一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型Ⅲ及其制备方法和应用与流程

本发明涉及医药，特别是一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型ⅲ及其制备方法和应用。

背景技术：

由于抗生素在家禽饲料和人类疾病中的滥用，造成细菌耐药问题日益严重，人类在未来若干年将面临超级细菌的挑战，并导致无药可用的状况。由此，各国加大了新型抗菌药物研发的投入，并在最近几年取得了可喜的成绩，包括，中国专利cn106478723b公开的，一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型b及其制备方法和应用，化学结构式如式(1)所示：

公开的资料显示，式(1)所示的化合物较同类化合物具有更强的体内外抗菌活性，更好的药物代谢活性和更低的药物毒性。

但研究发现，该分子结构式的晶型不同，性能并不相同，药效也不相同，特别是结晶度不同，在水溶液中的稳定性也不相同，达到的药用效果也不相同，因此，由于小分子化学药物的晶型对药物的活性和稳定性有重要的影响，本发明通过优化结晶的方法制备得到所述的一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型ⅲ。所述的一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型ⅲ具有结晶度高，在水溶液中的稳定性好，适合制备药物制剂或药物组合物，进而更适宜制备成抗菌药物，但至今未见有公开报道。

技术实现要素：

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型ⅲ及其制备方法和应用，可有效解决晶型ⅲ的制备，改变结晶度，进一步增加在水溶液中的稳定性和药用价值的问题。

本发明解决的技术方案是，一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型ⅲ在x-射线衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：5.4±0.2°、8.6±0.2°、10.9±0.2°、12.4±0.2°、16.8±0.2°、20.0±0.2°、21.1±0.2°、21.9±0.2°、22.3±0.2°、22.6±0.2°、24.1±0.2°、24.9±0.2°、26.2±0.2°、27.4±0.2°、29.8±0.2°，其化学结构式为：

该晶型ⅲ的制备方法包括以下步骤：

(1)、将噁唑烷酮类抗菌药物游离酸前体分子溶解在1,4-二氧杂环乙烷中成溶液，然后在0-5℃将该溶液加到盐酸溶液中，将反应混合物加热到55℃，于室温搅拌10小时；将反应混合物冷却到0-5℃，用naoh调ph值，继续0-5℃搅拌1小时，过滤，滤饼用10体积的甲醇于10-20℃洗2小时，过滤，干燥，得到噁唑烷酮类抗菌药物游离酸无固定型固体；

(2)、将噁唑烷酮类抗菌药物游离酸无固定型固体加入到溶剂中溶解，室温下搅拌10-80小时，过滤，将滤饼在40-60℃真空干燥16-36小时，得到所述的晶型ⅲ；

所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、2-丁酮、乙腈、丙酮、水、乙酸乙酯、甲苯中的一种。

所述噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型ⅲ在制备抗菌药物中的应用。

所述的药物包括噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型iii以及一种或多种可药用的载体

所述方法制备的晶型ⅲ具有很好的水溶性，在水溶液中有非常好的稳定性，非常适合制备药物制剂或药物组合物，进而制备成抗菌药物，开拓了抗菌药物的新途径，提高了噁唑烷酮类抗菌药物的药用价值和商业价值，有显著的经济和社会效益。

附图说明

图1为本发明的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型ⅲ的x-射线衍射图谱图。

图2为本发明的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型ⅲ的一个月稳定性x-射线衍射结果叠图。

具体实施方式

以下结合具体情况对本发明的具体实施方式作详细说明。

实施例1

本发明在具体实施中，一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型ⅲ的制备方法是，反应过程式为：

根据上式，本发明一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型ⅲ的制备方法，包括以下步骤：

(1)、将100g的游离酸前体分子加到4l的1,4-二氧杂环乙烷中形成溶液，然后在0-5℃将该溶液加到6m30当量的盐酸溶液中，成反应混合物；将反应混合物加热到55℃，于室温搅拌10小时，再冷却到0-5℃，用1m1当量的naoh调节ph值到2-3，继续于0-5℃搅拌1小时，过滤，滤饼用10倍体积的甲醇于10-20℃洗2小时，过滤，干燥，得到89g的式(1)所示噁唑烷酮类抗菌药物游离酸无固定型固体，经高效液相检测，所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸无固定型固体对映体纯度为99.3％，包括6个非对映异构体在内的总杂质为0.7％。

(2)、称取25g噁唑烷酮类抗菌药物游离酸无固定型固体，将其加到1000ml圆底烧瓶中，加入525ml2-丁酮，室温下搅拌50小时，过滤，将滤饼在50℃真空干燥30小时，得到23g晶型ⅲ固体，收率为92％，所得固体进行粉末x-射线衍射，其x-射线衍射图谱如图1所示。

实施例2

本发明一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的晶型ⅲ的制备方法，称取10g实施例1步骤(1)制备的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸无固定型固体，加水200ml，40℃下搅拌60小时，过滤，将滤饼在50℃真空干燥28小时，得到8.8g晶型ⅲ固体，收率为88％，所得固体进行粉末x-射线衍射，其x-射线衍射图谱如图1所示。

实施例1、实施例2所制成的晶型ⅲ经x-射线衍射，经测定，包含以下特征峰：5.4±0.2°、8.6±0.2°、10.9±0.2°、12.4±0.2°、16.8±0.2°、20.0±0.2°、21.1±0.2°、21.9±0.2°、22.3±0.2°、22.6±0.2°、24.1±0.2°、24.9±0.2°、26.2±0.2°、27.4±0.2°、29.8±0.2°，该晶型结晶度高，在水溶液中的稳定性好，适合制备药物制剂或药物组合物，进而制备成抗菌药物，并经药学试验，药效得到了很大提高，有关资料如下：

1、粉末x-射线衍射实验：

检测仪器：brukerd8focus，lynxeyedetector

检测条件：

结果：

一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸晶型ⅲ的x-射线衍射图见图1。

表1：一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸晶型ⅲ的x-衍射测定数据

2、体内抗菌实验：

按照标准的方法建立金黄色葡萄球菌(mrsa15-2)感染小鼠模型，用一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸晶型ⅲ制备成的药物(测试药物)及利奈唑胺(对照药物)口服灌胃给药受感染的小鼠，测定测试药物和对照药物对感染小鼠的半数药效剂量(ed50)，结果如表2：

表2：一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸晶型ⅲ体内抗菌活性

结果表明，一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸晶型ⅲ制备成的药物及对照药物口服灌胃给药对金黄色葡萄球菌mrsa15-2感染小鼠均有较强的体内保护作用，一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸晶型ⅲ制备成的药物对感染小鼠的ed50为1.59mg/kg，体内疗效强于对照药利奈唑胺2倍多，噁唑烷酮类抗菌药物对映体纯度大于99％，含有的6个非对映异构体在内的杂质总和小于1％，噁唑烷酮类抗菌药物对映体纯度大于99％。

3、一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸晶型ⅲ在水溶液中的稳定性实验

称取一定质量的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸晶型ⅲ，将其放在不同温度和湿度条件下保存，一个月后进行x-射线衍射分析。所用质量和条件如表3。

表3：一种噁唑烷酮类抗菌药物游离酸晶型ⅲ稳定性实验条件

由图2和表3结果表明，晶型ⅲ在高湿高温条件一个月后晶型没有改变，表现出非常好的稳定性。