于50℃真空干燥至恒重，得到16.0g卡利拉嗪晶体，收率80％，纯度(hplc)99.82，杂质x的含量0.02％，如图5所示。

实施例5、

(1)将卡利拉嗪粗品10g加入到250ml反应瓶中，加入50ml二氯甲烷、30ml乙醇，加热回流，使得溶液澄清；

(2)缓慢加入60ml丁酮，搅拌20分钟；缓慢降温到30℃。

(3)冰水浴，冷却到0-10℃，搅拌3小时；

(4)过滤，并用20ml丁酮洗涤滤饼，并于50℃真空干燥至恒重，得到8.2g卡利拉嗪晶体，收率82％，纯度(hplc)99.56％，杂质x的含量0.03％。

实施例6、

(1)将卡利拉嗪粗品10g加入到250ml反应瓶中，加入50ml二氯甲烷、30ml乙醇，加热回流，使得溶液澄清；

(2)缓慢加入75ml乙酸乙酯，搅拌20分钟；缓慢降温到30℃。

(3)冰水浴，冷却到0-10℃，搅拌3小时；

(4)过滤，并用15ml乙酸乙酯洗涤滤饼，并于50℃真空干燥至恒重，得到8.1g卡利拉嗪晶体，收率83％，纯度(hplc)99.57％，杂质x的含量0.02％。

实施例7、

(1)将卡利拉嗪粗品10g加入到250ml反应瓶中，加入70ml二氯甲烷、30ml甲醇，加热回流，使得溶液澄清；

(2)缓慢加入75ml乙酸乙酯，搅拌20分钟；缓慢降温到30℃。

(3)冰水浴，冷却到0-10℃，搅拌3小时；

(4)过滤，并用15ml乙酸乙酯洗涤滤饼，并于50℃真空干燥至恒重，得到8.3g卡利拉嗪晶体，收率83％。

实施例8、

(1)将卡利拉嗪粗品10g加入到250ml反应瓶中，加入50ml二氯甲烷、15ml甲醇，加热回流，使得溶液澄清；

(2)缓慢加入75ml乙酸乙酯，搅拌20分钟；缓慢降温到30℃。

(3)冰水浴，冷却到0-10℃，搅拌3小时；

(4)过滤，并用15ml乙酸乙酯洗涤滤饼，并于50℃真空干燥至恒重，得到8.4g卡利拉嗪晶体，收率86％，纯度(hplc)99.51％，杂质x的含量0.03％。

实施例9、

(1)将卡利拉嗪粗品10g加入到250ml反应瓶中，加入20ml二氯甲烷、30ml甲醇，加热回流，使得溶液澄清；

(2)缓慢加入50ml乙酸乙酯，搅拌20分钟；缓慢降温到30℃。

(3)冰水浴，冷却到0-10℃，搅拌3小时；

(4)过滤，并用15ml乙酸乙酯洗涤滤饼，并于50℃真空干燥至恒重，得到8.4g卡利拉嗪晶体，收率84％。

实施例10、

(1)将卡利拉嗪粗品10g加入到500ml反应瓶中，加入100ml二氯甲烷、100ml甲醇，加热回流，使得溶液澄清；

(2)缓慢加入50ml乙酸乙酯，搅拌20分钟；缓慢降温到30℃。

(3)冰水浴，冷却到0-10℃，搅拌3小时；

(4)过滤，并用15ml乙酸乙酯洗涤滤饼，并于50℃真空干燥至恒重，得到8.4g卡利拉嗪晶体，收率84.6％。

实施例11、

(1)将卡利拉嗪粗品10g加入到500ml反应瓶中，加入50ml二氯甲烷、40ml甲醇，加热回流，使得溶液澄清；

(2)缓慢加入150ml乙酸乙酯，搅拌20分钟；缓慢降温到30℃。

(3)冰水浴，冷却到0-10℃，搅拌3小时；

(4)过滤，并用15ml乙酸乙酯洗涤滤饼，并于50℃真空干燥至恒重，得到8.4g卡利拉嗪晶体，收率82％。

实施例12、

(1)将卡利拉嗪粗品1g加入到250ml反应瓶中，加入30ml二氯甲烷、20ml甲醇，加热回流，使得溶液澄清；

(2)缓慢加入100ml乙酸乙酯，搅拌20分钟；缓慢降温到30℃。

(3)冰水浴，冷却到0-10℃，搅拌3小时；

(4)过滤，并用15ml乙酸乙酯洗涤滤饼，并于50℃真空干燥至恒重，得到8.4g卡利拉嗪晶体，收率83％。

通过上述实施例以及附图1-5，可以看出该方法可以显著减低杂质x的含量，且方法简单易于工业化生产。