一种氟苯尼考磷酸二酯的制备方法与流程

1.本发明涉及化工领域，具体涉及一种氟苯尼考磷酸二酯的制备方法。


背景技术：

2.氟苯尼考(florfenicol)亦称氟洛芬和氟甲砜霉素，是一种兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药。氟苯尼考的水溶性差(约为1mg/ml)、利用率低，不能充分发挥药效，这在一定程度上限制了其在兽医临床上的应用。
3.提高氟苯尼考在水中的溶解度的方法大致分为两大类：一类是物理方法，利用固体分散体技术、微粉化技术、分子包合物技术、微乳技术等，此类方法助溶效果普遍不理想、溶解度提高倍数小、溶解速度慢、溶出度小，而且成本较高；另一类是化学方法，在氟苯尼考结构中引进亲水基团，制成前体药物，前体药物进入动物体经体内在体液或者酶的作用，代谢成氟苯尼考而发挥疗效。由于化学方法所得前体药物的水溶性远高于物理方法所得产物的水溶性，所以氟苯尼考的前药研究近年受到了广泛重视。
4.目前氟苯尼考的前药，主要包括氟苯尼考磷酸酯、氟苯尼考磷酸二酯、氟苯尼考琥珀酸酯、氟苯尼考磺酸酯等，其中氟苯尼考磷酸二酯在水中的溶解度大于700mg/ml。
5.专利申请cn103242363a公开了一种氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，该方法所用原料含有剧毒物质三氯氧磷，其挥发性极强，并且操作繁琐。


技术实现要素：

6.针对上述技术问题，本发明提供一种氟苯尼考磷酸二酯的制备方法。
7.具体地，本发明提供一种氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，包括：
8.使氟苯尼考与五氯化磷在溶剂中发生酯化反应，生成式1所示化合物；
[0009][0010]
使式1所示化合物发生水解反应，生成式2所示氟苯尼考磷酸二酯。
[0011]
在某些实施方案中，本发明所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，其中所述酯化反应在缚酸剂的存在下进行。
[0012]
在某些实施方案中，本发明所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，其中所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺(diea)或它们任意组合，例如所述缚酸剂为吡啶。
[0013]
在某些实施方案中，本发明所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，其中所述溶剂为二氯甲烷、乙腈或其组合。
[0014]
在某些实施方案中，本发明所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，其中氟苯尼考与五氯化磷的摩尔比为1:0.5～1.5，例如1:0.6～1.2，1:0.6～1、1:0.6～0.9，或1:0.6～0.8。
[0015]
在某些实施方案中，本发明所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，其中氟苯尼考与缚酸剂的摩尔比为1:2.5～5，例如1:2.5～4，1:2.8～3。
[0016]
在某些实施方案中，本发明所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，其中所述酯化反应在-5～35℃的温度条件下进行，例如在10～35℃，15～35℃，20～35℃，25～35℃，或30～35℃的温度条件下进行。
[0017]
在某些实施方案中，本发明所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，其中所述酯化反应的反应时间为5～25小时，例如6～20小时，6～15小时，6～10小时。
[0018]
在某些实施方案中，本发明所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，其中所述酯化反应包括：
[0019]
将氟苯尼考和氟酸剂溶于所述溶剂中，得到第一反应原料，
[0020]
将五氯化磷溶于所述溶剂，得到第二反应原料，
[0021]
将第一反应原料降温至-15～-5℃，在该温度条件下向第一反应原料中滴加第二反应原料，得到第一反应溶液，
[0022]
将第一反应溶液升温至-5～35℃(例如在10～35℃，15～35℃，20～35℃，25～35℃，或30～35℃)进行酯化反应，优选反应5～25小时，例如6～20小时，6～15小时，6～10小时。
[0023]
在某些实施方案中，本发明所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，其中所述水解反应在10～40℃的温度条件下进行，例如在15～38℃，20～35℃，25～35℃，30～35℃，或32～38℃的温度条件下进行。
[0024]
在某些实施方案中，本发明所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，其中所述水解反应的反应时间为4～10小时，例如5～8小时。
[0025]
在某些实施方案中，本发明所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，其中所述水解反应包括：
[0026]
在酯化反应完成后，使反应体系降温至10℃或10℃以下(例如1℃)，并在该温度条件下向反应体系中滴加水，得到第二反应溶液，
[0027]
将第二反应溶液升温至10～40℃(15～38℃，20～35℃，25～35℃，30～35℃，或32～38℃)进行水解反应，优选反应4～10小时，例如5～8小时。
[0028]
在某些实施方案中，本发明所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法还包括：分离纯化步骤。
[0029]
在某些实施方案中，所述分离纯化步骤包括：减压蒸馏除去溶剂，优选在45～55℃(例如50℃)进行减压蒸馏。
[0030]
在某些实施方案中，所述分离纯化步骤还包括：萃取步骤。
[0031]
在某些实施方案中，所述萃取步骤包括：采用酯类溶剂(例如乙酸乙酯，醋酸丁酯等)对减压蒸馏后的产物进行萃取，得到有机相。
[0032]
在某些实施方案中，所述萃取步骤还包括：采用水对有机相进行萃取，得到水相。
[0033]
在某些实施方案中，所述分离纯化步骤还包括：干燥的步骤，优选地对所得水相进行干燥，得到氟苯尼考磷酸二酯。
[0034]
在某些实施方案中，当采用酯类溶剂对减压蒸馏的产物进行萃取时，采用静置分液对有机相进行分离，优选在温度为0～40℃的条件下进行分液。
[0035]
在某些实施方案中，当采用水对有机相进行萃取时，采用静置分液对水相进行分离，优选在温度为0～20℃的条件下进行分液。
[0036]
在某些实施方案中，所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法包括：
[0037]
在氟苯尼考的悬浊溶液中加入缚酸剂，降温搅拌至-15～-5℃，后缓慢滴加五氯化磷的二氯甲烷溶液，滴加完成后，升温至-5～35℃搅拌反应5～25小时，搅拌反应完成后，在0～10℃滴加水进行水解反应，水解温度为10～40℃，水解反应时间为4～10小时，水解完成后，减压蒸馏溶剂，加入酯类溶剂溶解固体，分液，取上层有机相，分液完成后，加入水进行洗涤，分液，取下层淡黄色水相，旋蒸蒸干，得类白色氟苯尼考磷酸二酯固体。
[0038]
在某些实施方案中，所述的氟苯尼考磷酸二酯的制备方法包括：
[0039]
第一步，在吡啶作为缚酸剂的条件下，氟苯尼考和五氯化磷在二氯甲烷溶液中发生酯化反应，其化学方程式如下：
[0040][0041]
第二步，酯化产物的水解，产物在常温条件下与水反应生成氟苯尼考磷酸二酯，其化学方程式如下：
[0042][0043]
本发明的有益技术效果
[0044]
本发明提供了一种氟苯尼考磷酸二酯的制备方法，该方法具有与以下一个或多个优点：
[0045]
1)该方法采用五氯化磷作为反应原料，其与三氯氧磷相比毒性更小，所以该方法安全性更好，
[0046]
2)该方法操作更为简单。
具体实施方式
[0047]
下面结合本发明的具体实施例来进一步说明本发明的实质性内容，应理解，以下实施例仅用于说明本发明，但并不以此来限定本发明的保护范围。下面实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的进行。所用药品或试剂未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0048]
虽然以下实施例中所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，如果未特别说明，下面实施例中所用的材料和操作方法是本领域公知的。
[0049]
实施例1：
[0050]
向500ml三口瓶中投入50.00g氟苯尼考(0.139mol)，30.95g吡啶(0.391mol)和150ml二氯甲烷，低温槽降温搅拌，当温度降低到-8℃时开始滴加18.91g五氯化磷(0.091mol)的50ml二氯甲烷溶液并搅拌，控制滴速并保持温度≤-5℃，滴加完成，升温至30℃，搅拌反应6h；用低温槽降温至1℃，滴加150ml水，控制滴速并保持温度≤10℃，滴加完成，继续搅拌15min后，升温至35℃搅拌反应5h，停止搅拌，50℃减压蒸馏除去二氯甲烷，加入200ml乙酸乙酯，降温搅拌溶解，温度降至40℃时转移到分液漏斗静置分液，取有机相加入150ml水再次搅拌15min后，保持温度为20℃静置分液，取下层淡黄色水相，旋蒸蒸干，刮出类白色固体氟苯尼考磷酸二酯，干重42.45g，摩尔产率78.09％，含量98.01％。
[0051]
[1h]nmr(tms为内标，cd3od，400mhz):δ:3.12(s，6h),δ:4.42(m，2h),δ:4.53(m，
2h),δ:4.48(m，2h),δ:5.60(dd，2h),δ:6.24(s，2h),δ:7.52(d，4h),δ:7.87(d，4h)。
[0052]
实施例2：
[0053]
向500ml三口瓶中投入50.00g氟苯尼考(0.139mol)，30.95g吡啶(0.391mol)和150ml二氯甲烷，低温槽降温搅拌，当温度降低到-8℃时开始滴加18.91g五氯化磷(0.091mol)的50ml二氯甲烷溶液并搅拌，控制滴速并保持温度≤-5℃，滴加完成，升温至30℃，搅拌反应10h；用低温槽降温至1℃，滴加150ml水，控制滴速并保持温度≤10℃，滴加完成，继续搅拌15min后，升温至35℃搅拌反应8h，停止搅拌，50℃减压蒸馏除去二氯甲烷，加入200ml乙酸乙酯，降温搅拌溶解，温度降至40℃时转移到分液漏斗静置分液，取有机相加入150ml水再次搅拌15min后，保持温度为20℃静置分液，取下层淡黄色水相，旋蒸蒸干，刮出类白色固体氟苯尼考磷酸二酯，干重43.75g，摩尔产率80.48％，含量99.18％。
[0054]
实施例3：
[0055]
向500ml三口瓶中投入50.00g氟苯尼考(0.139mol)，33.15g吡啶(0.419mol)和150ml二氯甲烷，低温槽降温搅拌，当温度降低到-8℃时开始滴加23.25g五氯化磷(0.112mol)的50ml二氯甲烷溶液并搅拌，控制滴速并保持温度≤-5℃，滴加完成，升温至30℃，搅拌反应6h；用低温槽降温至1℃，滴加150ml水，控制滴速并保持温度≤10℃，滴加完成，继续搅拌15min后，升温至35℃搅拌反应5h，停止搅拌，50℃减压蒸馏除去二氯甲烷，加入200ml乙酸乙酯，降温搅拌溶解，温度降至40℃时转移到分液漏斗静置分液，取有机相加入150ml水再次搅拌15min后，保持温度为20℃静置分液，取下层淡黄色水相，旋蒸蒸干，刮出类白色固体氟苯尼考磷酸二酯，干重45.83g，摩尔产率84.31％，含量98.24％。
[0056]
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。