本发明属于化学药物
技术领域：
，具体涉及一种天然查尔酮衍生物及其制备方法和用途。
背景技术：
：炎症反应是肌体对物理、化学、免疫或生物因素所引起组织细胞损伤的重要防御机制之一，也是多种疾病发生发展的基本病理过程，这其中包括阿尔茨海默症、全身性红斑狼疮、动脉粥样硬化、过敏性哮喘、关节炎、结肠炎等许多重要疾病。查尔酮及其衍生物是芳香醛酮发生交叉羟醛缩合的产物，是合成多种天然化合物重要的有机合成中间体。由于查尔酮分子结构柔性较大，能与不同的受体结合，因此具有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抑制和清除氧自由基、抗炎、抗病毒等。从天然植物崖豆藤中能够分离得到一种对il-1β具有一定抑制作用的天然查尔酮。但是其活性还有待进一步提高才具有潜在的临床抗炎应用价值。技术实现要素：为了解决上述问题，本发明提供了一种天然查尔酮衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了式(i)所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物：其中，r1选自虚线为键或无；当虚线为键时，x选自-cra-或-n-；当虚线为无时，x选自-crarb-或-nra-；ra、rb分别独立选自氢、羟基、被a个rc取代的5～10元芳基或被a个rc取代的5～10元杂芳基；a为0、1、2或3；rc分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、5～10元芳基或5～10元杂芳基；所述烷基的取代基为卤素；所述烷氧基的取代基为卤素；r3、r4、r5、r6分别独立选自氢、取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、卤素或氰基；所述烷基的取代基为卤素；所述烷氧基的取代基为卤素；r11分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的c2～c8烯基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、-nhs(o)(o)rd、被b个re取代的5～10元芳基或被b个re取代的5～10元杂芳基；所述烷基的取代基为卤素；所述烯基的取代基为卤素；所述烷氧基的取代基为卤素；b为0、1、2或3；re分别独立选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、-s(o)(o)rd或-nhs(o)(o)rd；rd分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、卤素或3～8元环烷基；所述烷基的取代基为卤素；r2选自羟基、c2～c8炔基、被n个r7取代的5～10元芳基、被n个r7取代的5～10元杂芳基、3～8元环烷基或-nr8r9；n为0、1、2或3；r7分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、5～10元芳基或5～10元杂芳基；所述烷基的取代基为卤素；所述烷氧基的取代基为卤素；r8、r9分别独立选自氢、羟基、被m个r10取代的5～10元芳基或被m个r10取代的5～10元杂芳基；m为0、1、2或3；r10分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、5～8元芳基或5～10元杂芳基；所述烷基的取代基为卤素；所述烷氧基的取代基为卤素；当虚线为无，x为-ch2-，r2为苯基时，r3、r4不同时为氢。进一步地，r1选自虚线为键或无；当虚线为键时，x选自-cra-或-n-；当虚线为无时，x选自-crarb-或-nra-；ra、rb分别独立选自氢、羟基、a为0、1、2或3；rc分别独立选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素、羟基或氨基；r3、r4、r5、r6分别独立选自氢、c1～c8烷基、甲氧基、卤素、氰基或三氟甲基；r11分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的c2～c4烯基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、-nhs(o)(o)rd、被b个re取代的苯基、被b个re取代的吡啶基、噻吩基、呋喃基；所述烷基的取代基为卤素；所述烯基的取代基为卤素；所述烷氧基的取代基为卤素；b为0、1、2或3；re分别独立选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、-s(o)(o)rd或-nhs(o)(o)rd；rd分别独立选自c1～c8烷基、3～6元环烷基、三氟甲基；r2选自羟基、c2～c8炔基、-nr8r9、n为0、1、2或3；r7分别独立选自c1～c8烷基、三氟甲基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、苯基或噻吩基；所述烷氧基的取代基为卤素；r8、r9分别独立选自氢、羟基、m为0、1、2或3；r10分别独立选自c1～c8烷基、三氟甲基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、苯基或噻吩基；所述烷氧基的取代基为卤素；优选地，当虚线为键时，x选自-ch-或-n-；当虚线为无时，x选自-ch2-或-nra-。进一步地，所述化合物为式(ii)所示化合物：其中，r1选自x选自-crarb-或-nra-；ra、rb分别独立选自氢、羟基、a为0、1、2或3；rc分别独立选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素、羟基或氨基；r3、r4、r5、r6分别独立选自氢、c1～c8烷基、甲氧基、卤素、氰基或三氟甲基；r11分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的c2～c4烯基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、-nhs(o)(o)rd、被b个re取代的苯基、被b个re取代的吡啶基、噻吩基、呋喃基；所述烷基的取代基为卤素；所述烯基的取代基为卤素；所述烷氧基的取代基为卤素；b为0、1、2或3；re分别独立选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、-s(o)(o)rd或-nhs(o)(o)rd；rd分别独立选自c1～c8烷基、3～6元环烷基、三氟甲基；r2选自羟基、c2～c8炔基、-nr8r9、n为0、1、2或3；r7分别独立选自c1～c8烷基、三氟甲基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、苯基或噻吩基；所述烷氧基的取代基为卤素；r8、r9分别独立选自氢、羟基、m为0、1、2或3；r10分别独立选自c1～c8烷基、三氟甲基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、苯基或噻吩基；所述烷氧基的取代基为卤素；优选地，x选自-ch2-或-nra-。进一步地，所述化合物为式(iii)所示化合物：其中，r1选自r3、r4、r5、r6分别独立选自氢、c1～c8烷基、甲氧基、卤素、氰基或三氟甲基；r11分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的c2～c4烯基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、-nhs(o)(o)rd、被b个re取代的苯基、被b个re取代的吡啶基、噻吩基、呋喃基；所述烷基的取代基为卤素；所述烯基的取代基为卤素；所述烷氧基的取代基为卤素；b为0、1、2或3；re分别独立选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、-s(o)(o)rd或-nhs(o)(o)rd；rd分别独立选自c1～c8烷基、3～6元环烷基、三氟甲基；r2选自羟基、c2～c8炔基、-nr8r9、n为0、1、2或3；r7分别独立选自c1～c8烷基、三氟甲基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、苯基或噻吩基；所述烷氧基的取代基为卤素；r8、r9分别独立选自氢、羟基、m为0、1、2或3；r10分别独立选自c1～c8烷基、三氟甲基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、苯基或噻吩基；所述烷氧基的取代基为卤素。进一步地，所述化合物为式(iv)所示化合物：其中，r3、r4分别独立选自氢、c1～c8烷基、甲氧基、卤素、氰基或三氟甲基；r2选自羟基、c2～c8炔基、-nr8r9、n为0、1、2或3；r7分别独立选自c1～c8烷基、三氟甲基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、苯基或噻吩基；所述烷氧基的取代基为卤素；r8、r9分别独立选自氢、羟基、m为0、1、2或3；r10分别独立选自c1～c8烷基、三氟甲基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、苯基或噻吩基；所述烷氧基的取代基为卤素；或者，所述化合物为式(v)所示化合物：其中，r3、r4分别独立选自氢、c1～c8烷基、甲氧基、卤素、氰基或三氟甲基；r2选自羟基、c2～c8炔基、-nr8r9、n为0、1、2或3；r7分别独立选自c1～c8烷基、三氟甲基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、苯基或噻吩基；所述烷氧基的取代基为卤素；r8、r9分别独立选自氢、羟基、m为0、1、2或3；r10分别独立选自c1～c8烷基、三氟甲基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、苯基或噻吩基；所述烷氧基的取代基为卤素；或者，所述化合物为式(vi)所示化合物：其中，r5、r6分别独立选自氢、c1～c8烷基、甲氧基、卤素、氰基或三氟甲基；r11分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的c2～c4烯基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、-nhs(o)(o)rd、被b个re取代的苯基、被b个re取代的吡啶基、噻吩基、呋喃基；所述烷基的取代基为卤素；所述烯基的取代基为卤素；所述烷氧基的取代基为卤素；b为0、1、2或3；re分别独立选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、-s(o)(o)rd或-nhs(o)(o)rd；rd分别独立选自c1～c8烷基、3～6元环烷基、三氟甲基；r2选自羟基、c2～c8炔基、-nr8r9、n为0、1、2或3；r7分别独立选自c1～c8烷基、三氟甲基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、苯基或噻吩基；所述烷氧基的取代基为卤素；r8、r9分别独立选自氢、羟基、m为0、1、2或3；r10分别独立选自c1～c8烷基、三氟甲基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、苯基或噻吩基；所述烷氧基的取代基为卤素。进一步地，所述化合物为式(vii)所示化合物：其中，r3、r4分别独立选自氢、c1～c8烷基、甲氧基、卤素、氰基或三氟甲基；r8独立选自氢、羟基、m为0、1、2或3；r10分别独立选自c1～c8烷基、三氟甲基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、苯基或噻吩基；所述烷氧基的取代基为卤素；或者，所述化合物为式(viii)所示化合物：其中，r5、r6分别独立选自氢、c1～c8烷基、甲氧基、卤素、氰基或三氟甲基；r11分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的c2～c4烯基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、-nhs(o)(o)rd、被b个re取代的苯基、被b个re取代的吡啶基、噻吩基、呋喃基；所述烷基的取代基为卤素；所述烯基的取代基为卤素；所述烷氧基的取代基为卤素；b为0、1、2或3；re分别独立选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、-s(o)(o)rd或-nhs(o)(o)rd；rd分别独立选自c1～c8烷基、3～6元环烷基、三氟甲基；r8独立选自氢、羟基、m为0、1、2或3；r10分别独立选自c1～c8烷基、三氟甲基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、苯基或噻吩基；所述烷氧基的取代基为卤素；或者，所述化合物为式(ix)所示化合物：其中，ra独立选自氢、羟基、a为0、1、2或3；rc分别独立选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素、羟基或氨基；r3、r4分别独立选自氢、c1～c8烷基、甲氧基、卤素、氰基或三氟甲基；或者，所述化合物为式(x)所示化合物：其中，ra独立选自氢、羟基、a为0、1、2或3；rc分别独立选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素、羟基或氨基；r5、r6分别独立选自氢、c1～c8烷基、甲氧基、卤素、氰基或三氟甲基；r11分别独立选自取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的c2～c4烯基、取代或未取代的c1～c8烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、-nhs(o)(o)rd、被b个re取代的苯基、被b个re取代的吡啶基、噻吩基、呋喃基；所述烷基的取代基为卤素；所述烯基的取代基为卤素；所述烷氧基的取代基为卤素；b为0、1、2或3；re分别独立选自c1～c8烷基、c1～c8烷氧基、卤素、-s(o)(o)rd或-nhs(o)(o)rd；rd分别独立选自c1～c8烷基、3～6元环烷基、三氟甲基。进一步地，所述化合物为如下化合物之一：本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物在制备il-1β抑制剂中的用途。本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物在制备治疗炎症及炎症相关疾病的药物；优选地，所述药物为治疗神经性炎症、阿尔茨海默症、全身性红斑狼疮、动脉粥样硬化、过敏性哮喘、关节炎、结肠炎的药物。本发明还提供了一种药物，它是由前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物为活性成分，加上药物上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。本发明中，室温是指25±5℃；过夜为12±2h。本发明中提供的化合物和衍生物可以根据iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或cas(化学文摘服务社，columbus，oh)命名系统命名。关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。本发明中所述化合物的结构均是指能够稳定存在的结构。本发明中碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(ca～cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，c1～c10烷基是指包含1～10个碳原子的直链或支链烷基；c1～c8烷氧基是指包含1～8个碳原子的烷氧基；c2～c10烯基是指包含2～10个碳原子的烯基；c2～c10炔基是指包含2～10个碳原子的炔基。本发明中环烷基是指不含双键且不含杂原子的碳环，该环烷基可以是单环、稠环、桥环或者螺环，3～8元环烷基是指该碳环中含有3～8个碳原子。本发明中芳基是指含有至少一个双键且不含杂原子的碳环，该芳基可以是单环、稠环、桥环或者螺环，如苯基、萘基、蒽基等；6～10元芳香基是指碳环中含有6～10个碳原子。本发明中杂芳基是指含有至少一个双键且含有杂原子的碳环，该杂原子芳香基可以是单环、稠环、桥环或者螺环，杂原子选自o、s或n，杂原子个数为1、2、3、4、5或6个，该杂芳基可以选自苯并杂环基；5～10元杂原子芳香基是指该碳环中杂原子和碳原子个数加起来为5～10个。本发明中，卤素为氟、氯、溴或碘。本发明中，-s(o)(o)rd的结构为-nhs(o)(o)rd的结构为本发明提供了一种天然查尔酮衍生物，该衍生物对il-1β有显著的抑制活性，可有效抑制il-1β的释放，其抑制效果甚至优于现有技术中类似结构的化合物。其中，化合物19、27、30、32和40对il-1β的抑制效果最优。本发明衍生物可作为il-1β抑制剂，用于制备治疗炎症及炎症相关疾病的药物，如制备治疗神经性炎症、阿尔茨海默症、全身性红斑狼疮、动脉粥样硬化、过敏性哮喘、关节炎、结肠炎等疾病的药物，具有良好的应用前景。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。具体实施方式本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。为方便后面对实例合成路线及方法的描述，现将实施例所用部分原料或试剂的缩写制成下表1。表1.实施例所用部分原料或试剂的缩写试剂缩写乙酸乙酯etoac甲醇meoh乙醇etohn,n-二甲基甲酰胺dmf盐酸hcl无水硫酸钠na2so4碳酸钾k2co3氮气n2石油醚pe二氯甲烷dcm水h2o碳酸氢钠nahco3二甲基亚砜dmso硫酸钠na2so4三氟乙酸tfa三溴化硼bbr3三乙胺et3n4-二甲氨基吡啶dmap1,3-双(二苯基膦)丙烷dppp实施例1、(e)-3-(4,7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)-1-苯基-丙-2-烯-1-酮的制备步骤1：中间体1的制备在室温下，商业可得的凯林(1equiv，呋喃并色酮，cas号：82-02-0)在10ml蒸馏水中搅拌10min，缓慢滴加氢氧化钾(6equiv)配成的水溶液10ml，然后在120℃搅拌9-11h，通过tlc监测反应。反应完成后，冷却到室温，用dcm(50ml)萃取反应液三次，收集有机层，无水na2so4干燥，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到黄色固体1(中间体1)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.09(s,1h),7.50(d,j＝2.3hz,1h),6.90(d,j＝2.4hz,1h),4.14(s,3h),4.04(s,3h),2.73(s,3h).exactmasscalcdforc12h12o5[m+h]+:236.0685；found236.0681.步骤2：中间体2的制备将中间体1(1equiv)和dmap(1.5equiv)用15mldcm溶解，在0℃下，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(tf2o,4.5equiv)，滴加完毕后，反应液在0℃搅拌10min，然后室温搅拌3-5h，通过tlc监测反应。反应完成后，将反应混合物减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到浅黄色油状化合物2(中间体2)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝2.2hz,1h),6.97(d,j＝2.2hz,1h),4.20(s,3h),4.04(s,3h),2.59(s,3h).exactmasscalcdforc13h11f3o7s[m+h]+:368.0178；found368.0172.步骤3：中间体3的制备将中间体2(1equiv)、pdcl2(dppf)(0.1equiv)和dppp(1.5equiv)用10mldmf溶解，常温下依此滴加三乙胺(3equiv)和甲酸(2equiv)，反应混合物在60℃下加热1-2h，通过tlc监测反应。反应完成后，冷却到室温，用乙酸乙酯(50ml)萃取反应液三次，收集有机层，无水na2so4干燥，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到白色固体3(中间体3)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝2.2hz,1h),7.25(s,1h),6.97(d,j＝2.2hz,1h),4.07(s,3h),4.00(s,3h),2.70(s,3h).exactmasscalcdforc12h12o4[m+h]+:220.0736；found220.0732.步骤4：中间体4的制备将中间体3(1equiv)溶解在10ml蒸馏水和10ml1,4-二氧六环的混合溶液种，加入25mlnaocl。将混合物在120℃下搅拌3-4h，通过tlc监测反应。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物倒入125ml蒸馏水中，用浓盐酸溶液调ph为2，析出白色固体，抽滤，固体用无水乙醚洗涤，真空下干燥得到白色固体4(中间体4)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.64(s,1h),7.96(d,j＝2.2hz,1h),7.12(s,1h),7.09(d,j＝2.2hz,1h),3.86(s,3h),3.85(s,3h).exactmasscalcdforc11h10o5[m+h]+:222.0528；found222.0523.步骤5：中间体5的制备将中间体4(1equiv)溶于15ml无水thf中，在0℃下，缓慢加入氢化铝锂(1.5equiv)，反应混合物在常温下搅拌3-4h，通过tlc监测反应。反应完成后，将反应液倒入125ml冰水中，抽滤，滤液用乙酸乙酯(50ml)萃取反应液三次，收集有机层，无水na2so4干燥，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到白色固体5(中间体5)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97(d,j＝2.2hz,1h),7.12(d,j＝2.2hz,1h),7.00(s,1h),4.62(s,2h),3.95(s,3h),3.93(s,3h).exactmasscalcdforc11h12o4[m+h]+:208.0736；found208.0734.步骤6：中间体6的制备将中间体5(1equiv)溶于15ml甲苯中，加入二氧化锰(5equiv)后反应混合物在120℃搅拌6-8h，通过tlc监测反应。反应完成后，冷却至室温，将反应混合物减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到白色固体6(中间体6)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),8.04(d,j＝2.2hz,1h),7.31(d,j＝2.2hz,1h),7.08(s,1h),4.07(s,3h),3.86(s,3h).exactmasscalcdforc11h10o4[m+h]+:206.0579；found206.0575.步骤7：化合物a1的制备将中间体6(1equiv)和苯乙酮(1.2equiv)溶于15ml甲醇中，滴加3ml3mnaoh溶液，反应混合物在常温下搅拌4-5h，通过tlc监测反应。反应完成后，将反应混合物用5％的hcl中和，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物a1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.22(d,j＝15.8hz,1h),8.08–8.01(m,2h),7.62(d,j＝2.2hz,1h),7.60–7.54(m,1h),7.49(d,j＝15.8hz,1h),7.54–7.48(m,2h),7.05(s,1h),6.95(d,j＝2.2hz,1h),4.04(d,j＝5.1hz,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ191.18,148.23,147.54,145.13,142.11,140.48,138.75,132.69,128.71,128.71,128.66,128.66,121.83,121.63,120.90,105.49,105.12,61.65,56.67.exactmasscalcdforc19h16o4na,331.0946；[m+na]+:331.0940.实施例2、(e)-3-(4,7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)-1-(3',4',5'-三甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-酮的制备具体步骤如下：将中间体6(1equiv)和3',4',5'-三甲氧基苯乙酮(1.2equiv)溶于15ml甲醇中，滴加3ml3mnaoh溶液，反应混合物在常温下搅拌4-5h，通过tlc监测反应。反应完成后，将反应混合物用5％的hcl中和，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物a2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.14(d,j＝15.7hz,1h),8.04(d,j＝2.2hz,1h),7.86(d,j＝15.7hz,1h),7.51(s,1h),7.42(s,2h),7.26(d,j＝2.3hz,1h),4.05(s,3h),4.03(s,3h),3.92(s,6h),3.79(s,3h).13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ188.75,153.38,153.38,148.00,147.38,146.50,142.41,141.92,139.02,133.85,121.58,120.99,120.37,106.79,106.29,106.19,105.96,61.69,60.70,57.06,56.75,56.54.exactmasscalcdforc22h22o7[m+na]+:421.1264；found421.1251.实施例3、(e)-3-(4,7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)-1-(3'-三氟甲基苯基)-丙-2-烯-1-酮的制备具体步骤如下：将中间体6(1equiv)和3'-三氟甲基苯乙酮(1.2equiv)溶于15ml甲醇中，滴加3ml3mnaoh溶液，反应混合物在常温下搅拌4-5h，通过tlc监测反应。反应完成后，将反应混合物用5％的hcl中和，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物a3。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.27(s,1h),8.23(d,j＝15.8hz,1h1h),8.20(d,j＝7.8hz,1h),7.84(d,j＝7.8hz,1h),7.67(d,j＝7.7hz,1h),7.63(d,j＝2.3hz,1h),7.46(d,j＝15.8hz,1h),7.05(s,1h),6.96(d,j＝2.2hz,1h),4.06(d,j＝2.1hz,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ189.81,148.40,147.75,145.08,142.03,141.71,139.22,131.67,131.32,129.23,128.91,125.38,122.49,121.38,120.96,120.35,105.42,105.13,60.62,54.92..exactmasscalcdforc20h15f3o4[m+na]+:399.0820；found399.0817.实施例4、(e)-3-(4,7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)-1-(2'-氟苯基)-丙-2-烯-1-酮的制备具体步骤如下：将中间体6(1equiv)和2'-氟苯乙酮(1.2equiv)溶于15ml甲醇中，滴加3ml3mnaoh溶液，反应混合物在常温下搅拌4-5h，通过tlc监测反应。反应完成后，将反应混合物用5％的hcl中和，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物a4。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.16(dd,j＝15.8,1.8hz,1h),7.81(td,j＝7.5,1.9hz,1h),7.61(d,j＝2.2hz,1h),7.55-7.48(m,1h),7.36(dd,j＝15.9,2.7hz,1h),7.26-7.24(m,1h),7.17(dd,j＝9.7,8.2hz,1h),7.02(s,1h),6.93(d,j＝2.2hz,1h),4.03(d,j＝3.3hz,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ189.58,162.34(159.83),148.26,147.57,145.01,142.01,140.45,133.65(133.57),131.01(130.99),125.09,125.03,124.48,121.46,120.59,116.58(116.36),105.35,104.87,61.58,56.44.exactmasscalcdforc19h15fo4[m+na]+:349.0852；found349.0851.实施例5、(e)-3-(4,7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)-1-(3'-氟苯基)-丙-2-烯-1-酮的制备具体步骤如下：将中间体6(1equiv)和3'-氟苯乙酮(1.2equiv)溶于15ml甲醇中，滴加3ml3mnaoh溶液，反应混合物在常温下搅拌4-5h，通过tlc监测反应。反应完成后，将反应混合物用5％的hcl中和，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物a5。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.24(d,j＝15.8hz,1h),7.81(dt,j＝7.8,1.2hz,1h),7.71(ddd,j＝9.5,2.7,1.6hz,1h),7.62(d,j＝2.2hz,1h),7.50(dd,j＝8.1,5.5hz,1h),7.44(d,j＝15.8hz,1h),7.29(ddd,j＝8.3,2.6,0.9hz,1h),7.04(s,1h),6.95(d,j＝2.2hz,1h),4.05(d,j＝1.8hz,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ189.64,164.12(161.66),148.31,147.61,145.05,141.99,141.14,140.79(140.73),130.26(130.18),124.20,121.40,121.03,120.47,119.63(119.42),115.44(115.22),105.41,104.98,61.50,56.54.exactmasscalcdforc19h15fo4[m+na]+:349.0852；found349.0857.实施例6-27其他天然查尔酮衍生物的合成方法同实施例1～5，只是更改芳香甲基酮的种类。芳香甲基酮原料、所得化合物结构式以及所得化合物核磁结果如表2所示。表2.制备化合物的原料、所得化合物结构式及化合物核磁结果实施例28、(e)-3-(4,7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)-1-(6-苯基吡啶-2-基)-丙-2-烯-1-酮的制备具体步骤如下：将化合物a12(1equiv)，苯硼酸频那醇酯(1.2equiv)，pdcl2(dppf)(0.1equiv)，碳酸钾(2equiv)溶于7ml二氧六环、3ml乙醇和4ml水的混合溶液中，n2保护下，反应混合物在80℃搅拌1-2小时，通过tlc监测反应。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物a28。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.69(d,j＝3.5hz,2h),8.42(d,j＝15.8hz,1h),8.44–8.36(m,2h),8.20(d,j＝4.4hz,2h),7.88(d,j＝2.2hz,1h),7.79(d,j＝15.8hz,1h),7.827.69(m,3h),7.46(s,1h),7.22(d,j＝2.2hz,1h),4.33(s,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ189.92,156.40,154.47,148.45,147.60,145.03,142.04,140.11,138.86,137.95,129.52,128.97,128.97,127.11,127.11,123.35,121.58,121.41,121.34,120.78,105.51,105.33,61.72,56.55.exactmasscalcdforc24h19no4[m+na]+:408.1212；found408.1214.实施例29、(e)-3-(4,7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)-1-(6-噻吩基吡啶-2-基)-丙-2-烯-1-酮的制备具体步骤如下：将化合物a12(1equiv)，噻吩-2-硼酸频哪醇酯(1.2equiv)，pdcl2(dppf)(0.1equiv)，碳酸钾(2equiv)溶于7ml二氧六环、3ml乙醇和4ml水的混合溶液中，n2保护下，反应混合物在80℃搅拌1-2小时，通过tlc监测反应。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物a29。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.15(d,j＝3.3hz,2h),7.79(dd,j＝7.4,1.2hz,1h),7.60(t,j＝7.7hz,1h),7.56(dd,j＝7.9,1.2hz,1h),7.40(dd,j＝3.7,1.1hz,1h),7.36(d,j＝2.2hz,1h),7.19(dd,j＝5.0,1.1hz,1h),6.97(s,1h),6.89(dd,j＝5.1,3.7hz,1h),6.70(d,j＝2.2hz,1h),3.83(d,j＝4.3hz,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ189.22,154.01,151.69,148.39,147.48,144.92,144.59,141.95,139.89,137.76,128.25,128.13,125.04,121.48,121.27,121.27,120.89,120.40,105.43,105.13,61.64,56.36.exactmasscalcdforc22h17no4s[m+na]+:417.0776；found417.0764.实施例30、(e)-3-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-丙-2-烯-1-酮的制备具体步骤如下：将商业可得的4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(1equiv)和4-氟苯乙酮(1.2equiv)溶于15ml甲醇中，滴加3ml3mnaoh溶液，反应混合物在常温下搅拌4-5h，通过tlc监测反应。反应完成后，将反应混合物用5％的hcl中和，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物a30。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.33–8.28(m,2h),8.25(d,j＝15.8hz,1h),7.83(d,j＝15.8hz,1h),7.46–7.41(m,3h),7.38(s,1h),4.16(d,j＝11.4hz,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ189.51,164.44,153.50,150.37,139.95,134.81,131.32,131.23,123.62,123.16,117.12,115.96,115.74,115.23,112.44,57.11,56.51.exactmasscalcdforc17h14brfo3na,387.0008；[m+na]+:387.0006.实施例31、(e)-3-(2,5-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(4'-氟苯基)-丙-2-烯-1-酮的制备具体步骤如下：将化合物a30(1equiv)，甲基苯-2-硼酸(1.2equiv)，pdcl2(dppf)(0.1equiv)，碳酸钾(2equiv)溶于7ml二氧六环、3ml乙醇和4ml水的混合溶液中，n2保护下，反应混合物在80℃搅拌1-2小时，通过tlc监测反应。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物a31。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07(d,j＝15.8hz,1h),8.05–7.99(m,2h),7.57(d,j＝15.8hz,1h),7.25–7.19(m,3h),7.18–7.09(m,4h),6.74(s,1h),3.83(s,3h),3.73(s,3h),2.13(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ189.79,166.89(164.36),153.33,150.89,140.78,138.03,136.83,135.01,134.97,131.31,131.22,129.95,129.75,127.97,125.73,123.19,122.60,115.90,115.69,114.82,111.59,56.31,56.31,20.07.exactmasscalcdforc24h21fo3na,399.1372；[m+na]+:399.1371.实施例32～40的合成方法同实施例31，只改变硼酸的种类。硼酸种类、所得化合物结构式以及所得化合物核磁结果如表3所示。表3.制备化合物的原料、所得化合物结构式及化合物核磁结果实施例41、(e)-n-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,5-二甲氧基苯基甲磺酰胺具体步骤如下：将化合物a30(1equiv)，甲基磺酰胺(1.2equiv)，[pd(allyl)cl]2(0.1equiv)，t-buxphos(0.13equiv)，碳酸钾(2equiv)溶于7ml2-甲基四氢呋喃中，n2保护下，反应混合物在80℃搅拌8-10小时，通过tlc监测反应。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物a41.1hnmr(400mhz,dmso)δ8.18–8.12(m,2h),8.06(d,j＝15.2hz,1h),7.43(d,j＝15.2hz,1h),7.36–7.29(m,2h),7.16(s,1h),6.90(s,1h),3.73(d,j＝10.3hz,6h),2.68(s,3h).13cnmr(101mhz,dmso)δ186.84,165.70(163.22),155.64,146.09,140.47,135.71,130.93,130.84,129.72,115.58,115.37,112.88,109.42,109.18,100.52,55.88,55.58,48.52.exactmasscalcdforc18h18fno5sna,402.0787；[m+na]+:402.0783.实施例42、(e)-n-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,5-二甲氧基苯基环丙烷磺酰胺具体步骤如下：将化合物a30(1equiv)，环丙烷磺酰胺(1.2equiv)，[pd(allyl)cl]2(0.1equiv)，t-buxphos(0.13equiv)，碳酸钾(2equiv)溶于7ml2-甲基四氢呋喃中，n2保护下，反应混合物在80℃搅拌8-10小时，通过tlc监测反应。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物a42.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.03(d,j＝15.8hz,1h),8.08–7.97(m,2h),7.52(d,j＝15.8hz,1h),7.28(s,1h),7.17(t,j＝8.6hz,2h),7.11(s,1h),3.91(d,j＝4.9hz,6h),2.57–2.47(m,1h),1.23(dd,j＝6.8,4.8hz,2h),0.99(dd,j＝7.9,3.2hz,2h).exactmasscalcdforc20h20fno5sna,428.0944；[m+na]+:428.0949.实施例43、(e)-n-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,5-二甲氧基苯基三氟甲基磺酰胺具体步骤如下：将化合物a30(1equiv)，三氟甲基磺酰胺(1.2equiv)，[pd(allyl)cl]2(0.1equiv)，t-buxphos(0.13equiv)，碳酸钾(2equiv)溶于7ml2-甲基四氢呋喃中，n2保护下，反应混合物在80℃搅拌8-10小时，通过tlc监测反应。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物a43.1hnmr(400mhz,meod-d4)δ8.12(d,j＝15.7hz,1h),8.19–8.05(m,2h),7.67(d,j＝15.7hz,1h),7.32(s,1h),7.30–7.21(m,2h),7.13(s,1h),3.87(d,j＝2.9hz,6h).exactmasscalcdforc18h15f4no5sna,456.0505；[m+na]+:456.0503.实施例44、(e)-3-(苯并呋喃-5-基)-1-苯基-丙-2-烯-1-酮的制备具体步骤如下：将商业可得的1-苯并呋喃-5-甲醛(1equiv)和苯乙酮(1.2equiv)溶于15ml甲醇中，滴加3ml3mnaoh溶液，反应混合物在常温下搅拌4-5h，通过tlc监测反应。反应完成后，将反应混合物用5％的hcl中和，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物a44。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.34–8.26(m,2h),8.20(d,j＝15.8hz,1h),8.14(d,j＝1.8hz,1h),7.92(d,j＝2.3hz,1h),7.89–7.70(m,6h),7.07(d,j＝2.3hz,1h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ190.63,156.36,146.25,145.53,138.51,132.81,130.13,128.73,128.73,128.60,128.60,128.28,124.71,122.35,121.12,112.14,106.94.exactmasscalcdforc17h12f4o2na,271.0735；[m+na]+:271.0729.实施例45、3-(4，7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)-1-苯基-丙烷-1-酮的制备具体步骤如下：将1粒锌粒(0.3g)和醋酸铵(2equiv)溶于5ml蒸馏水和5ml乙醇的混合溶液中，常温下搅拌30min，向反应体系中加入化合物a1(1equiv),55℃下搅拌5-8小时，通过tlc监测反应。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物b1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.25(dd,j＝8.4,1.4hz,2h),7.83(d,j＝2.1hz,1h),7.82–7.76(m,1h),7.71(dd,j＝8.3,7.0hz,2h),7.12(d,j＝2.2hz,1h),6.92(s,1h),4.23(d,j＝2.0hz,6h),3.56(dd,j＝8.8,6.7hz,2h),3.37(dd,j＝8.6,6.8hz,2h).exactmasscalcdforc19h18o4[m+na]+:333.1103；found333.1102.实施例46、3-(4，7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)-1-(4'-氟苯基)-丙烷-1-酮的制备具体步骤如下：将1粒锌粒(0.3g)和醋酸铵(2equiv)溶于5ml蒸馏水和5ml乙醇的混合溶液中，常温下搅拌30min，向反应体系中加入化合物a19(1equiv),55℃下搅拌5-8小时，通过tlc监测反应。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物b2。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.30–8.24(m,2h),7.84(d,j＝2.2hz,1h),7.38(dd,j＝9.6,7.7hz,2h),7.12(d,j＝2.2hz,1h),6.91(s,1h),4.23(d,j＝2.9hz,6h),3.53(dd,j＝8.7,6.7hz,2h),3.36(dd,j＝8.8,6.6hz,2h).exactmasscalcdforc19h17fo4[m+na]+:351.1009；found351.1004.实施例47、3-(4，7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)-1-(3'-三氟甲基苯基)-丙烷-1-酮的制备具体步骤如下：将1粒锌粒(0.3g)和醋酸铵(2equiv)溶于5ml蒸馏水和5ml乙醇的混合溶液中，常温下搅拌30min，向反应体系中加入化合物a3(1equiv),55℃下搅拌5-8小时，通过tlc监测反应。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物b3。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.49(s,1h),8.42(d,j＝7.8hz,1h),8.07(d,j＝7.8hz,1h),7.88–7.84(m,1h),7.84(d,j＝2.0hz,1h),7.13(dd,j＝2.3,1.0hz,1h),6.92(s,1h),4.23(t,j＝1.5hz,6h),3.58(t,j＝7.7hz,2h),3.38(dd,j＝8.5,6.7hz,2h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ198.51,144.64,144.54,144.43,141.35,137.37,131.26,129.43,129.40,129.27,125.44,125.07(125.03),122.37,121.14,108.57,104.66,60.74,56.51,40.35,25.56.exactmasscalcdforc20h17f3o4na,401.0979；[m+na]+:401.0979.实施例48、3-(4，7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)-1-(3'-氨基苯基)-丙烷-1-酮的制备具体步骤如下：将1粒锌粒(0.3g)和醋酸铵(2equiv)溶于5ml蒸馏水和5ml乙醇的混合溶液中，常温下搅拌30min，向反应体系中加入化合物a12(1equiv),55℃下搅拌5-8小时，通过tlc监测反应。反应完成后，冷却至室温，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物b4。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(d,j＝2.2hz,1h),7.25(t,j＝7.7hz,1h),7.08(dd,j＝12.7,7.7hz,2h),6.57(d,j＝2.2hz,1h),6.36(s,1h),3.72(s,3h),3.67(s,3h),2.70–2.53(m,2h),1.73(dtd,j＝13.9,8.5,5.4hz,2h).exactmasscalcdforc18h16brno4na,412.0160；[m+na]+:412.0162.实施例49、(e)-3-(4，7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)-1-n-苯基丙烯酰胺的制备具体步骤如下：将化合物a25(1equiv)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)(1.5equiv)，三乙胺(1.5equiv)溶解于10mldmf中，常温搅拌30min，将苯胺(1.2equiv)用少量dmf溶解后缓慢滴入反应体系，常温下搅拌1-2h，通过tlc监测反应。反应完成后，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物c1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85(d,j＝15.6hz,1h),7.38(d,j＝7.9hz,2h),7.34(d,j＝2.2hz,1h),7.21(s,1h),7.09(t,j＝7.9hz,2h),6.87(t,j＝7.4hz,1h),6.66(d,j＝2.3hz,2h),6.34(d,j＝15.7hz,1h),3.74(d,j＝4.8hz,6h).exactmasscalcdforc19h17no4na,346.1055；[m+na]+:346.1056.实施例50、(e)-3-(4，7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)-1-n-(4'-氟苯基)-丙烯酰胺的制备具体步骤如下：将化合物a25(1equiv)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)(1.5equiv)，三乙胺(1.5equiv)溶解于10mldmf中，常温搅拌30min，将4'-氟苯胺(1.2equiv)用少量dmf溶解后缓慢滴入反应体系，常温下搅拌1-2h，通过tlc监测反应。反应完成后，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物c2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(d,j＝2.2hz,1h),7.73(d,j＝15.8hz,1h),7.59–7.53(m,2h),7.04(d,j＝2.3hz,1h),7.00(t,j＝8.9hz,2h),6.93(s,1h),6.65(d,j＝15.8hz,1h),3.81(d,j＝12.8hz,6h).exactmasscalcdforc19h16fno4[m+na]+:364.0961；found364.0961.实施例51、(e)-3-(4，7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)-1-n-(3'-三氟甲基苯基)-丙烯酰胺的制备具体步骤如下：将化合物a25(1equiv)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)(1.5equiv)，三乙胺(1.5equiv)溶解于10mldmf中，常温搅拌30min，将3'-三氟甲基苯胺(1.2equiv)用少量dmf溶解后缓慢滴入反应体系，常温下搅拌1-2h，通过tlc监测反应。反应完成后，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物c3。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(d,j＝15.7hz,1h),7.95(s,1h),7.84(d,j＝8.2hz,1h),7.61(d,j＝2.2hz,1h),7.52–7.44(m,2h),7.38(d,j＝7.9hz,1h),6.94(d,j＝2.2hz,1h),6.92(s,1h),6.58(d,j＝15.6hz,1h),4.02(d,j＝5.6hz,6h).exactmasscalcdforc20h16f3no4na:414.0929；[m+na]+:414.0934.实施例52、(e)-n-(6-溴吡啶-2-基)-3-(4，7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)-丙烯酰胺的制备具体步骤如下：将化合物a25(1equiv)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)(1.5equiv)，三乙胺(1.5equiv)溶解于10mldmf中，常温搅拌30min，将2-氨基-6-溴吡啶(1.2equiv)用少量dmf溶解后缓慢滴入反应体系，常温下搅拌1-2h，通过tlc监测反应。反应完成后，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物c4。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.75(dd,j＝4.5,1.4hz,1h),8.50(d,j＝16.1hz,1h),8.45(dd,j＝8.4,1.4hz,1h),7.65(d,j＝2.2hz,1h),7.46(dd,j＝8.4,4.5hz,1h),7.00(s,1h),6.98(d,j＝2.2hz,1h),6.77(d,j＝16.1hz,1h),4.09(s,3h),4.05(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.47,151.85,149.00,146.99,145.36,142.18,141.16,135.25,129.69,120.95,119.11,116.07,109.41,105.79,105.52,105.00,61.58,56.61.exactmasscalcdforc18h15brn2o4na:425.0113；[m+na]+:425.0114.实施例53、n-((4，7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)甲基)-n-苯基丙烯酰胺的制备步骤1：中间体7的制备用中间体6(1equiv)和苯胺(1.2equiv)溶解于10mldcm中，加1ml冰醋酸和无水硫酸钠(1.5equiv)，常温搅拌1h，抽滤，滤液减压浓缩去除溶剂，旋干得到的固体溶解于10ml甲醇中，冰浴下缓慢加入氰基硼氢化钠(2.5equiv)，搅拌2-3h，通过tlc监测反应。反应完成后，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到中间体7。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝2.2hz,1h),7.32–7.27(m,3h),7.04–6.99(m,2h),6.90(s,1h),6.78(d,j＝2.2hz,1h),5.56(t,j＝5.5hz,2.1hz,1h),5.16(s,2h),3.96(s,3h),3.51(s,3h)步骤2：化合物d1的制备将中间体7(1equiv)和三乙胺(1.5equiv)溶解于10ml二氯甲烷(dcm)中，在冰浴下缓慢滴加丙烯酰氯(2equiv)，滴加完毕后搅拌2-3h，通过tlc监测反应。反应完成后，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物d1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝2.2hz,1h),7.32–7.27(m,3h),7.04–6.99(m,2h),6.90(s,1h),6.78(d,j＝2.2hz,1h),6.45(dd,j＝16.8,2.1hz,1h),6.05(dd,j＝16.8,10.3hz,1h),5.56(dd,j＝10.3,2.1hz,1h),5.16(s,2h),3.96(s,3h),3.51(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.79,145.23,144.97,144.36,144.36,141.71,129.31,129.31,128.83,128.57,127.82,127.77,122.30,120.69,108.12,104.87,60.67,56.50,56.47,46.50.exactmasscalcdforc20h19no4na:360.1212；[m+na]+360.1204.实施例54、n-((4，7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)甲基)-n-(4-氟苯基)-丙烯酰胺的制备步骤1：中间体8的制备用中间体6(1equiv)和4-氟苯胺(1.2equiv)溶解于10mldcm中，加1ml冰醋酸和无水硫酸钠(1.5equiv)，常温搅拌1h，抽滤，滤液减压浓缩去除溶剂，旋干得到的固体溶解于10ml甲醇中，冰浴下缓慢加入氰基硼氢化钠(2.5equiv)，搅拌2-3h，通过tlc监测反应。反应完成后，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到中间体8。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝2.2hz,1h),7.26–7.20(m,4h),7.12(s,1h),7.04(d,j＝2.2hz,1h),5.30(t,j＝5.4hz,1h),5.37(s,2h),4.21(s,3h),3.81(s,3h).exactmasscalcdforc17h16fno3na:324.1012；[m+na]+324.1015.步骤2：化合物d2的制备将中间体8(1equiv)和三乙胺(1.5equiv)溶解于10ml二氯甲烷(dcm)中,在冰浴下缓慢滴加丙烯酰氯(2equiv)，滴加完毕后搅拌2-3h，通过tlc监测反应。反应完成后，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物d2。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝2.2hz,1h),7.26–7.20(m,4h),7.12(s,1h),7.04(d,j＝2.2hz,1h),6.70(dd,j＝16.8,2.1hz,1h),6.26(dd,j＝16.8,10.3hz,1h),5.83(dd,j＝10.3,2.0hz,1h),5.37(s,2h),4.21(s,3h),3.81(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.79,163.06(160.59),145.31,145.06,144.46,141.73,137.64,130.33,130.25,128.54,128.14,121.89,120.63,116.31,116.08,108.18,104.89,60.67,56.53,46.50.exactmasscalcdforc20h18fno4na:378.1118；[m+na]+378.1115.实施例55、n-((4，7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)甲基)-n-(4-氟苯基)-丙烯酰胺的制备步骤1：中间体9的制备用中间体6(1equiv)和3-三氟甲基苯胺(1.2equiv)溶解于10mldcm中，加1ml冰醋酸和无水硫酸钠(1.5equiv)，常温搅拌1h，抽滤，滤液减压浓缩去除溶剂，旋干得到的固体溶解于10ml甲醇中，冰浴下缓慢加入氰基硼氢化钠(2.5equiv)，搅拌2-3h，通过tlc监测反应。反应完成后，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到中间体9。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.56–7.50(m,2h),7.40(t,j＝7.9hz,1h),7.34(s,1h),7.14(d,j＝7.9hz,1h),6.85(s,1h),6.77(d,j＝2.2hz,1h),5.43(t,j＝5.5hz,1h),5.13(s,2h),3.93(s,3h),3.56(s,3h).exactmasscalcdforc18h16f3no3na:374.0980；[m+na]+374.0981.步骤2：化合物d3的制备将中间体9(1equiv)和三乙胺(1.5equiv)溶解于10ml二氯甲烷(dcm)中,在冰浴下缓慢滴加丙烯酰氯(2equiv)，滴加完毕后搅拌2-3h，通过tlc监测反应。反应完成后，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物d3。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56–7.50(m,2h),7.40(t,j＝7.9hz,1h),7.34(s,1h),7.14(d,j＝7.9hz,1h),6.85(s,1h),6.77(d,j＝2.2hz,1h),6.46(dd,j＝16.7,2.0hz,1h),5.98(t,j＝13.5hz,1h),5.60(dd,j＝10.3,1.9hz,1h),5.13(s,2h),3.93(s,3h),3.56(s,3h).exactmasscalcdforc21h18f3no4na:428.1086；[m+na]+:428.1080.实施例56、n-(6-溴吡啶-2-基)-n-((4，7-二甲氧基苯并呋喃-5-基)甲基)-丙烯酰胺的制备步骤1：中间体10的制备用中间体6(1equiv)和2-氨基-6-溴吡啶(1.2equiv)溶解于10mldcm中，加1ml冰醋酸和无水硫酸钠(1.5equiv)，常温搅拌1h，抽滤，滤液减压浓缩去除溶剂，旋干得到的固体溶解于10ml甲醇中，冰浴下缓慢加入氰基硼氢化钠(2.5equiv)，搅拌2-3h，通过tlc监测反应。反应完成后，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到中间体10。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(d,j＝2.2hz,1h),7.73(t,j＝7.8hz,1h),7.58(d,j＝7.8hz,1h),7.34(d,j＝7.8hz,1h),7.14(s,1h),7.06(d,j＝2.2hz,1h),5.43(t,j＝5.5hz,1h),5.56(s,2h),4.19(s,3h),4.08(s,3h).exactmasscalcdforc16h15brn2o3na:385.0164；[m+na]+:385.0168.步骤2：化合物d4的制备将中间体10(1equiv)和三乙胺(1.5equiv)溶解于10ml二氯甲烷(dcm)中,在冰浴下缓慢滴加丙烯酰氯(2equiv)，滴加完毕后搅拌2-3h，通过tlc监测反应。反应完成后，减压浓缩去除溶剂后，通过硅胶柱层析纯化得到产物d4。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(d,j＝2.2hz,1h),7.73(t,j＝7.8hz,1h),7.58(d,j＝7.8hz,1h),7.34(d,j＝7.8hz,1h),7.14(s,1h),7.06(d,j＝2.2hz,1h),6.72(dd,j＝16.7,2.0hz,1h),6.58(dd,j＝16.7,10.2hz,1h),5.94(dd,j＝10.2,2.0hz,1h),5.56(s,2h),4.19(s,3h),4.08(s,3h).exactmasscalcdforc19h17brn2o4na:439.0269；[m+na]+:439.0272.以下通过具体的试验例证明本发明的有益效果。试验例1、本发明化合物的药理试验本发明还提供上述部分化合物的药理活性筛选实验，即体外il-1β抑制实验。thp-1是人髓系白血病单核细胞，最初来源于急性单核性白血病患者。thp-1是各大实验室常用的急性单核细胞白血病细胞系，是研究免疫和炎症的理想细胞。材料：lps、尼日利亚菌素、pma。化合物的配制：1)用100％的dmso将化合物配成10mmol/l的母液；2)用opti-mem将lps配制成1mg/ml的母液；3)用无水乙醇将尼日利亚菌素配制成10mm的母液；4)用100％的dmso将pma配制成100μg/ml的母液。方法：将thp-1细胞(3×103)接种在48孔板中，并添加pma(100ng/ml)培养24小时，然后将培养基换成opti-mem，并用lps(浓度为1mg/ml)处理3h，再用2μm的化合物处理40min，最后用尼日利亚菌素(浓度为10mm)处理40min，收集上清。通过elisa试剂盒检测上清中的il-1β。读出并记录每孔的原始数据，并对原始数据进行相应的转换。结果：表4为本发明化合物对il-1β的抑制活性，其中在2μm时，抑制率＞80％表示为“+++”，50％<抑制率<80％表示为“++”，抑制率<50％表示为“+”。表4.本发明化合物对il-1β的抑制活性姜黄素的结构式为：查尔酮的结构式为：对照化合物1和对照化合物2为已知化合物，对照化合物1的结构式为：对照化合物2的结构式为：由上述表4可知：本发明化合物对il-1β均有显著的抑制活性，可有效抑制il-1β的释放，其抑制效果甚至优于姜黄素、查尔酮、对照化合物1和对照化合物2等化合物。其中，化合物19、27、30、32和40对il-1β的抑制效果最优。本发明化合物可用于制备il-1β抑制剂，治疗与il-1β相关的疾病。综上，本发明提供了一种天然查尔酮衍生物，该衍生物对il-1β有显著的抑制活性，可有效抑制il-1β的释放，其抑制效果甚至优于现有技术中类似结构的化合物。其中，化合物19、27、30、32和40对il-1β的抑制效果最优。本发明衍生物可作为il-1β抑制剂，用于制备治疗炎症及炎症相关疾病的药物，如制备治疗神经性炎症、阿尔茨海默症、全身性红斑狼疮、动脉粥样硬化、过敏性哮喘、关节炎、结肠炎等疾病的药物，具有良好的应用前景。当前第1页12