技术特征：
1.一种结构式（1）所示的化合物，其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，或者其药学上可接受的盐的溶剂合物，结构式（1） 其中，r1，r2和r3相同或不同，彼此独立地选自氢、c
1-10
烷基、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、c
3-8
环烷基、5-10元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基；其中所述c
1-10
烷基、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、c
1-10
烷氧基、c
3-8
环烷基、c
3-8
环烷基氧基、5-10元杂环基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基可任选地被一个、两个或更多个卤素、羟基、氨基、c
1-8
烷基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
1-8
烷氧基、任选被c
1-10
烷基取代的c
6-10
芳基或任选被c
1-10
烷基取代的5-10元杂芳基取代；优选地，r1，r2和r3相同或不同，彼此独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、5-8元杂环基、c
6-8
芳基和5-8元杂芳基；其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基、c
3-8
环烷基氧基、5-8元杂环基、c
6-8
芳基和5-8元杂芳基可任选地被一个、两个或更多个卤素、羟基、氨基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、任选被c
1-6
烷基取代的c
6-8
芳基或任选被c
1-6
烷基取代的5-8元杂芳基取代；优选地，r1，r2和r3相同或不同，彼此独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
烷氧基，其中所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基和c
1-6
烷氧基可任选地被一个、两个或更多个氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或任选地被c
1-6
烷基取代的苯基取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，r1为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；r2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；r3为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、异丁氧基。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，结构式（1）所示的化合物选自以下结构：优选地，结构式（1）所示的化合物优选其左旋对映异构体，选自以下结构：
。4.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，结构式（1）所示的化合物的制备包括使化合物1与化合物2反应的步骤，其反应式如下：其中，r1、r2、r3均具有权利要求1-5中任一项所定义的含义；x选自氯、溴或碘；化合物1选自消旋的、r构型或s构型的奥硝唑；其合成方法为：将奥硝唑、缚酸剂置于反应容器中，加入反应溶剂混合，然后向反应容器中缓缓加入化合物2，加毕，将反应液搅拌反应；反应后处理时，将反应液萃取，洗涤，干燥后浓缩，柱层析，得到目标化合物；当化合物2结构中的x为氯或碘，r1为烷基、r2为氢、r3为烷氧基时，其反应式如下：其合成方法为：a）化合物2-1与三光气反应，得到氯甲酸酯形式的化合物2-2；b）化合物2-2与醇r
3-oh反应得到氯代有机碳酸酯，即化合物2(x=cl)；c) 将化合物2(x=cl)与nai反应，得到碘代有机碳酸酯，即化合物2（x=i）；当化合物2结构中的x为溴，r1为烷基、r2为氢、r2为烷氧基时，其反应式如下：
其合成方法为：a) 化合物2-3（有机碳酸二酯）与二溴海因反应得到溴代有机碳酸酯，即化合物2（x=br）；或，结构式（1）所示化合物的制备包括使化合物3与化合物4或化合物5反应的步骤，其反应式如下：其中，r1、r3具有权利要求1-5中任一项所定义的含义；x选自氯、溴或碘；其合成方法为：将化合物3置于反应容器中，加入应溶剂溶解，氩气或氮气等气体置换反应容器中空气2~3次，缓慢加入diabl-h，加毕，搅拌反应，随后缓慢依次加入缚酸剂、化合物4或5，加毕，搅拌反应一段时间；反应后处理时，将反应液萃取，洗涤，干燥后浓缩，柱层析得到目标化合物。5.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于，所用缚酸剂选自无机碱如naoh、koh、k2co3、khco3、naco3、nahco3或有机碱如三乙胺、吡啶、dmap、diea、dbu中的一种或多种。6.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、dmf、dmac或乙醚中的一种或几种；所用的相转移催化剂选自四丁基溴化铵、18-冠-6中的一种或多种。7.权利要求1-3中任一项所述的结构式（1）所示的化合、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备药物中的应用；优选地，所述药物用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、co2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病。8.一种药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项所述的结构式（1）所示的化合物、其消旋体、立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物；优选地，所述药物组合物为口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂，注射剂、滴眼液、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂或巴布剂，例如为脂肪乳注射剂。
技术总结
本发明公开了一种奥硝唑酯类前药、药物组合物及其制备方法和应用。本发明通过对消旋奥硝唑的羟基进行衍生化，设计并制备得到了一系列奥硝唑奥硝唑酯类前药，本发明化合物经体外血浆试验表明具有良好的药代动力学性质。且化合物本身的理化稳定性较高，例如在高温试验（60℃放置6~13天）中化合物纯度基本保持不变。（60℃放置6~13天）中化合物纯度基本保持不变。（60℃放置6~13天）中化合物纯度基本保持不变。
技术研发人员：沙向阳 郑枫 孙蕴哲 叶仕春 尹德艳
受保护的技术使用者：南京锐志生物医药有限公司
技术研发日：2020.10.26
技术公布日：2022/5/16