1.一种含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子,其包含
(a)能够特异性结合her2的抗原结合域,
(b)通过二硫键彼此连接的第一和第二多肽,
其中该抗原结合分子特征在于该第一多肽包含通过肽接头彼此连接的两个4-1bbl外域或其片段且在于该第二多肽包含一个4-1bbl外域或其片段,和
(c)由能够稳定联合的第一和第二亚基构成的fc域。
2.权利要求1的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子,其中该4-1bbl外域或其片段包含选自由seqidno:1,seqidno:2,seqidno:3,seqidno:4,seqidno:5,seqidno:6,seqidno:7和seqidno:8组成的组的氨基酸序列,特别是seqidno:1或seqidno:5的氨基酸序列。
3.权利要求1或2的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子,其包含
(a)能够特异性结合her2的抗原结合域,
(b)通过二硫键彼此连接的第一和第二多肽,
其中该抗原结合分子特征在于该第一多肽包含选自由seqidno:9,seqidno:10,seqidno:11和seqidno:12组成的组的氨基酸序列且在于该第二多肽包含选自由seqidno:1,seqidno:5,seqidno:3和seqidno:4组成的组的氨基酸序列,和
(c)由能够稳定联合的第一和第二亚基构成的fc域。
4.权利要求1至3任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子,其中该fc域包含促进fc域的第一和第二亚基联合的节-入-穴修饰。
5.权利要求1至4任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子,其中该fc域包含一处或多处降低对fc受体,特别是fcγ受体的结合的氨基酸替代。
6.权利要求1至5任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子,其中该fc域是包含氨基酸替代l234a,l235a和p329g(编号方式依照kabateu索引)的igg1fc域。
7.权利要求1至6任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子,其中该能够特异性结合her2的抗原结合域是能够特异性结合her2的fab分子。
8.权利要求1至7任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子,其中该能够特异性结合her2的抗原结合域包含
(a)vh域和vl域,该vh域包含(i)包含seqidno:13的氨基酸序列的cdr-h1,(ii)包含seqidno:14的氨基酸序列的cdr-h2,和(iii)包含seqidno:15的氨基酸序列的cdr-h3,该vl域包含(iv)包含seqidno:16的氨基酸序列的cdr-l1,(v)包含seqidno:17的氨基酸序列的cdr-l2,和(vi)包含seqidno:18的氨基酸序列的cdr-l3,或
(b)vh域和vl域,该vh域包含(i)包含seqidno:21的氨基酸序列的cdr-h1,(ii)包含seqidno:22的氨基酸序列的cdr-h2,和(iii)包含seqidno:23的氨基酸序列的cdr-h3,该vl域包含(iv)包含seqidno:24的氨基酸序列的cdr-l1,(v)包含seqidno:25的氨基酸序列的cdr-l2,和(vi)包含seqidno:26的氨基酸序列的cdr-l3,或
(c)vh域和vl域,该vh域包含(i)包含seqidno:29的氨基酸序列的cdr-h1,(ii)包含seqidno:30的氨基酸序列的cdr-h2,和(iii)包含seqidno:31的氨基酸序列的cdr-h3,该vl域包含(iv)包含seqidno:32的氨基酸序列的cdr-l1,(v)包含seqidno:33的氨基酸序列的cdr-l2,和(vi)包含seqidno:34的氨基酸序列的cdr-l3。
9.权利要求1至9任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子,其中该能够特异性结合her2的抗原结合域包含
(a)包含seqidno:19的氨基酸序列的vh域和包含seqidno:20的氨基酸序列的vl域,或
(b)包含seqidno:27的氨基酸序列的vh域和包含seqidno:28的氨基酸序列的vl域,或
(c)包含seqidno:35的氨基酸序列的vh域和包含seqidno:36的氨基酸序列的vl域。
10.权利要求1至9任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子,其中该抗原结合分子包含
第一重链和第一轻链,二者均包含能够特异性结合her2的fab分子,分别地,在它的c端通过第二肽接头融合至第二重或轻链的包含恒定域和通过第一肽接头彼此连接的两个4-1bbl外域或其片段的第二重链,和在它的c端通过第三肽接头融合至第二轻或重链的包含恒定域和一个所述4-1bbl外域或其片段的第二轻链。
11.权利要求1至10任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子,其中该包含通过第一肽接头彼此连接的两个4-1bbl外域或其片段的第一肽在它的c端通过第二肽接头融合至作为重链一部分的cl域,
且该包含一个所述4-1bbl外域或其片段的第二肽在它的c端通过第三肽接头融合至作为轻链一部分的ch1域。
12.权利要求1至11任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子,其中该抗原结合分子包含
(i)包含包含seqidno:19的氨基酸序列的vh域的第一重链和包含包含seqidno:20的氨基酸序列的vl域的第一轻链或
包含包含seqidno:27的氨基酸序列的vh域的第一重链和包含包含seqidno:28的氨基酸序列的vl域的第一轻链,或
包含包含seqidno:35的氨基酸序列的vh域的第一重链和包含包含seqidno:36的氨基酸序列的vl域的第一轻链,
(ii)包含选自由seqidno:37,seqidno:39,seqidno:41和seqidno:43组成的组的氨基酸序列的第二重链,和
(iii)包含选自由seqidno:38,seqidno:40,seqidno:42和seqidno:44组成的组的氨基酸序列的第二轻链。
13.权利要求1至12任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子,其中该抗原结合分子包含
(a)包含seqidno:45的氨基酸序列的第一重链,包含seqidno:46的氨基酸序列的第一轻链,包含seqidno:37的氨基酸序列的第二重链和包含seqidno:38的氨基酸序列的第二轻链,或
(b)包含seqidno:47的氨基酸序列的第一重链,包含seqidno:48的氨基酸序列的第一轻链,包含seqidno:37的氨基酸序列的第二重链和包含seqidno:38的氨基酸序列的第二轻链,或
(c)包含seqidno:49的氨基酸序列的第一重链,包含seqidno:50的氨基酸序列的第一轻链,包含seqidno:37的氨基酸序列的第二重链和包含seqidno:38的氨基酸序列的第二轻链。
14.分离的核酸分子,其编码权利要求1至13任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子。
15.一种载体,特别是表达载体,包含权利要求14的分离的核酸分子。
16.一种宿主细胞,其包含权利要求14的核酸或权利要求15的载体。
17.一种生成权利要求1至13任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子的方法,其包含在适合于该含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子表达的条件下培养权利要求16的宿主细胞。
18.权利要求17的方法,其进一步包含自该宿主细胞回收该抗体。
19.一种含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子,其是通过权利要求18的方法生成的。
20.一种药学组合物,其包含权利要求1至13或19任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子和至少一种药学可接受赋形剂。
21.权利要求20的药学组合物,其进一步包含另外的治疗剂。
22.权利要求20或21的药学组合物,其进一步包含t细胞活化性抗cd3双特异性抗体。
23.权利要求22的药学组合物,其中该t细胞活化性抗cd3双特异性抗体是抗her2/抗cd3双特异性抗体。
24.权利要求1至13任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子或权利要求20至23任一项的药学组合物,其供作为药物使用。
25.权利要求1至13任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子或权利要求20至23任一项的药学组合物,供在治疗癌症中使用。
26.权利要求1至13任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子或权利要求20至23任一项的药学组合物,供依照权利要求25使用,其中该含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子与另一种治疗剂组合使用。
27.供在治疗癌症中使用的权利要求1至13任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子,其中该含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子与t细胞活化性抗cd3双特异性抗体组合使用且其中该t细胞活化性抗cd3双特异性抗体与该含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子并行,在该含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子之前,或在该含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子之后施用。
28.权利要求1至13任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子用于制造用于治疗癌症的药物的用途。
29.权利要求1至13任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子用于制造用于治疗癌症的药物的用途,其中该含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子与t细胞活化性抗cd3双特异性抗体组合使用。
30.权利要求29的用途,其中该t细胞活化性抗cd3双特异性抗体是抗her2/抗cd3抗体。
31.一种治疗具有癌症的个体的方法,其包含对该个体施用有效量的权利要求1至13任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子或权利要求20至22任一项的药学组合物。
32.一种用于治疗具有癌症的个体的方法,其包含对该受试者施用有效量的权利要求1至13任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子或权利要求20至22任一项的药学组合物和有效量的t细胞活化性抗cd3双特异性抗体。
33.权利要求32的方法,其中该t细胞活化性抗cd3双特异性抗体是抗her2/抗cd3抗体。
34.一种在具有癌症的个体中上调或延长细胞毒性t细胞活性的方法,其包含对该个体施用有效量的权利要求1至13任一项的含有4-1bbl三聚体的抗原结合分子或权利要求20的药学组合物。