[0001]
本发明涉及医药中间体有机硼酸的制备，具体涉及一种邻腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
[0002]
邻腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯，白色晶状固体，cas：172732-52-4，目前主要用于创新药物吡仑帕奈。吡仑帕奈(perampanel)是由日本卫材公司开发的抗癫痫药物，目前已经批准上市。tsukuba研究实验室发现，该药物是一种高选择性、非竞争性的ampa受体拮抗剂，通过靶向突触后膜上ampa受体的谷氨酸活性，减少与癫痫发作相关的神经元过度兴奋。
[0003]
邻腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯作为吡仑帕奈关键中间体，处于合成路线的倒数第二步或第三步，目前的该硼酸酯合成路线主要有：
[0004]
日本专利jp2015/160823a,2015公开在-50℃和氯化锂存在下，采用2,2,6,6-四甲基哌啶和正丁基锂原位形成2,2,6,6-四甲基哌啶锂与硼酸三异丙酯混合，开始滴加苯腈，反应结束后，滴加入盐酸中淬灭，水解得到2-腈基苯硼酸，收率95％，然而不可避免含有0.45％1-苯基-2,2,6,6-四甲基哌啶甲基亚胺，副产物结构如下：接着将2-腈基苯硼酸有机层中加入1,3-丙二醇成酯，采用甲苯和庚烷混合溶剂重结晶，得到邻腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯晶体，然而产品中仍含有0.40％1-苯基-2,2,6,6-四甲基哌啶甲基亚胺，酯化收率82.4％。研究发现：添加剂的种类和当量都对副产物含量影响很大，其中最佳结果添加1.73eq氯化锂达到副产物反应液中控制在1.21％。
[0005]
美国专利us2014/357886a1,2014公开了在-22℃/-18℃下，采用邻溴苯腈与异丙基格氏试剂-氯化锂溶液交换，随后与硼酸三甲酯反应，采用0.1m盐酸水解后，接着与碱成盐除杂后，再调至酸性，采用乙酸异丙酯萃取，加入1,3-丙二醇反应成酯，收率73％，纯度99.9％。研究中发现交换温度对收率有很大影响，当温度提高至0-5℃时，收率降低至45％。
[0006]
从以上两种方法来看，前者存在反应亚胺类杂质，不易除去，对于接近原料药靠后阶段，不可接受。后者反应过程处理繁琐，酸浓度过低，会大量增加废水。因此需要开发工艺过程简单可靠的制备邻腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯工艺。
技术实现要素：
[0007]
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种邻腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯的制备方法。从邻溴苯腈出发，与硼酸酯/正丁基锂或与金属锂/卤硼胺一锅法反应，检测反应结束，酸解后得到2-腈基苯硼酸或直接过滤蒸馏后加入1,3-丙二醇成酯，打浆纯化得到邻腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯。本发明中，工艺关键点在于反应结束后将反应液加入酸水中淬灭，避免了将酸水加入反应体系时，经历先碱性环境再到酸性环境的阶段，在不同放大阶段，收率都保持稳定，工艺具备工业化放大前景。
[0008]
本发明所述一种邻腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯的制备方法，提供了两种技术方案：
[0009]
方案一、包括以下步骤：以邻溴苯腈为原料，与硼酸酯/正丁基锂在有机溶剂中一锅法反应，加入酸性水溶液中，得到2-腈基苯硼酸加入1,3-丙二醇成酯，处理后得到邻腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯。
[0010]
反应方程式表示为：
[0011][0012]
进一步地，在上述技术方案中，一锅法反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷、环戊基甲醚等一种或多种。
[0013]
进一步地，在上述技术方案中，在上述技术方案中，成酯反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
[0014]
进一步地，在上述技术方案中，硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯和硼酸正丁酯，优选硼酸三异丙酯。
[0015]
进一步地，在上述技术方案中，邻溴苯腈、硼酸酯、正丁基锂、1,3-丙二醇摩尔比为1:1-1.6:1-1.3:1.2-3。
[0016]
进一步地，在上述技术方案中，一锅法操作为：将硼酸酯、邻溴苯腈与有机溶剂混合，将正丁基锂滴加入上述反应溶液中。
[0017]
进一步地，在上述技术方案中，一锅法反应温度为-80℃至-40℃。
[0018]
进一步地，在上述技术方案中，2-腈基苯硼酸采用醇溶解后，加入水析出的方式纯化。
[0019]
方案二、包括以下步骤：以邻溴苯腈为原料，与金属锂/卤硼胺在有机溶剂中一锅法反应，反应液过滤后，滤液加入1,3-丙二醇成酯，处理后得到邻腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯。
[0020]
进一步地，在上述技术方案中，一锅法反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷、环戊基甲醚等一种或多种。
[0021]
进一步地，在上述技术方案中，所述卤硼胺选自clb(nme)
2
、brb(nme)
2
、clb(net)
2
、brb(net)
2
、clb(ni-pr)
2
、brb(ni-pr)
2
、clb(n-pyrr)
2
、brb(n-pyrr)
2
等，其中pyrr代表四氢吡咯。
[0022]
进一步地，在上述技术方案中，邻溴苯腈、卤硼胺、金属锂、1,3-丙二醇摩尔比为1:1-1.4:2-2.4:1.2-3。
[0023]
进一步地，在上述技术方案中，一锅法操作为：将卤硼胺、金属锂与有机溶剂混合，将邻溴苯腈滴加入上述反应溶液中。
[0024]
进一步地，在上述技术方案中，一锅法反应时，反应温度为-40℃至0℃。
[0025]
进一步地，在上述两种技术方案中，处理后采用庚烷与二氯甲烷或乙醇与庚烷混合溶剂打浆，除去粗品中浅黄或粉红颜色同时，纯度提高至99.5％以上。
[0026]
在上述两种技术方案中，将1,3-丙二醇替换为新戊二醇和频哪醇，可分别得到邻腈基苯硼酸新戊二醇酯和邻腈基苯硼酸频哪醇酯。
[0027]
发明的有益效果
[0028]
本发明中，工艺关键点在于1)采用正丁基锂或金属锂一锅法反应时，生成的杂质易于去除。2)反应结束后将反应液加入酸水中淬灭，避免了将酸水加入反应体系时，经历先碱性环境再到酸性环境的阶段，在不同放大阶段，收率都保持稳定。3)将丙二醇替换为其它二醇也顺利得到相应的硼酸酯。合成工艺在百公斤以上验证，平行度良好。
具体实施方式
[0029]
实施例1
[0030]
在反应瓶内，氮气保护下，加入邻溴苯腈(18.2g，0.1mol)、硼酸三异丙酯(22.6g，0.12mol)和四氢呋喃140ml。搅拌下降温至-70℃，滴加正丁基锂(2.5m，48ml)，滴加完毕，保温-70℃至-60℃反应1小时，随后自然升至室温搅拌过夜。取样加入频哪醇衍生，反应完毕。降温至0℃，向反应液内滴加5％盐酸调节ph＝3-4，乙酸乙酯萃取,浓缩乙酸乙酯层，得到黄色固体，加入甲醇溶解后，再接着加入4倍量水，搅拌后析出，过滤干燥，得到浅黄色固体10.7g。加入二氯甲烷110ml和丙二醇(7.2g)，搅拌4h，tlc检测反应完全，硅藻土过滤，旋干溶剂后，加入乙醇/正庚烷(9:1)打浆,得到类白色固体13.6g，收率73％，gc 99.3％，熔点53-54℃。
[0031]
上述反应按照类似的操作，增加投料量至4.2公斤时，在加入盐酸淬灭时出现大量固体杂质，收率下降至41％。为了进行原因查找，对反应液进行内标定量进行了分析，反应完毕时，反应液内标为91-93％，成酯后反应液内标为55-57％，结合加盐酸淬灭时出现大量固体，推定反应淬灭时出现问题。通过调整加入盐酸的顺序，现象与克级规模相同，收率提高至70％以上。调整后投料操作为实施例2。
[0032]
实施例2
[0033]
在100l反应釜内，氮气保护下，加入邻溴苯腈(4.2kg，23mol)、硼酸三异丙酯(5.2kg，28mol)和四氢呋喃28kg。搅拌下降温至-70℃以下，滴加正丁基锂(2.5m，11l)。耗时约1.5小时滴加完毕，保温-70℃至-60℃反应1小时，随后自然升至室温搅拌过夜。取样加入频哪醇衍生，反应完毕(内标收率91％)。降温至0℃，将反应液缓慢加入5％盐酸中，加入过程中温度不超过10℃，滴毕复测ph＝2-3，乙酸乙酯两次萃取，合并萃取液(内标收率86％)，浓缩乙酸乙酯层，得到黄色固体，加入甲醇溶解后，再接着加入4倍量水，搅拌后析出，过滤干燥，得到浅黄色固体，加入二氯甲烷25l和丙二醇(2.0kg，26.3mol)，搅拌3小时检测反应完全，硅藻土过滤，旋干溶剂后，加入乙醇/正庚烷(9:1)打浆，得到白色固体3.32kg，收率77％，gc 99.6％，熔点53-54℃。
[0034]
实施例3
[0035]
按照实施例2操作条件，将丙二醇分别替换为新戊二醇(20.1mol)和频哪醇(19.8mol)，打浆溶剂分别为乙醇/正庚烷5:1和10:1，得到产品均为白色晶状固体，收率分别为83％和81％。
[0036]
实施例4
[0037]
向反应釜内，加入邻溴苯腈182kg(1kmol)、硼酸三异丙酯230kg(1.22kmol)和四氢呋喃1080kg，液氮降温至-70℃以下，滴加2.5mol/l正丁基锂溶液320kg(1.18kmol)。加入完毕，保温反应1.5小时，反应结束。将该反应液滴加至事先配置好的盐酸水溶液中(由浓盐酸
130kg加入600kg水中配置而成)，滴加过程中控温0～10℃，滴完搅拌20分钟，再次测ph＝2-3，静置分出有机层，水层用750kg乙酸乙酯萃取，合并有机层，投入1,3-丙二醇65kg(0.86kmol)，室温下搅拌6小时，反应完毕，将反应液浓缩至不流液，加入550kg甲基叔丁基醚，硅胶过滤，滤液浓缩，蒸至不流液，加入乙醇30kg/正庚烷270kg 0℃左右打浆，过滤得到湿品干燥后得到类白色晶状固体134.5kg，gc：99.8％，熔点53-54℃，收率72％。
[0038]
实施例5
[0039]
氮气保护下，将金属锂(1.4g,0.205mol)和双(二异丙胺)溴化硼(30.5g,0.105mol)加入210ml 2-甲基四氢呋喃中，控温-10℃至0℃，滴加溶解在60ml 2-甲基四氢呋喃的邻溴苯腈(18.2g,0.1mol)，完毕搅拌6小时，检测反应结束，密闭体系下过滤除去反应生成的溴化锂盐，滤液加入频哪醇(12.4g,0.105mol)，升温至回流反应。反应结束，减压蒸馏溶剂，加入乙酸乙酯重溶后，过滤，滤液蒸干加入120ml正庚烷/15ml乙醇降温-10℃打浆，过滤得到19.7g白色晶状固体邻腈基苯硼酸频哪醇酯，gc：99.2％，收率86％。
[0040]
实施例6
[0041]
氮气保护下，将金属锂(1.4g,0.205mol)和双(二甲基)溴化硼(18.7g,0.105mol)加入210ml 2-甲基四氢呋喃中，控温-10℃至0℃，滴加溶解在60ml 2-甲基四氢呋喃的邻溴苯腈(18.2g,0.1mol)，完毕搅拌6小时，检测反应结束，密闭体系下过滤除去反应生成的溴化锂盐，滤液加入丙二醇(9.1g,0.12mol)，升温至回流反应。反应结束，减压蒸馏溶剂，加入乙酸乙酯重溶后，过滤，滤液蒸干加入120ml正庚烷/10ml乙醇降温-10℃打浆，过滤得到15.1g白色固体邻腈基苯硼酸-1,3-丙二醇酯，gc：99.9％，收率81％。
[0042]
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。