微管溶素及蛋白质-微管溶素偶联物的制作方法

技术特征：

1.化合物，其具有式I所示结构：

或其药学上可接受的盐，其中，

R¹是C1-C10烷基；

R³是–C(O)C1-C5烷基、–C(O)N(H)C1-C10烷基、或–(C1-C10亚烷基)-NR^3aR^3b，

其中R^3a和R^3b，在每种情况下，分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和酰基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和酰基均任选地被取代；

R⁴和R⁵，在每种情况下，分别独立地为H或C1-C5烷基；

R⁶是–OH或–NHNH2；

R⁷在每种情况下，分别独立地为H、–OH、卤素、或–NR^7aR^7b，

其中R^7a和R^7b，在每种情况下，分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基、和氨基酸残基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和酰基均任选地被取代；

R⁸在每种情况下，分别独立地为H、D、–NHR⁹、或卤素，

其中R⁹是H、–C1-C5烷基、或–C(O)C1-C5烷基；和

m是1或2；

Q是–CH2–或–O–，其中

当Q是–O–，则R²是C1-C10烷基、C1-C10炔基、–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的杂芳基)、–C1-C3亚烷基–Q¹–(CH2)n芳基、或C1-C3羟烷基；或

当Q是–CH2–，则R²是C5-C10烷基、C1-C10炔基、–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的杂芳基)、–C1-C3亚烷基–Q¹–(CH2)n芳基、或C1-C3羟烷基；和

Q¹是–CH2–或–O–；

其中所述杂芳基未被取代或被烷基、氨基烷基、羟烷基、羧烷基、苄基、或苯基取代；

其中所述芳基未被取代或被硝基或氨基取代；和

其中n是从1至5的整数。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，

R¹是C1-C10烷基；

R³是–C(O)C1-C5烷基、–C(O)N(H)C1-C10烷基、或–(C1-C10亚烷基)-NR^3aR^3b，

其中R^3a和R^3b，在每种情况下，分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和酰基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和酰基均任选地被取代；

R⁴和R⁵，在每种情况下，分别独立地为H或C1-C5烷基；

R⁶是–OH或–NHNH2；

R⁷在每种情况下，分别独立地为H、–OH、卤素、或–NR^7aR^7b，

其中R^7a和R^7b，在每种情况下，分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和酰基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和酰基均任选地被取代；

R⁸在每种情况下，分别独立地为H、D、–NHR⁹、或卤素，

其中R⁹是H、–C1-C5烷基、或–C(O)C1-C5烷基；和

m是1或2；

Q是–CH2–或–O–，其中

当Q是–O–，则R²是C1-C10烷基、C1-C10炔基、–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的杂芳基)、–C1-C3亚烷基–Q¹–(CH2)n芳基、或C1-C3羟烷基；或

当Q是–CH2–，则R²是C5-C10烷基、C1-C10炔基、–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的杂芳基)、–C1-C3亚烷基–Q¹–(CH2)n芳基、或C1-C3羟烷基；和

Q¹是–CH2–或–O–；

其中所述杂芳基未被取代或被烷基、氨基烷基、羟烷基、羧烷基、苄基、或苯基取代；

其中所述芳基未被取代或被硝基或氨基取代；和

其中n是从1至5的整数。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中，

Q是–CH2–；

R²是C5-C10烷基；

R³是–C(O)C1-C5烷基；

R⁴是H；

R⁵是C1-C5烷基；和

R⁷是卤素。

4.根据权利要求3所述的化合物，其具有式II所示结构：

或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求4所述的化合物，其选自由下列组成的组：

或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中，

Q是–CH2–；

R²是C5-C10烷基；

R³是–C(O)C1-C5烷基；

R⁴和R⁵均为甲基；

R⁷是–OH、卤素、或–NH2；

R⁸在每次出现时，分别独立地为H、D、–NHR⁹、或卤素，

其中R⁹是H或–C1-C5烷基；和

m是1或2。

7.根据权利要求6所述的化合物，其具有式III所示结构：

或其药学上可接受的盐。

8.根据权利要求7所述的化合物，其选自由下列组成的组：

或其药学上可接受的盐。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中，

Q是–CH2–；

R²是C1-C10炔基；和

R⁶是–OH。

10.根据权利要求9所述的化合物，其具有式IV所示结构：

或其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求10所述的化合物，其选自由下列组成的组：

或

其药学上可接受的盐。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中，

Q是–CH2–；

R²是区域异构的–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的杂芳基)，其中所述杂芳基未被取代或被烷基、氨基烷基、羟烷基、羧烷基、苄基、或苯基取代；

R³是–C(O)C1-C5烷基；

R⁴和R5均为C1-C5烷基；

R⁶是–OH；和

R⁷是–NH2。

13.根据权利要求12所述的化合物，其具有式V所示结构：

或其药学上可接受的盐。

14.根据权利要求13所述的化合物，其具有式VI或VII所示结构：

其中R¹⁰是H、甲基、–CH2CH2NH2、–CH2CH2OH、–CH2COOH、–CH2CH2CH2COOH、苄基、或苯基；

或

其药学上可接受的盐。

15.根据权利要求14所述的化合物，其选自由下列组成的组：

或

其区域异构体；或

其药学上可接受的盐。

16.根据权利要求1所述的化合物，其中，

Q是–O–；

R²是C1-C10烷基；和

R⁷是–OH或–NH2。

17.根据权利要求16所述的化合物，其具有式VIII所示结构：

或其药学上可接受的盐。

18.根据权利要求17所述的化合物，其中R³是–C(O)Me。

19.根据权利要求18所述的化合物，其选自由下列组成的组：

或其药学上可接受的盐。

20.根据权利要求17所述的化合物，其中，

R³是–C(O)N(H)C1-C10烷基；

R⁴是H；

R⁵是C1-C5烷基；和

R⁶和R⁷均为–OH。

21.根据权利要求20所述的化合物，其具有式IX所示结构：

其中R¹¹是C1-C10烷基；或

其药学上可接受的盐。

22.根据权利要求21所述的化合物，其选自由下列组成的组：

或其药学上可接受的盐。

23.根据权利要求17所述的化合物，其中R3是–C(O)N(H)C1-C10烷基。

24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。

25.根据权利要求1所述的化合物，其中，

Q是–O–；

R²是C1-C10炔基；

R³是–C(O)C1-C5烷基；和

R⁶是–OH。

26.根据权利要求25所述的化合物，其具有式X所示结构：

或其药学上可接受的盐。

27.根据权利要求26所述的化合物，其选自由下列组成的组：

或其药学上可接受的盐。

28.根据权利要求1所述的化合物，其中，

Q是–O–；

R²是C1-C10炔基；

R³是–C(O)N(H)C1-C10烷基；和

R⁶是–OH。

29.根据权利要求28所述的化合物，其具有式XI所示结构：

或其药学上可接受的盐。

30.根据权利要求29所述的化合物，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。

31.根据权利要求1所述的化合物，其中，

Q是–O–；

R²是C1-C3亚烷基–Q¹–(CH2)n芳基；或C1-C3羟烷基；

R³是–C(O)C1-C5烷基；

R⁴是H；

R⁵是C1-C5烷基；和

R⁶和R⁷均为–OH。

32.根据权利要求31所述的化合物，其具有式XII所示结构：

或其药学上可接受的盐。

33.根据权利要求32所述的化合物，其中R²是C1-C3亚烷基–O–(CH2)n芳基。

34.根据权利要求33所述的化合物，其选自由下列组成的组：

或其药学上可接受的盐。

35.根据权利要求32所述的化合物，其中R²是C1-C3羟烷基。

36.根据权利要求35所述的化合物，其中所述化合物是

或其药学上可接受的盐。

37.式A、B、C、或D所示化合物：

或其药学上可接受的盐，其中，

L是连接体；

BA是结合剂；

k是从1至30的整数；

R¹是C1-C10烷基；

R³是–C(O)C1-C5烷基、–C(O)N(H)C1-C10烷基、或–(C1-C10亚烷基)-NR^3aR^3b，

其中R^3a和R^3b，在每种情况下，分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和酰基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和酰基均任选地被取代；

R⁴和R⁵，在每种情况下，分别独立地为H或C1-C5烷基；

R⁶是–OH、–O–、–NHNH2、或–NHNH–；

R⁷在每种情况下，分别独立地为H、–OH、–O–、卤素、或–NR^7aR^7b，

其中R^7a和R^7b，在每种情况下，分别独立地为键、H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基、和氨基酸残基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和酰基均任选地被取代；

R⁸在每种情况下，分别独立地为H、D、–NHR⁹、或卤素，

其中R⁹是H、–C1-C5烷基、或–C(O)C1-C5烷基；和

m是1或2；

Q是–CH2–或–O–，其中

当Q是–O–，则R²是C1-C10烷基、C1-C10炔基、区域异构的C1-C10亚三唑基、–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的杂芳基)、区域异构的–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的亚杂芳基)、–C1-C3亚烷基–Q¹–(CH2)n芳基、C1-C3羟烷基、或C1-C10烷基醚；或

当Q是–CH2–，则R²是C5-C10烷基、C1-C10炔基、区域异构的C1-C10亚三唑基、–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的杂芳基)、区域异构的–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的亚杂芳基)、–C1-C3亚烷基–Q¹–(CH2)n芳基、C1-C3羟烷基、或C1-C10烷基醚；和

Q¹是–CH2–或–O–；

其中所述区域异构的亚三唑基未被取代或被烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和酰基取代；

其中所述杂芳基或区域异构的亚杂芳基未被取代或被烷基、氨基烷基、–亚烷基-NH–、羟烷基、–亚烷基–O–、羧烷基、–亚烷基-COO–、苄基、或苯基取代；

其中所述芳基未被取代或被硝基、氨基、或–NH–取代；和

其中n是从1至5的整数。

38.根据权利要求37所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，

L是连接体；

BA是结合剂；

k是从1至30的整数；

R¹是C1-C10烷基；

R³是–C(O)C1-C5烷基、–C(O)N(H)C1-C10烷基、或–(C1-C10亚烷基)-NR^3aR^3b，

其中R^3a和R^3b，在每种情况下，分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和酰基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和酰基均任选地被取代；

R⁴和R⁵，在每种情况下，分别独立地为H或C1-C5烷基；

R⁶是–OH、–O–、–NHNH2、或–NHNH–；

R⁷在每种情况下，分别独立地为H、–OH、–O–、卤素、或–NR^7aR^7b，

其中R^7a和R^7b，在每种情况下，分别独立地为键、H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和酰基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和酰基均任选地被取代；

R⁸在每种情况下，分别独立地为H、D、–NHR⁹、或卤素，

其中R⁹是H、–C1-C5烷基、或–C(O)C1-C5烷基；和

m是1或2；

Q是–CH2–或–O–，其中

当Q是–O–，则R²是C1-C10烷基、C1-C10炔基、区域异构的C1-C10亚三唑基、–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的杂芳基)、区域异构的–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的亚杂芳基)、–C1-C3亚烷基–Q¹–(CH2)n芳基、C1-C3羟烷基、或C1-C10烷基醚；或

当Q是–CH2–，则R²是C5-C10烷基、C1-C10炔基、区域异构的C1-C10亚三唑基、–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的杂芳基)、区域异构的–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的亚杂芳基)、–C1-C3亚烷基–Q¹–(CH2)n芳基、C1-C3羟烷基、或C1-C10烷基醚；和

Q¹是–CH2–或–O–；

其中所述区域异构的亚三唑基未被取代或被烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和酰基取代；

其中所述杂芳基或区域异构的亚杂芳基未被取代或被烷基、氨基烷基、–亚烷基-NH–、羟烷基、–亚烷基–O–、羧烷基、–亚烷基-COO–、苄基、或苯基取代；

其中所述芳基未被取代或被硝基、氨基、或–NH–取代；和

其中n是从1至5的整数。

39.药物组合物，其包含权利要求1-38任一项所述的化合物，以及药学上可接受的辅料、载体、或稀释剂。

40.治疗受试者癌症的方法，其包含向所述受试者施用有效治疗量的前述权利要求任一项所述的化合物或药物组合物。

41.治疗受试者癌症的方法，其包含向所述受试者施用有效治疗量的前述权利要求任一项所述的化合物或药物组合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：肾细胞癌、胰腺癌、头颈癌、前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、恶性神经胶质瘤、骨肉瘤、结肠直肠癌、胃癌、间皮瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、滑膜肉瘤、甲状腺癌、乳腺癌、PRLR阳性(PRLR+)乳腺癌、黑素瘤、急性骨髓性白血病、成人T细胞白血病、星形细胞瘤、膀胱癌、宫颈癌、胆管癌、子宫内膜癌、食道癌、胶质母细胞瘤、卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、肾癌、平滑肌肉瘤、肝癌、淋巴瘤、MFH/纤维肉瘤、鼻咽癌、横纹肌肉瘤、结肠癌、胃癌、子宫癌、残余癌、和维尔姆斯氏瘤(Wilms’tumor)。

42.治疗肿瘤的方法，所述肿瘤表达选自由PRLR和STEAP2组成的组的抗原。

43.根据权利要求38所述的化合物，其中所述化合物是式A′、B′、C′、或D′所示化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中，

SP¹和SP²，当存在时，均为间隔基团；

各AA分别为氨基酸；和

p是从1至10的整数。

44.根据权利要求43所述的化合物，其中，

所述SP²间隔基团，当存在时，是所述(AA)p是

所述SP¹是

其中RG是活性基团RG与结合剂反应后的活性基团残基；

是直接或间接与所述结合剂连接的键；和

b是从1至4的整数。

45.根据权利要求38-44任一项所述的化合物，其中所述结合剂是用根据式H2N-LL-X的伯胺化合物修饰的抗体，其中LL是选自由下列组成的组的二价连接体：

二价聚乙二醇(PEG)基团；

–(CH2)n–；

–(CH2CH2O)n-(CH2)p–；

–(CH2)n-N(H)C(O)-(CH2)m–；

–(CH2CH2O)n-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)p–；

–(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2)m–；

–(CH2CH2O)n-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m-(CH2)p–；

–(CH2)n-N(H)C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)p–；

–(CH2CH2O)n-N(H)C(O)-(CH2)m–；

–(CH2)n-C(O)N(H)-(CH2CH2O)m-(CH2)p–；和

–(CH2CH2O)n-C(O)N(H)-(CH2)m–，

其中

n是选自1至12的整数；

m是选自0至12的整数；

p是选自0至2的整数；和

X选自由以下组成的组：–SH、–N3、–C≡CH、–C(O)H、四唑、

46.根据权利要求45所述的化合物，其中所述结合剂是用伯胺修饰的抗体，所述伯胺具有下式所示结构：

47.连接体-有效负载，其包含与连接体连接的权利要求1-36任一项所述的化合物，其中所述连接体包含与抗体或其抗原结合片段反应的基团部分。

48.根据权利要求47所述的连接体-有效负载，其中所述连接体与权利要求1-36任一项所述化合物的所述哌啶氮、R²、R⁶、或R⁷连接。

49.式LPa、LPb、LPc、或LPd所示连接体-有效负载：

或其药学上可接受的盐，其中，

L是连接体；

R¹是C1-C10烷基；

R³是–C(O)C1-C5烷基、–C(O)N(H)C1-C10烷基、或–(C1-C10亚烷基)-NR^3aR^3b，

其中R^3a和R^3b，在每种情况下，分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和酰基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和酰基均任选地被取代；

R⁴和R⁵，在每种情况下，分别独立地为H或C1-C5烷基；

R⁶是–OH、–O–、–NHNH2、或–NHNH–；

R⁷在每种情况下，分别独立地为H、–OH、–O–、卤素、或–NR^7aR^7b，

其中R^7a和R^7b，在每种情况下，分别独立地为键、H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基、和氨基酸残基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和酰基均任选地被取代；

R⁸在每种情况下，分别独立地为H、D、–NHR⁹、或卤素，

其中R⁹是H、–C1-C5烷基、或–C(O)C1-C5烷基；和

m是1或2；

Q是–CH2–或–O–，其中

当Q是–O–，则R²是C1-C10烷基、C1-C10炔基、区域异构的C1-C10亚三唑基、–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的杂芳基)、区域异构的–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的亚杂芳基)、–C1-C3亚烷基–Q¹–(CH2)n芳基、C1-C3羟烷基、或C1-C10烷基醚；或

当Q是–CH2–，则R²是C5-C10烷基、C1-C10炔基、区域异构的C1-C10亚三唑基、–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的杂芳基)、区域异构的–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的亚杂芳基)、–C1-C3亚烷基–Q¹–(CH2)n芳基、C1-C3羟烷基、或C1-C10烷基醚；和

Q¹是–CH2–或–O–；

其中所述区域异构的亚三唑基未被取代或被烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和酰基取代；

其中所述杂芳基或区域异构的亚杂芳基未被取代或被烷基、氨基烷基、–亚烷基-NH–、羟烷基、–亚烷基–O–、羧烷基、–亚烷基-COO–、苄基、或苯基取代；

其中所述芳基未被取代或被硝基、氨基、或–NH–取代；和

其中n是从1至5的整数。

50.根据权利要求49所述的连接体-有效负载，或其药学上可接受的盐，其中，

L是连接体；

R¹是C1-C10烷基；

R³是–C(O)C1-C5烷基、–C(O)N(H)C1-C10烷基、或–(C1-C10亚烷基)-NR^3aR^3b，

其中R^3a和R^3b，在每种情况下，分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和酰基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和酰基均任选地被取代；

R⁴和R⁵，在每种情况下，分别独立地为H或C1-C5烷基；

R⁶是–OH、–O–、–NHNH2、或–NHNH–；

R⁷在每种情况下，分别独立地为H、–OH、–O–、卤素、或–NR^7aR^7b，

其中R^7a和R^7b，在每种情况下，分别独立地为键、H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和酰基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和酰基均任选地被取代；

R⁸在每种情况下，分别独立地为H、D、–NHR⁹、或卤素，

其中R⁹是H、–C1-C5烷基、或–C(O)C1-C5烷基；和

m是1或2；

Q是–CH2–或–O–，其中

当Q是–O–，则R²是C1-C10烷基、C1-C10炔基、区域异构的C1-C10亚三唑基、–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的杂芳基)、区域异构的–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的亚杂芳基)、–C1-C3亚烷基–Q¹–(CH2)n芳基、C1-C3羟烷基、或C1-C10烷基醚；或

当Q是–CH2–，则R²是C5-C10烷基、C1-C10炔基、区域异构的C1-C10亚三唑基、–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的杂芳基)、区域异构的–C1-C10亚烷基-(5个原子组成的亚杂芳基)、–C1-C3亚烷基–Q¹–(CH2)n芳基、C1-C3羟烷基、或C1-C10烷基醚；和

Q¹是–CH2–或–O–；

其中所述区域异构的亚三唑基未被取代或被烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、和酰基取代；

其中所述杂芳基或区域异构的亚杂芳基未被取代或被烷基、氨基烷基、–亚烷基-NH–、羟烷基、–亚烷基–O–、羧烷基、–亚烷基-COO–、苄基、或苯基取代；

其中所述芳基未被取代或被硝基、氨基、或–NH–取代；和

其中n是从1至5的整数。

51.根据权利要求50所述的连接体-有效负载，其具有式LPa′、LPb′、LPc′、或LPd′所示结构：

或其药学上可接受的盐，其中，

SP¹和SP²，当存在时，均为间隔基团；

各AA分别为氨基酸；和

p是从1至10的整数。

52.抗体-药物偶联物，其包含抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与权利要求1-36所述的化合物偶联。

53.根据前述权利要求任一项所述的化合物或连接体-有效负载，其中芳基包含苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、和芘基；杂芳基包含吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、蝶啶基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、二苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、吲唑基、和苯并三唑基；和

酰基包含–C(O)R^3c，其中R^3c包含烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、和杂芳基。

54.根据权利要求51所述的连接体-有效负载，其中所述连接体-有效负载选自由下列组成的组：

55.制备抗体-药物偶联物的方法，其包含使结合剂与权利要求53所述的连接体-有效负载接触。

56.选自由下列组成的组的化合物：

其中BA是结合剂；和k是1、2、3、或4。

57.根据权利要求56所述的化合物，其中BA是抗体、或其抗原结合片段。

58.根据权利要求56或57任一项所述的化合物，其中BA是经转谷氨酰胺酶修饰的抗体、或其抗原结合片段，其包含至少一个用于偶联的谷氨酰胺残基。

59.根据权利要求56或57任一项所述的化合物，其中BA是经转谷氨酰胺酶修饰的抗体、或其抗原结合片段，其包含至少两个用于偶联的谷氨酰胺残基。

60.根据权利要求56或57任一项所述的化合物，其中BA是经转谷氨酰胺酶修饰的抗体、或其抗原结合片段，其包含至少四个用于偶联的谷氨酰胺残基。

61.根据权利要求60所述的化合物，其中BA是经转谷氨酰胺酶修饰的抗体、或其抗原结合片段，其中偶联是在两个Q295残基处进行；和k是2。

62.根据权利要求60所述的化合物，其中BA是经转谷氨酰胺酶修饰的抗体、或其抗原结合片段，其中偶联是在两个Q295残基和两个N297Q残基处进行；和k是4。

63.抗体-药物偶联物，其包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段偶联至选自由下列组成的组的权利要求1所述的化合物：

64.根据权利要求56-63任一项所述的化合物，其中BA或所述抗体或其抗原结合片段是抗PRLR、或抗STEAP2。

技术总结
本发明提供了化合物、组合物、以及治疗与癌症相关的疾病和病症的方法，包括微管溶素(tubulysins)及其蛋白质(例如抗体)药物偶联物。

技术研发人员：A·韩;M·凯莉;W·奥尔松;
受保护的技术使用者：里珍纳龙药品有限公司;
技术研发日：2019.12.20
技术公布日：2021.09.28