三唑己酮联芳（杂）环衍生物及其制备方法和用途与流程

技术特征：

1.三唑己酮联芳(杂)环衍生物其结构如式ⅰ所示

r1～r4时-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、-cf3、c1～c8烯基或c1～c8酯基；

r5～r9独立地为-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、-cf3、-ocf3、c1～c8烯基或c1～c8酯基；

r10～r12独立地为c1～c8烷基、取代苯基取代的c1～c8烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为n、o或s，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-h、卤素、-oh、c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、苯基、-cf3、-ocf3或c1～c8烯基、羧基。

2.根据权利要求1所述的三唑己酮联芳(杂)环衍生物

r1～r4时-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、-cf3、c1～c4烯基或c1～c4酯基；

r5～r9独立地为-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、-cf3、-ocf3、c1～c4烯基或c1～c4酯基；

r10～r12独立地为c1～c4烷基、取代苯基取代的c1～c4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为n、o或s，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-h、卤素、-oh、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、苯基、-cf3、-ocf3或c1～c4烯基、羧基

优选的，

r1～r4时-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、-cf3

r5～r9独立地为-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、-cf3、-ocf3或c1～c4酯基；

r10～r12独立地为c1～c4烷基、取代苯基取代的c1～c4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为n、o或s，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-h、卤素、-oh、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、苯基、-cf3、-ocf3或c1～c4烯基、羧基

进一步优选的，

r1～r4时-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、-cf3

r5～r9独立地为-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、-cf3、-ocf3

r10～r12独立地为c1～c4烷基、取代苯基取代的c1～c4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为n、o或s，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-h、卤素、-oh、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、苯基、-cf3、-ocf3或c1～c4烯基，羧基

优选的，

r1～r4时-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基

r5～r9独立地为-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、-cf3、-ocf3

r10～r12独立地为c1～c4烷基、取代苯基取代的c1～c4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为n、o或s，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-h、卤素、-oh、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、苯基、-cf3、-ocf3或c1～c4烯基，羧基。

优选的，

r1～r4时-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基

r5～r9独立地为-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、-cf3、-ocf3

r10～r12独立地为c1～c4烷基、取代苯基取代的c1～c4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为n、o或s，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-h、卤素、-oh、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、苯基、羧基

优选的，

r1～r4时-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基

r5～r9独立地为-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、-cf3、-ocf3

r10～r12独立地为c1～c4烷基、取代苯基取代的c1～c4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为n、o或s，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-h、卤素、-oh、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、苯基、羧基

优选的，

r1～r4时-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷氧基

r5～r9独立地为-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、-cf3、-ocf3

r10～r12独立地为c1～c4烷基、取代苯基取代的c1～c4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为n、o或s，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-h、卤素、-oh、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、苯基、羧基

优选的，

r1～r4时-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷氧基

r5～r9独立地为-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、-cf3、-ocf3

r10～r12独立地为c1～c4烷基、取代苯基取代的c1～c4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为n、o或s，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-h、卤素、-oh、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、苯基、羧基

最优选的，

r1～r4时-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷氧基

r5～r9独立地为-h、卤素、-oh、-nh2、-no2、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、-cf3、-ocf3

r10～r12独立地为h、卤素、-oh、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、苯基、羧基。

3.三唑己酮联芳(杂)环衍生物，其结构式为：

4.权利要求1～2任一项所述的三唑己酮联芳(杂)环衍生物药学上可接受的盐或水合物。

5.权利要求1～2任一项所述的三唑己酮联芳(杂)环衍生物的前药。

6.一种组合物，是由权利要求1～2任一项所述的三唑己酮联芳(杂)环衍生物、权利要求4所述的盐或水合物或权利要求5所述的前药添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。

7.权利要求1～2任一项所述的三唑己酮联芳(杂)环衍生物、权利要求12所述的盐或水合物、权利要求5所述的前药或权利要求6所述的组合物在制备二清乳酸脱氢酶抑制剂中的用途；优选的，上述三唑己酮联芳(杂)环衍生物、它的盐或水合物在制备二清乳酸脱氢酶抑制剂中的用途。

8.权利要求1～2任一项所述的三唑己酮联芳(杂)环衍生物、权利要求12所述的盐或水合物、权利要求5所述的前药或权利要求6所述的组合物在制备治疗恶性肿瘤中的用途。

9.权利要求1～2任一项所述的嘧啶并吗啉衍生物、权利要求12所述的盐或水合物、权利要求5所述的前药或权利要求6所述的组合物在制备治疗急性白血病药物中的用途。

10.权利要求1～2任一项所述的三唑己酮联芳(杂)环衍生物、权利要求12所述的盐或水合物、权利要求5所述的前药或权利要求6所述的组合物在制备类关节炎、多发性硬化症和免疫排斥反应药物中的用途。

技术总结
本发明属于化学医药领域，具体涉及抗恶性肿瘤、血液系统恶性疾病、关节炎、多发性硬化症和免疫排斥反应小分子及其制备方法和用途。本发明要解决的技术问题是目前临床上缺乏活性高、安全性好的二氢乳酸脱氢酶小分子抑制剂上市用于临床肿瘤治疗，且目前处于临床研究二氢乳酸脱氢酶小分子抑制剂毒副作用大的缺点。本发明解决上述技术问题的方案是提供了一种三唑己酮联芳（杂）环衍生物，该衍生物主要是与三唑连接不同芳（杂）环以及己酮上的不同取代，发明提供的化合物具有全新结构，抗恶性肿瘤活性高，显著抑制二氢乳酸脱氢酶活性，在治疗恶性肿瘤药物开发上具有很大的价值。

技术研发人员：赵瀛兰;罗有福;陈强
受保护的技术使用者：四川大学
技术研发日：2019.01.11
技术公布日：2020.07.21