新型钾通道抑制剂的制作方法

1.本发明涉及新型化合物、包含此类化合物的药物组合物以及其用于治疗、缓解或预防与钾通道活性相关的疾病或障碍的用途。


背景技术：

2.离子通道是跨膜蛋白，其催化无机离子跨细胞膜的运输。离子通道参与非常多样的过程，其中包括动作电位的产生和定时、突触传递、激素的分泌和肌肉的收缩。
3.所有的哺乳动物细胞表达在其细胞膜中的钾(k
+
)通道，并且所述通道在调节膜电位中起主导作用。在神经和肌肉细胞中，它们影响动作电位的形式、调节动作电位的频率和放电模式、神经递质的释放以及支气管扩张和血管舒张的程度。在非兴奋性细胞中，k
+
通道调节细胞增殖和迁移以及细胞因子的分泌。
4.从分子和功能的角度来看，k
+
通道代表最大和最多样化的一组离子通道。它可以分为四个广义的家族：
5.·
电压激活的k
+
通道(k
v
)、
6.·
内向整流k
+
通道(kir)、
7.·
双孔k
+
通道(k2p)、和
8.·
钙激活的k
+
通道(k
ca
)。
9.在k
ca
通道中，可以区分两个主要的组：
10.·
钙调蛋白依赖性家族，由小电导通道(sk或k
ca
2.x)和中间电导通道(ik或k
ca
3.1)组成，和
11.·
细胞内配体门控家族，由经典ca
2+
和电压激活的大电导通道(bk，k
ca
1.1)以及对其他细胞内离子敏感的通道(k
ca
4.x；和k
ca
5.1)组成。
12.k
ca
3.1
13.k
ca
3.1是由人基因kcnn4编码的ca
2+
激活的k
+
通道。所述通道是由四个相同的α亚基(其在它们的界面处产生跨膜k
+
选择性孔)和
‑
在细胞内侧
‑
四个钙调蛋白(其结合进入的ca
2+
并且打开孔进行k
+
外流)组成的四聚体。k
ca
3.1在许多免疫细胞(包括t淋巴细胞和b淋巴细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)中以及在红细胞、成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞中表达，而k
ca
3.1基本上不存在于可兴奋细胞(诸如心脏、平滑肌和横纹肌)和神经元中。此外，由于k
ca
3.1基本上不存在于可兴奋细胞中，因此预期此通道的药理调节不会引起心血管和cns相关不良反应。
14.免疫细胞中的k
ca
3.1
15.k
ca
3.1在免疫细胞中的作用在这里针对t细胞进行描述，但是针对其他免疫细胞和成纤维细胞也有效。激活的t细胞(包括th0、th1和th2)需要持续高的并且严格控制的细胞内ca
2+
浓度以协调酶和核转录因子(例如，ca
2+
依赖性钙调磷酸酶/nfat系统)的激活，以控制免疫应答。胞质ca
2+
是经由细胞内储存进行动态调节的，但是长期ca
2+
升高需要从细胞外空间内流。这导致膜去极化，所述膜去极化减少进一步的内流，并且如果不抵消则迅速终止
所述过程。这是通过k
ca
3.1激活和k
+
外流保持膜电位为负来实现的。发生分子适应以长期巩固所述机制：k
ca
3.1通道是通过h激酶ndpk
‑
b磷酸化的，这增加了其最大活性，并且k
ca
3.1表达继nfat激活后上调。两个过程均增强ca
2+
介导的k
ca
3.1激活的超极化能力。
16.高效维持高水平的胞质ca
2+
稳态在受控的免疫反应中是有益的，而如果它变为不受控制的自主过程，则它可能是严重致病性的。
17.红细胞中的k
ca
3.1
18.红细胞在肺部(其中从肺泡空气中摄入o2)与所有的其他组织(其中o2被递送用于氧化磷酸化)之间流动。气体交换发生在最小的血管中，并且红细胞需要是灵活的并且适应大小以通过毛细血管床。
19.在此过程中，k
ca
3.1由ca
2+
通过piezo1(其是在通过过程中通过对膜的机械应激打开的ca
2+
可渗透通道)内流激活。然后，k
+
的外流驱动cl
‑
和水的外流，导致快速和短暂的收缩，从而允许平稳通过。另一侧是安全的，其中血管再次变宽，两个通道均关闭，并且盐(k
+
、cl
‑
、ca
2+
)和水梯度通过主动运输过程迅速恢复，这使红细胞为下一次通过做好准备。
20.钾通道调节剂
21.因此，充当钾通道调节剂的化合物在治疗、缓解和/或预防像炎性肠病(ibd)、干瘪红细胞增多性红细胞和急性呼吸窘迫综合征(ards)等疾病方面可能是非常有用的。
22.wo 2014/001363公开了起钾通道调节剂功能的四唑衍生物，其适用于治疗与钾通道活性相关的疾病和障碍。
23.wo 2013/191984公开了稠合的噻嗪
‑3‑
酮，其适用于治疗与k
ca
3.1相关的疾病。
24.wo 2014/067861公开了3,4
‑
二取代的噁唑烷酮衍生物及它们作为钙激活的钾通道的抑制剂的用途。
25.等人(2013)公开了k(ca)3.1通道抑制剂4
‑
[[3
‑
(三氟甲基)
‑
苯基]甲基]
‑
2h
‑
1,4
‑
苯并噻嗪
‑
3(4h)
‑
酮(ns6180)。
[0026]
已知k
ca
3.1在诸如ibd、遗传性干瘪红细胞增多症和ards等疾病中起重要作用，并且因此k
ca
3.1是治疗这些疾病的有希望的靶标。因此，需要提供k
ca
3.1调节剂。
[0027]
许多已知的钾通道调节剂在水中的溶解度差。因此，进一步需要在水中更易溶的钾通道调节剂，诸如k
ca
3.1调节剂。


技术实现要素：

[0028]
在一方面，本发明涉及一种式(xvi)的化合物：
[0029][0030]
其中
[0031]
r
14
选自
‑
c(o)
‑
c1‑8烷基；
‑
c(o)
‑
o
‑
c1‑8烷基；
‑
c2‑8烷基；
‑
h和
‑
s(o)2‑
c1‑8烷基；
[0032]
r3是h、c1‑5烷基或键；
[0033]
r4是h、c1‑5烷基或键；
[0034]
r5是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0035]
r6是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0036]
r7是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0037]
r8是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0038]
r3、r4、r5、r6、r7和r8中的任一个任选地连接在一起以形成环；
[0039]
a是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选地被一个或多个单独地选自以下的r
13
取代基取代：卤素、
‑
cx3、
‑
ocx3、
‑
chx2、
‑
ochx2、
‑
ch2x、
‑
och2x、
‑
ch2cx3、och2cx3、
‑
c1‑8烷基、
‑
oc1‑8烷基、
‑
c3‑7环烷基、
‑
oc3‑7环烷基、
‑
cn、no2、
‑
so2ch3和
‑
sf5；并且
[0040]
x是卤素；
[0041]
或其药学上可接受的盐。
[0042]
在一方面，本发明涉及一种式(i)的化合物：
[0043][0044]
其中
[0045]
r1是
‑
oc1‑8烷基、
‑
c1‑8烷基，任选地被
‑
oh或h取代；
[0046]
r2是键、
‑
c(o)
‑
、
‑
s(o)2‑
、或
‑
c(h)2‑
；
[0047]
r3是h、c1‑5烷基或键；
[0048]
r4是h、c1‑5烷基或键；
[0049]
r5是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0050]
r6是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0051]
r7是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0052]
r8是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0053]
r3、r4、r5、r6、r7和r8中的任一个任选地连接在一起以形成环；
[0054]
r9是
‑
c(h)
‑
或
‑
n
‑
；
[0055]
r
10
是h或卤素；
[0056]
r
11
是h或卤素；
[0057]
r
12
是
‑
cx3、
‑
ocx3、h或卤素；并且
[0058]
x是卤素；
[0059]
或其药学上可接受的盐。
[0060]
在进一步的方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含如本文公开的化合物。
[0061]
本发明的化合物在水性介质中的溶解度高。此外，本发明的化合物作为钾通道调节剂具有活性。因此，它们对于治疗、缓解和/或预防与钾通道相关的疾病具有极大的兴趣。因此，本发明还涉及如本文公开的化合物作为药剂的用途。在一方面，本文公开的化合物用于治疗炎性肠病(ibd)。在另一方面，如本文公开的化合物用于治疗遗传性干瘪红细胞增多症。在又另一方面，如本文公开的化合物用于治疗急性呼吸窘迫综合征(ards)。
具体实施方式
[0062]
化合物
[0063]
在一方面，本发明涉及一种式(vii)的化合物：
[0064][0065]
其中
[0066]
r1是
‑
oc1‑8烷基、
‑
c1‑8烷基，任选地被
‑
oh或h取代；
[0067]
r2是键、
‑
c(o)
‑
、
‑
s(o)2‑
、或
‑
c(h)2‑
；
[0068]
r3是h、c1‑5烷基或键；
[0069]
r4是h、c1‑5烷基或键；
[0070]
r5是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0071]
r6是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0072]
r7是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0073]
r8是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0074]
r3、r4、r5、r6、r7和r8中的任一个任选地连接在一起以形成环；
[0075]
a是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选地被一个或多个单独地选自以下的r
13
取代基取代：卤素、
‑
cx3、
‑
ocx3、
‑
chx2、
‑
ochx2、
‑
ch2x、
‑
och2x、
‑
ch2cx3、och2cx3、
‑
c1‑8烷基、
‑
oc1‑8烷基、
‑
c3‑7环烷基、
‑
oc3‑7环烷基、
‑
cn、no2、
‑
so2ch3和
‑
sf5；并且
[0076]
x是卤素；
[0077]
或其药学上可接受的盐。
[0078]
在一个实施方案中，所述化合物具有式(xvi)：
[0079][0080]
其中
[0081]
r
14
选自
‑
c(o)
‑
c1‑8烷基；
‑
c(o)
‑
o
‑
c1‑8烷基；
‑
c2‑8烷基；
‑
h和
‑
s(o)2‑
c1‑8烷基；
[0082]
r3是h、c1‑5烷基或键；
[0083]
r4是h、c1‑5烷基或键；
[0084]
r5是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0085]
r6是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0086]
r7是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0087]
r8是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0088]
r3、r4、r5、r6、r7和r8中的任一个任选地连接在一起以形成环；
[0089]
a是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选地被一个或多个单独地选自以下的r
13
取代基取代：卤素、
‑
cx3、
‑
ocx3、
‑
chx2、
‑
ochx2、
‑
ch2x、
‑
och2x、
‑
ch2cx3、och2cx3、
‑
c1‑8烷基、
‑
oc1‑8烷基、
‑
c3‑7环烷基、
‑
oc3‑7环烷基、
‑
cn、no2、
‑
so2ch3和
‑
sf5；并且
[0090]
x是卤素；
[0091]
或其药学上可接受的盐。
[0092]
在一个实施方案中，a是式(ix)的部分：
[0093][0094]
其中
[0095]
r9是
‑
c(h)
‑
、
‑
n
‑
、或
‑
c(r
13
)
‑
；
[0096]
r
13
单独地选自卤素、
‑
cx3、
‑
ocx3、
‑
chx2、
‑
ochx2、
‑
ch2x、
‑
och2x、
‑
ch2cx3、och2cx3、
‑
c1‑8烷基、
‑
oc1‑8烷基、
‑
c3‑7环烷基、
‑
oc3‑7环烷基、
‑
cn、no2、
‑
so2ch3、和
‑
sf5；
[0097]
n是0至4的整数；并且
[0098]
x是卤素。
[0099]
因此，在一个实施方案中，所述化合物具有式(viii)：
[0100][0101]
其中
[0102]
r
14
选自
‑
c(o)
‑
c1‑8烷基；
‑
c(o)
‑
o
‑
c1‑8烷基；
‑
c2‑8烷基；
‑
h和
‑
s(o)2‑
c1‑8烷基；
[0103]
r3是h、c1‑5烷基或键；
[0104]
r4是h、c1‑5烷基或键；
[0105]
r5是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0106]
r6是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0107]
r7是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0108]
r8是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0109]
r3、r4、r5、r6、r7和r8中的任一个任选地连接在一起以形成环；并且
[0110]
r9是
‑
c(h)
‑
、
‑
n
‑
、或
‑
c(r
13
)
‑
；
[0111]
r
13
单独地选自卤素、
‑
cx3、
‑
ocx3、
‑
chx2、
‑
ochx2、
‑
ch2x、
‑
och2x、
‑
ch2cx3、och2cx3、
‑
c1‑8烷基、
‑
oc1‑8烷基、
‑
c3‑7环烷基、
‑
oc3‑7环烷基、
‑
cn、no2、
‑
so2ch3、和
‑
sf5；
[0112]
n是0至4的整数；并且
[0113]
x是卤素；
[0114]
或其药学上可接受的盐。
[0115]
在一个实施方案中，a是式(x)的部分：
[0116][0117]
其中
[0118]
r9是
‑
c(h)
‑
、
‑
n
‑
、或
‑
c(r
13
)
‑
；
[0119]
r
10
、r
11
、r
12
、和r
13
单独地选自h、卤素、
‑
cx3、
‑
ocx3、
‑
chx2、
‑
ochx2、
‑
ch2x、
‑
och2x、
‑
ch2cx3、och2cx3、
‑
c1‑8烷基、
‑
oc1‑8烷基、
‑
c3‑7环烷基、
‑
oc3‑7环烷基、
‑
cn、no2、
‑
so2ch3、和
‑
sf5；并且
[0120]
x是卤素。
[0121]
因此，在一个实施方案中，所述化合物具有式(i)：
[0122][0123][0124]
其中
[0125]
r1是
‑
oc1‑8烷基、
‑
c1‑8烷基，任选地被
‑
oh或h取代；
[0126]
r2是键、
‑
c(o)
‑
、
‑
s(o)2‑
、或
‑
c(h)2‑
；
[0127]
r3是h、c1‑5烷基或键；
[0128]
r4是h、c1‑5烷基或键；
[0129]
r5是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0130]
r6是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0131]
r7是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0132]
r8是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0133]
r3、r4、r5、r6、r7和r8中的任一个任选地连接在一起以形成环；
[0134]
r9是
‑
c(h)
‑
、
‑
n
‑
、或
‑
c(r
13
)
‑
；
[0135]
r
10
、r
11
、r
12
、和r
13
单独地选自h、卤素、
‑
cx3、
‑
ocx3、
‑
chx2、
‑
ochx2、
‑
ch2x、
‑
och2x、
‑
ch2cx3、och2cx3、
‑
c1‑8烷基、
‑
oc1‑8烷基、
‑
c3‑7环烷基、
‑
oc3‑7环烷基、
‑
cn、no2、
‑
so2ch3、和
‑
sf5；并且
[0136]
x是卤素；
[0137]
或其药学上可接受的盐。
[0138]
在一个实施方案中，本发明涉及一种式(i)的化合物：
[0139][0140]
其中
[0141]
r1是
‑
oc1‑8烷基、
‑
c1‑8烷基，任选地被
‑
oh或h取代；
[0142]
r2是键、
‑
c(o)
‑
、
‑
s(o)2‑
、或
‑
c(h)2‑
；
[0143]
r3是h、c1‑5烷基或键；
[0144]
r4是h、c1‑5烷基或键；
[0145]
r5是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0146]
r6是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0147]
r7是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0148]
r8是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0149]
r3、r4、r5、r6、r7和r8中的任一个任选地连接在一起以形成环；
[0150]
r9是
‑
c(h)
‑
或
‑
n
‑
；
[0151]
r
10
是h或卤素；
[0152]
r
11
是h或卤素；
[0153]
r
12
是
‑
cx3、
‑
ocx3、h或卤素；并且
[0154]
x是卤素；
[0155]
或其药学上可接受的盐。
[0156]
在一个实施方案中，所述化合物具有式(xvii)：
[0157][0158]
其中
[0159]
r
14
选自
‑
c(o)
‑
c1‑8烷基；
‑
c(o)
‑
o
‑
c1‑8烷基；
‑
c2‑8烷基；
‑
h和
‑
s(o)2‑
c1‑8烷基；
[0160]
r3是h、c1‑5烷基或键；
[0161]
r4是h、c1‑5烷基或键；
[0162]
r5是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0163]
r6是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0164]
r7是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0165]
r8是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0166]
r3、r4、r5、r6、r7和r8中的任一个任选地连接在一起以形成环；
[0167]
r9是
‑
c(h)
‑
或
‑
n
‑
；
[0168]
r
10
是h或卤素；
[0169]
r
11
是h或卤素；
[0170]
r
12
是
‑
cx3、
‑
ocx3、h或卤素；并且
[0171]
x是卤素；
[0172]
或其药学上可接受的盐。
[0173]
充分理解的是，术语“c1‑
10
烷基”包括c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基、c6烷基、c7烷基、c8烷基、c9烷基和c
10
烷基。所述烷基可以是直链的、支链的和/或环状的。因此，所述烷基可以是部分环状的。例如，“c1‑
c6‑
烷基”指可以是直链或支链的含有从1至6个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基、丙
‑1‑
基、丙
‑2‑
基、异丙基、叔丁基、丁
‑1‑
基、丁
‑2‑
基、戊
‑1‑
基、
戊
‑2‑
基、戊
‑3‑
基、2
‑
甲基丁
‑1‑
基、3
‑
甲基丁
‑1‑
基)、己
‑1‑
基或2,3
‑
二甲基丁
‑1‑
基。
[0174]
例如，“c3‑
c7‑
环烷基”指含有3至7个碳原子的饱和的单环碳环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
[0175]
例如，“c1‑
c6‑
烷氧基”指
‑
o
‑
c1‑
c6‑
烷基，诸如甲氧基、乙氧基、1
‑
丙氧基、2
‑
丙氧基、1
‑
丁氧基、2
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑2‑
丙氧基、1
‑
戊氧基、3
‑
甲基
‑1‑
丁氧基、2
‑
戊氧基、2
‑
甲基
‑2‑
丁氧基、1
‑
己氧基或3
‑
己氧基。
[0176]
在一个实施方案中，r1是
‑
oc1‑8烷基，诸如
‑
oc1‑7烷基、诸如
‑
oc1‑6烷基、诸如
‑
oc1‑5烷基、诸如
‑
oc1‑4烷基、诸如
‑
oc1‑3烷基、诸如
‑
oc1‑2烷基、诸如
‑
oc1烷基。所述烷基可以是直链的、支链的、环状的或部分环状的。在一个实施方案中，r1是
‑
oc1‑4烷基。
[0177]
在一个实施方案中，r1是
‑
c1‑8烷基，诸如
‑
c1‑7烷基、诸如
‑
c1‑6烷基、诸如
‑
c1‑5烷基、诸如
‑
c1‑4烷基、诸如
‑
c1‑3烷基、诸如
‑
c1‑2烷基、诸如
‑
c1烷基。所述烷基可以是直链的、支链的、环状的或部分环状的。在一个实施方案中，所述烷基被
‑
oh取代。在一个实施方案中，r1是
‑
c1‑4烷基。在一个实施方案中，r1是环烷基，诸如环丙基或环丁基。
[0178]
在一个实施方案中，r1是h。
[0179]
在一个实施方案中，r2是键。在一个实施方案中，r2是
‑
c(o)
‑
。在一个实施方案中，r2是
‑
s(o)2‑
。在一个实施方案中，r2是或
‑
c(h)2‑
。
[0180]
在一个实施方案中，r2是
‑
c(o)
‑
并且r1是
‑
oc1‑4烷基。在一个实施方案中，r2是
‑
c(o)
‑
并且r1是
‑
oc1‑3烷基。在一个实施方案中，r2是
‑
c(o)
‑
并且r1是
‑
och3。在一个实施方案中，r2是
‑
c(o)
‑
并且r1是
‑
och2ch3。在一个实施方案中，r2是
‑
c(o)
‑
并且r1是
‑
oc3烷基，诸如
‑
och2(ch3)2或
‑
o
‑
环丙基。
[0181]
在一个实施方案中，r2是
‑
c(o)
‑
并且r1是
‑
c1‑3烷基。在一个实施方案中，r2是
‑
c(o)
‑
并且r1是
‑
c3烷基，诸如环丙基。
[0182]
在一个实施方案中，r2是键并且r1是c3‑4烷基，对应于r2是
‑
c(h)2‑
并且r1是c2‑3烷基。
[0183]
在一个实施方案中，r2是
‑
c(h)2‑
，并且r1是
‑
c3烷基，诸如环丙基。在一个实施方案中，r2是或
‑
c(h)2‑
，并且r1是被
‑
oh取代的
‑
c3烷基，诸如正丙基。
[0184]
在一个实施方案中，r2是
‑
c(h)2‑
，并且r1是环烷基，诸如环丙基或环丁基。
[0185]
在一个实施方案中，r2是键，并且r1是环烷基，诸如环丙基或环丁基。
[0186]
在一个实施方案中，r2是
‑
s(o)2‑
并且r1是
‑
c1‑3烷基。在一个实施方案中，r2是
‑
s(o)2‑
并且r1是甲基。
[0187]
在一个实施方案中，
‑
r1‑
r2不是
‑
ch3，诸如当r2是键时，则r1不是c1烷基。
[0188]
在一个实施方案中，
‑
r2‑
r1是
‑
r
14
。
[0189]
在一个实施方案中，r
14
是
‑
c(o)
‑
c1‑8烷基。在一个实施方案中，r
14
是
‑
c(o)
‑
c1‑3烷基。在一个实施方案中，r
14
是
‑
c(o)
‑
c3烷基，诸如
‑
c(o)
‑
环丙基。
[0190]
在一个实施方案中，r
14
是
‑
c(o)
‑
o
‑
c1‑8烷基。在一个实施方案中，r
14
是
‑
c(o)
‑
oc1‑3烷基。在一个实施方案中，r
14
是
‑
c(o)
‑
och3。在一个实施方案中，r
14
是
‑
c(o)
‑
och2ch3。在一个实施方案中，r
14
是
‑
c(o)
‑
oc3烷基，诸如
‑
och2(ch3)2或
‑
o
‑
环丙基。
[0191]
在一个实施方案中，r
14
是
‑
c2‑8烷基，诸如c3‑4烷基。在一个实施方案中，r
14
是
‑
c(h)2‑
c3‑7环烷基，诸如
‑
c(h)2‑
环丙基或
‑
c(h)2‑
环丁基。在一个实施方案中，r
14
是
‑
c3‑7环烷
基，诸如
‑
环丙基或
‑
环丁基，在一个实施方案中，r
14
是被一个或多个
‑
oh取代的
‑
c2‑8烷基，诸如c3‑4烷基。在一个实施方案中，r
14
是被
‑
oh取代的异丙基。
[0192]
在一个实施方案中，r
14
是
‑
h。
[0193]
在一个实施方案中，r
14
是
‑
s(o)2‑
c1‑8烷基。在一个实施方案中，r
14
是
‑
s(o)2‑
ch3。
[0194]
在一个实施方案中，r3是h。在一个实施方案中，r3是键。在一个实施方案中，r3是c1‑5烷基，诸如c1‑4烷基、诸如c1‑3烷基、诸如c1‑2烷基、诸如c1烷基。所述烷基可以是直链的、支链的、环状的或部分环状的。在一个实施方案中，r3是c1‑3烷基。
[0195]
在一个实施方案中，r4是h。在一个实施方案中，r4是键。在一个实施方案中，r4是c1‑5烷基，诸如c1‑4烷基、诸如c1‑3烷基、诸如c1‑2烷基、诸如c1烷基。所述烷基可以是直链的、支链的、环状的或部分环状的。在一个实施方案中，r4是c1‑3烷基。
[0196]
在一个实施方案中，r3和r4均是h。在另一个实施方案中，r3和r4中仅一个是h，而另一个是键或c1‑5烷基。
[0197]
在一个实施方案中，r5是h。在一个实施方案中，r5是键。在一个实施方案中，r5是c1‑8烷基，诸如c1‑7烷基、诸如c1‑6烷基、诸如c1‑5烷基、诸如c1‑4烷基、诸如c1‑3烷基、诸如c1‑2烷基、诸如c1烷基。在一个实施方案中，所述烷基中的一个亚甲基被
‑
o
‑
替代，从而形成醚部分。在一个实施方案中，r5是c1‑4烷基。
[0198]
在一个实施方案中，r6是h。在一个实施方案中，r6是键。在一个实施方案中，r6是c1‑8烷基，诸如c1‑7烷基、诸如c1‑6烷基、诸如c1‑5烷基、诸如c1‑4烷基、诸如c1‑3烷基、诸如c1‑2烷基、诸如c1烷基。在一个实施方案中，所述烷基中的一个亚甲基被
‑
o
‑
替代，从而形成醚部分。在一个实施方案中，r6是c1‑4烷基。
[0199]
在一个实施方案中，r5和r6是h。在一个实施方案中，r5和r6是
‑
ch3。在一个实施方案中，r5和r6连接在一起以形成环。所述环可以是三元环、四元环、五元环、六元环或七元环。在一个实施方案中，所述环是三元环。在另一个实施方案中，r5和r6中仅一个是h，而另一个是键或c1‑8烷基。在一个实施方案中，r5和r6连接在一起以形成环，如在式(ii)、式(xv)或式(xxii)中：
连接时)形成的环是氮杂环丁烷。在一个实施方案中，当r5或r6与r7或r8连接时(诸如当r5与r7连接时)形成的环是吡咯烷。在一个实施方案中，当r5或r6与r7或r8连接时(诸如当r5与r7连接时)形成的环是吗啉。在一个实施方案中，当r5或r6与r7或r8连接时(诸如当r5与r7连接时)形成的环是哌啶。在一个实施方案中，r5与r7连接，如在式(iii)、式(xi)或式(xviii)中；
[0204][0205]
在一个实施方案中，所述化合物是式(iii)的(s)
‑
对映异构体。
[0206]
在一个实施方案中，当r5或r6与r7或r8连接时(诸如当r5与r7连接时)形成的环是吡咯烷，诸如在式(iv)、式(xii)或式(xix)中：
[0207][0208]
在一个实施方案中，所述化合物是式(iv)的(s)
‑
对映异构体。在一个实施方案中，所述化合物具有式(iv)，并且r9是
‑
c(h)
‑
并且r
10
是
‑
h。在一个实施方案中，所述化合物具有式(iv)，并且r9是
‑
c(h)
‑
，r
10
是
‑
h并且r8是
‑
h或c1‑3烷基，诸如甲基。
[0209]
在一个实施方案中，r3或r4与r7或r8连接以形成环，诸如r3与r7连接。在一个实施方案中，当r3与r7连接时，则r4和r8是h。在一个实施方案中，通过r3或r4与r7或r8连接(诸如r3与r7连接)形成的环是四元环、五元环、六元环、三元环或七元环。在一个实施方案中，当r3或r4与r7或r8连接时(诸如当r5与r7连接时)形成的环是四元环。在一个实施方案中，当r3或r4与r7或r8连接时(诸如当r3与r7连接时)形成的环是氮杂环丁烷。在一个实施方案中，r3与r7连接，如在式(v)、式(xiv)或式(xxi)中；
[0210][0211]
在一个实施方案中，r3或r4与r5或r6连接以形成环，诸如r3与r5连接。在一个实施方案中，当r3与r5连接时，则r4和r6是h。在一个实施方案中，通过r3或r4与r5或r6连接(诸如r3与r5连接)形成的环是五元环、四元环、六元环、三元环或七元环。在一个实施方案中，当r3或r4与r5或r6连接时(诸如当r3与r5连接时)形成的环是五元环。在一个实施方案中，当r3或r4与r5或r6连接时(诸如当r3与r5连接时)形成的环是四元环。在一个实施方案中，当r3或r4与r5或r6连接时(诸如当r3与r5连接时)形成的环是环戊基。在一个实施方案中，r3与r5连接，如在式(vi)、式(xiii)或式(xx)中；
[0212]
[0213][0214]
在一个实施方案中，r3和r4是
‑
h，r5和r6是甲基，并且r7和r8是
‑
h。
[0215]
在一个实施方案中，r3、r4、r5、r6、r7和r8中的不超过五个是h。
[0216]
在一个实施方案中，r9是
‑
c(h)
‑
，因此形成苯环。在一个实施方案中，r9是
‑
n
‑
，因此形成吡啶环。在一个实施方案中，r9是
‑
c(r
13
)
‑
。
[0217]
在一个实施方案中，r
10
是h。在另一个实施方案中，r
10
是卤素，诸如cl。
[0218]
在一个实施方案中，r
11
是h。在另一个实施方案中，r
11
是卤素，诸如f。
[0219]
在一个实施方案中，r
12
是
‑
cx3，其中x是卤素。在一个实施方案中，所述卤素是f，因此r
12
是
‑
cf3。在一个实施方案中，r
12
是
‑
ocx3，其中x是卤素。在一个实施方案中，所述卤素是f，因此r
12
是
‑
ocf3。在一个实施方案中，r
12
是h。在一个实施方案中，r
12
是卤素。在一个实施方案中，r
12
是cl。在一个实施方案中，r
12
是br。
[0220]
在一个实施方案中，r
11
是f并且r
12
是
‑
cf3。在一个实施方案中，r
10
是h，r
11
是x，并且r
12
是
‑
cx3，其中x独立地是卤素。在一个实施方案中，r
10
是h，r
11
是f，并且r
12
是
‑
cf3。在一个实施方案中，r9是
‑
c(h)
‑
，r
10
是h，r
11
是x，并且r
12
是
‑
cx3，其中x独立地是卤素。在一个实施方案中，r9是
‑
c(h)
‑
，r
10
是h，r
11
是f，并且r
12
是
‑
cf3。在一个实施方案中，r
10
是h，r
11
是x，并且r
12
是
‑
ocx3，其中x独立地是卤素。在一个实施方案中，r
10
是h，r
11
是f，并且r
12
是
‑
ocf3。在一个实施方案中，r9是
‑
c(h)
‑
，r
10
是h，r
11
是x，并且r
12
是
‑
ocx3，其中x独立地是卤素。在一个实施方案中，r9是
‑
c(h)
‑
，r
10
是h，r
11
是f，并且r
12
是
‑
ocf3。在一个实施方案中，r9是
‑
c(h)
‑
，r
10
是h，r
11
是f并且r
12
是
‑
cf3或
‑
ocf3。
[0221]
在一个实施方案中，r9是
‑
n
‑
，r
10
是h，r
11
是x，并且r
12
是
‑
cx3，其中x独立地是卤素。在一个实施方案中，r9是
‑
n
‑
，r
10
是h，r
11
是f，并且r
12
是
‑
cf3。
[0222]
在一个实施方案中，r
10
是h并且r
11
是h。在一个实施方案中，r9是
‑
c(h)
‑
，r
10
是h并且r
11
是h。在一个实施方案中，r
10
是h，r
11
是h，并且r
12
是卤素；诸如r
10
是h，r
11
是h，并且r
12
是br或cl。在一个实施方案中，r9是
‑
c(h)
‑
，r
10
是h，r
11
是h，并且r
12
是卤素；诸如r9是
‑
c(h)
‑
，r
10
是h，r
11
是h，并且r
12
是br或cl。
[0223]
在一个实施方案中，r
10
是h，r
11
是h，并且r
12
是
‑
cx3，其中x是卤素；诸如r
10
是h，r
11
是h，并且r
12
是
‑
cf3。在一个实施方案中，r9是
‑
c(h)
‑
，r
10
是h，r
11
是h，并且r
12
是
‑
cx3，其中x是卤素；诸如r
10
是h，r
11
是h，并且r
12
是
‑
cf3。
[0224]
在一个实施方案中，r
11
是h，r
10
和r
12
独立地是卤素。在一个实施方案中，r
11
是h，r
10
和r
12
是cl。在一个实施方案中，r9是
‑
c(h)
‑
，r
11
是h，r
10
和r
12
独立地是卤素。在一个实施方案
中，r9是
‑
c(h)
‑
，r
11
是h，r
10
和r
12
是cl。
[0225]
在一个实施方案中，r
10
、r
11
和r
12
中的不超过两个是h。在一个实施方案中，r
10
、r
11
和r
12
中的不超过一个是h。
[0226]
在一个实施方案中，当r
11
和r
12
是h时，r
10
是卤素。
[0227]
在一个实施方案中，当r3、r4、r5、r6、r7和r8是h时，则r
10
、r
11
和r
12
中的不超过两个是h。
[0228]
在一个实施方案中，n是0。在一个实施方案中，n是1。在一个实施方案中，n是2。在一个实施方案中，n是3。在一个实施方案中，n是4。
[0229]
在一个实施方案中，r
13
是
‑
cx3、
‑
ocx3、h或卤素。在一个实施方案中，r
13
是h或卤素。
[0230]
在一个实施方案中，所述化合物不是选自以下的化合物：
[0231]
n1
‑
[1
‑
(3
‑
氯苯基)环丙基]
‑
n1
‑
甲基
‑
1,2
‑
乙二胺；
[0232]
n1
‑
[1
‑
(3
‑
氟苯基)环丙基]
‑
n1
‑
甲基
‑
1,2
‑
乙二胺；
[0233]
n1
‑
[1
‑
(4
‑
溴苯基)环丙基]
‑
n1
‑
甲基
‑
1,2
‑
乙二胺；
[0234]
n1
‑
[1
‑
(4
‑
氟苯基)环丙基]
‑
n1
‑
甲基
‑
1,2
‑
乙二胺；
[0235]
n1
‑
甲基
‑
n1
‑
(1
‑
苯基环丙基)
‑
1,2
‑
乙二胺；
[0236]
n
‑
[1
‑
(4
‑
氟苯基)环丙基]
‑
n
‑
甲基
‑3‑
氮杂环丁烷胺；
[0237]
n
‑
[1
‑
(4
‑
氟苯基)环丙基]
‑
n
‑
甲基
‑3‑
吡咯烷胺；
[0238]
n
‑
[1
‑
(3
‑
氟苯基)环丙基]
‑
n
‑
甲基
‑3‑
吡咯烷胺；
[0239]
n
‑
[1
‑
(3
‑
氟苯基)环丙基]
‑
n
‑
甲基
‑3‑
氮杂环丁烷胺；
[0240]
n
‑
甲基
‑
n
‑
(1
‑
苯基环丙基)
‑3‑
吡咯烷胺；
[0241]
n
‑
甲基
‑
n
‑
(1
‑
苯基环丙基)
‑3‑
氮杂环丁烷胺；
[0242]
n
‑
甲基
‑
n
‑
(1
‑
苯基环丙基)
‑3‑
哌啶胺；
[0243]
n
‑
[1
‑
(4
‑
氯苯基)环丙基]
‑
n
‑
甲基
‑3‑
氮杂环丁烷胺；
[0244]
n
‑
[1
‑
(3
‑
氯苯基)环丙基]
‑
n
‑
甲基
‑3‑
氮杂环丁烷胺；和
[0245]
n1
‑
[1
‑
(3
‑
溴苯基)环丙基]
‑
n1
‑
甲基
‑
1,2
‑
乙二胺。
[0246]
在一个实施方案中，所述化合物是n
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯。
[0247]
在一个实施方案中，所述化合物是(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯。
[0248]
在一个实施方案中，所述化合物是((1
‑
氨基环丙基)甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯。
[0249]
在一个实施方案中，所述化合物是3
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸甲酯。
[0250]
在一个实施方案中，所述化合物是氮杂环丁烷
‑3‑
基(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯。
[0251]
在一个实施方案中，所述化合物是n
‑
(环丙基甲基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氮杂环丁烷
‑3‑
胺。
[0252]
在一个实施方案中，所述化合物是(2
‑
氨基乙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯。
[0253]
在一个实施方案中，所述化合物是n1
‑
(环丙基甲基)
‑
n1
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,2
‑
二胺。
[0254]
在一个实施方案中，所述化合物是n
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)环丙烷甲酰胺。
[0255]
在一个实施方案中，所述化合物是n1
‑
环丙基
‑2‑
甲基
‑
n1
‑
(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)丙烷
‑
1,2
‑
二胺。
[0256]
在一个实施方案中，所述化合物是(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3,5
‑
二氯苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯。
[0257]
在一个实施方案中，所述化合物是(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3
‑
溴苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯。
[0258]
在一个实施方案中，所述化合物是(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3
‑
氯苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯。
[0259]
在一个实施方案中，所述化合物是1
‑
((氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇。
[0260]
在一个实施方案中，所述化合物是(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯。
[0261]
在一个实施方案中，所述化合物是1
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基氮杂环丁烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇。
[0262]
在一个实施方案中，所述化合物是(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(5
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)环丙基)氨基甲酸甲酯。
[0263]
在一个实施方案中，所述化合物是n1
‑
环丁基
‑2‑
甲基
‑
n1
‑
(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)丙烷
‑
1,2
‑
二胺。
[0264]
在一个实施方案中，所述化合物是(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸乙酯。
[0265]
在一个实施方案中，所述化合物是(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯。
[0266]
在一个实施方案中，所述化合物是n
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)甲烷磺酰胺。
[0267]
在一个实施方案中，所述化合物是(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯。
[0268]
在一个实施方案中，所述化合物是(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯。
[0269]
在一个实施方案中，所述化合物是(2
‑
乙酰胺基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯。
[0270]
在一个实施方案中，所述化合物是n1
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,2
‑
二胺。
[0271]
在一个实施方案中，所述化合物是(氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯。
[0272]
在一个实施方案中，所述化合物是(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
((1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯。
[0273]
在一个实施方案中，所述化合物是(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯。
[0274]
在一个实施方案中，所述化合物是(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯。
[0275]
在一个实施方案中，所述化合物是(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基氮杂环丁烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯。
[0276]
在一个实施方案中，所述化合物是(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯。
[0277]
在一个实施方案中，所述化合物是(氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯。
[0278]
在一个实施方案中，所述化合物是(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(2
‑
(羟基氨基)
‑2‑
甲基丙基)氨基甲酸甲酯。
[0279]
在一个实施方案中，所述化合物是(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸乙酯。
[0280]
在一个实施方案中，所述化合物是(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸乙酯。
[0281]
在一个实施方案中，所述化合物是(s)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
n
‑
(吡咯烷
‑2‑
基甲基)甲烷磺酰胺。
[0282]
在一个实施方案中，所述化合物是(s)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
n
‑
((1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)甲烷磺酰胺。
[0283]
在一个实施方案中，所述化合物是(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸乙酯。
[0284]
在一个实施方案中，所述化合物是(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吗啉
‑3‑
基甲基)氨基甲酸甲酯。
[0285]
在一个实施方案中，所述化合物是(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((4
‑
甲基吗啉
‑3‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯。
[0286]
在一个实施方案中，所述化合物是(r)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
n
‑
(吡咯烷
‑2‑
基甲基)甲烷磺酰胺。
[0287]
在一个实施方案中，所述化合物是(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吗啉
‑3‑
基甲基)氨基甲酸甲酯。
[0288]
在一个实施方案中，所述化合物是(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((4
‑
甲基吗啉
‑3‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯。
[0289]
在一个实施方案中，所述化合物是(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸异丙酯。
[0290]
在一个实施方案中，所述化合物是(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸环丙酯。
[0291]
在一个实施方案中，所述化合物是(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((2
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯。
[0292]
在一个实施方案中，所述化合物是n
‑
((1
‑
氨基环丙基)甲基)
‑1‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺。
[0293]
在一个实施方案中，所述化合物是(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸环丙基甲酯。
[0294]
在一个实施方案中，所述化合物是n
‑
((1
‑
氨基环丙基)甲基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)
‑
苯基)环丙基)甲烷磺酰胺。
[0295]
在一个实施方案中，所述化合物是(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((2
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯。
[0296]
在一个实施方案中，所述化合物是(1s,2s)
‑
n1
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
环戊烷
‑
1,2
‑
二胺。
[0297]
在一个实施方案中，所述化合物是(1r,2s)
‑
n1
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
环戊烷
‑
1,2
‑
二胺。
[0298]
在一个实施方案中，所述化合物是(s)
‑
(氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)
‑
环丙基)氨基甲酸甲酯。
[0299]
化合物的溶解度
[0300]
本发明化合物的优点之一是它们比许多已知调节钾通道的其他化合物(诸如k
ca
3.1)更易溶。实施例[54]中测试的化合物在ph 7.4磷酸盐缓冲液中的溶解度为400至1700μm。
[0301]
药学上可接受的盐
[0302]
本发明的化学化合物可以以适合预期施用的任何形式(包括药学上(即，生理学上)可接受的盐)提供。药学上可接受的加成盐的例子包括但不限于无毒的无机酸加成盐和有机酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、萘
‑2‑
磺酸盐、酞酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。此类盐可以通过本领域熟知和描述的方法形成。可能不被认为是药学上可接受的其他酸(诸如草酸)可用于制备在获得本发明的化学化合物及其药学上可接受的酸加成盐中可用作中间体的盐。
[0303]
本发明化合物的药学上可接受的阳离子盐的例子包括但不限于含有阴离子基团的本发明化合物的钠、钾、钙、镁、锌、铝、锂、胆碱、赖氨酸鎓(lysinium)和铵盐等。此类阳离子盐可以通过本领域熟知和描述的方法形成。在本发明的背景下，含n化合物的“鎓盐”也被考虑是药学上可接受的盐。优选的“鎓盐”包括烷基鎓盐、环烷基鎓盐和环烷基烷基鎓盐。在一个实施方案中，化合物的术语“药学上可接受的盐”指含n化合物的任何“鎓”盐或所述活性成分与无机酸或有机酸(其中有乙酸、盐酸、肉桂酸、柠檬酸、甲酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、丙二酸、甲烷磺酸、草酸、苦味酸、马来酸、乳酸、烟酸、苯乙酸、磷酸、琥珀酸和柠檬酸)、铵、二乙胺、哌嗪、烟酰胺、脲、钠、钾、钙、镁、锌、锂、甲基氨基、二甲基氨基、三甲基氨基和三(羟基甲基)氨基甲烷酸的任何加成盐。
[0304]
化合物的制备
[0305]
根据本发明的化合物可以根据本领域技术人员已知的任何常规的化学合成方法
(例如，在工作实施例中所述的那些)来制备。用于本技术中所述方法的起始材料是已知的，或者可以通过本领域技术人员已知的常规方法从可商购的化学品容易地制备。
[0306]
本文所述的反应的终产物可以通过常规技术(诸如萃取、结晶、蒸馏、色谱法等)分离。
[0307]
本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。通常，出于本发明的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
[0308]
药物组合物
[0309]
本发明还涉及一种药物组合物，其包含例如作为活性成分的药学有效量的如本文公开的化合物。在一个实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，连同至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0310]
虽然用于疗法的如本文公开的化合物可以以原始化学化合物的形式施用，但是优选的是引入在药物组合物中的活性成分(任选地呈药学上可接受的盐的形式)连同一种或多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他惯用药用助剂。
[0311]
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，连同一种或多种药学上可接受的载体，以及任选地本领域已知和使用的其他治疗性和/或预防性成分。一种或多种载体必须是在与配制品的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上“可接受的”。本发明的药物组合物可以是适用于口服、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括经颊和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)施用的那些，或呈适用于通过吸入或吹入(包括粉末和液体气雾剂施用)或通过持续释放系统施用的形式的那些。持续释放系统的合适的例子包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质可以呈成型制品的形式，例如薄膜或微胶囊。
[0312]
因此，可以将如本文公开的化合物连同常规佐剂、载体或稀释剂置于药物组合物及其单位剂量的形式中。此类形式包括固体，并且特别是片剂、填充胶囊、粉末和小丸形式；和液体，特别是水溶液或非水性溶液、悬浮液、乳液、酏剂和填充有它们的胶囊(均用于口服使用)、用于直肠施用的栓剂和用于肠胃外使用的无菌注射溶液。此类药物组合物及其单位剂型可以包含有或没有另外的活性化合物或成分的常规比例的常规成分，并且此类单位剂型可以含有与要使用的预期的每日剂量范围相称的任何合适的有效量的活性成分。如本文公开的化合物可以以多种多样的口服和肠胃外剂型施用。对于本领域技术人员将显而易见的是，以下剂型可以包含作为活性组分的本发明化学化合物或本发明化学化合物的药学上可接受的盐。
[0313]
与许多其他已知的kca3.1抑制剂不同，本发明的化合物在水性介质中具有高溶解度，这使得它们适用于液体药物施用，诸如静脉内或输注施用。
[0314]
为了从如本文公开的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂、和可分散颗粒剂。固体载体可以是还可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或包封材料的一种或多种物质。
[0315]
药物制剂可以呈单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，包装含有离散量的制剂，诸如包装的片剂、胶囊和
在小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或它可以是适当数量的这些包装形式中的任一种。
[0316]
治疗有效剂量是指改善症状或病症的活性成分的量。治疗功效和毒性，例如ed
50
，可以在细胞培养物或实验动物中通过标准药理学程序来确定。治疗性作用与毒性作用之间的剂量比率是治疗指数，并且可以通过导致治疗性作用的血浆水平与导致毒性作用的血浆比率之间的比率来表示。展现大治疗指数的药物组合物是优选的。
[0317]
当然，必须根据所治疗个体的年龄、体重和病症以及施用途径、剂型和方案以及所希望的结果小心调整所施用的剂量，并且当然，确切的剂量应当由从业人员确定。
[0318]
实际剂量取决于所治疗的疾病的性质和严重程度，并且在医师的判断范围内，并且可以通过根据本发明的具体情况进行剂量滴定来改变，以产生所希望的治疗效果。然而，目前考虑的是，含有从约0.1至约10000mg活性成分/单个剂量(诸如0.5至2000mg，优选从约1至约1000mg，最优选从约10至约500mg)的药物组合物适用于治疗性治疗。活性成分可以以每天一剂或几剂施用。
[0319]
生物活性
[0320]
本发明的化合物作为钾通道调节剂具有活性。实施例[55]中测试的本发明化合物均抑制k
ca
3.1。
[0321]
治疗方法
[0322]
作为钾离子通道(诸如k
ca
3.1)的调节剂，本发明的化合物用于治疗包括人在内的活体的疾病和障碍。如本文所用，术语“治疗”还包括预防和/或缓解疾病和障碍。在一方面，如本文所述的化合物用于药物。在一方面，本发明涉及一种用于治疗ibd、遗传性干瘪红细胞增多症或ards的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如本文所述的化合物或包含所述化合物的药物组合物。
[0323]
炎性肠病(ibd)
[0324]
炎性肠病(ibd)是一种影响胃肠道的慢性自身免疫疾病，伴有腹痛、呕吐、腹泻、便血和体重减轻的症状。ibd有两种主要的形式，溃疡性结肠炎(uc)和克罗恩病(cd)。uc仅影响结肠和直肠，而cd可能影响整个胃肠道。与cd相比，组织学上uc的特征在于粘膜炎症延长，在cd中深部点状病变影响肠壁的所有层。据估计，在工业化世界(美国，日本；5个主要的欧盟国家)中，大约250万名患者被诊断为患有ibd(100万结肠炎和150万克罗恩病患者)。发病率正在增加，尤其是在新兴工业化国家，这可能与生活方式的变化相关。
[0325]
目前使用的抗ibd药物是抗炎剂(5
‑
asa，类固醇)，通常是免疫抑制性的(硫唑嘌呤，6
‑
巯基嘌呤)，或生物单一细胞因子/整合素中和剂(例如，infleximap、ustekinomap、vedomizumap)。尽管有这些选择和精心优化的临床程序，但是患者仍然面临多轮肠缩短手术(许多克罗恩患者在他们的一生中至少经历一次手术)，并且结肠炎患者在结肠切除术后可能会发展为直肠炎。关于维持长期缓解以对抗突然发作和尤其是避免由于无法解决的肠道纤维化而导致的不可逆结构变化的发展，次优的医学疾病控制代表严重未满足的ibd患者需求。
[0326]
当前，用于治疗ibd的许多药物都与副作用相关。例如，类固醇的副作用包括对感染的易感性增加；并且5
‑
氨基水杨酸(诸如呈柳氮磺胺吡啶的形式)与uc患者中相当比例的无反应者、肾功能下降以及高和频繁的剂量相关，从而导致依从性差。tnf
‑
α抑制剂英夫利
昔单抗的缺点包括成本高、应用不便(注射)、功效减弱以及由于其免疫抑制特征而引起感染风险增加；并且免疫调节剂(诸如咪唑硫嘌呤、6
‑
巯基嘌呤和甲氨蝶呤)增加感染和一些类型的癌症的风险以及是肝脏毒性的。因此，对于炎性肠病的新治疗仍有很大的需求未得到满足。
[0327]
k
ca
3.1作为针对ibd的靶标
[0328]
t细胞在ibd和ibd过程(免疫细胞增殖、归巢和细胞因子释放)中起重要作用，过多的成纤维细胞介导的胶原蛋白分泌可以导致纤维化，其引起狭窄和肠梗阻，并且跨越上皮细胞的过多水运输可能导致腹泻。所有这些病理过程都可以通过k
ca
3.1抑制被抑制。
[0329]
如本文所述，本发明的化合物抑制k
ca
3.1，并且因此，在一方面，本发明涉及如本文所述的化合物，其用于治疗、缓解和/或预防炎性肠病(ibd)。在一个实施方案中，所述ibd是结肠炎，诸如溃疡性结肠炎(uc)。在一个实施方案中，所述ibd是克罗恩病(cd)。
[0330]
遗传性干瘪红细胞增多症
[0331]
遗传性干瘪红细胞增多症(也称为脱水性口型红细胞增多症)的特征在于红细胞的脆性和溶血增加，从而导致完全代偿性或轻度至重度的贫血。在成人中的特征是网织红细胞形成增加(以代偿红细胞损失)、离子超载和黄疸(由血红蛋白的分解增加引起)。新生儿可能患有短暂性水肿/腹水，这在极少数情况下可能发展为危及生命的胎儿水肿。所述疾病具有很大的异质性，但是经典地根据临床体征(诸如疲劳、脾肿大、胆结石、血栓形成事件和肺动脉高压)的组合来鉴定。显微镜检查可能揭示具有异常形状的红细胞，并且血液学参数的分析揭示红细胞由于盐和水的流失而萎缩。长期以来，已经了解到遗传性干瘪红细胞增多症的行为学与其他遗传性贫血(诸如血红蛋白病(例如，镰状细胞性贫血和地中海贫血)或糖酵解酶病(例如，葡萄糖
‑6‑
磷酸缺乏症))在根本上的不同之处在于它是由于原发性膜渗透性缺陷引起的。最近才鉴定出此缺陷中涉及的分子靶标。
[0332]
k
ca
3.1作为针对遗传性干瘪红细胞增多症的靶标
[0333]
近年来的科学研究显示，遗传性干瘪红细胞增多症是由于piezo1或kcnn4(编码k
ca
3.1的基因)中的功能获得突变所致的。两种突变本质上都会导致相同的表型：在piezo1突变的情况下，ca
2+
通过持续开放的通道进入红细胞，从而激活k
ca
3.1，从而导致永久性脱水的红细胞；在kcnn4突变的情况下，k
ca
3.1是组成性开放的，从而即使在不存在来自piezo1通道的ca
2+
‑
信号的情况下也能管控红细胞脱水。负责遗传性干瘪红细胞增多症的基因和突变的明确定义允许易于诊断哪些患者将从治疗中受益以及哪些不应该被治疗。
[0334]
对红细胞k
ca
3.1通道的抑制将抵消无意的脱水，并且推测会预防干瘪红细胞增多症红细胞的溶血并且从而改善患者的临床病症。重要的是，k
ca
3.1抑制剂的结合位点与k
ca
3.1中已知的功能获得突变不重叠。这将k
ca
3.1精确地指出为针对所有已知原因的遗传性干瘪红细胞增多症的关键靶标。
[0335]
本发明的化合物抑制k
ca
3.1。因此，在一方面，本发明涉及本文所述的化合物，其用于治疗、缓解和/或预防遗传性干瘪红细胞增多症。遗传性干瘪红细胞增多症是遗传性口型红细胞增多症的最常见变体之一，遗传性口型红细胞增多症是特征在于单价阳离子(诸如k
+
)从红细胞(rbc)中泄漏的一组罕见障碍。
[0336]
急性呼吸窘迫综合征(ards)
[0337]
急性呼吸窘迫综合征是肺部感染的严重并且通常致命的并发症，如例如由sars、
mers、或covid
‑
19病毒引起的。所述感染可能导致整体肺部炎症，从而扩大充满空气的肺泡与充满血液的肺泡血管之间的超薄屏障并且将肺泡用液体充满，并且从而阻碍了生命必需的氧气/二氧化碳气体在肺与血液之间的交换。因此，ards是一种涉及免疫系统的两个部件以及空气/血液屏障功能的复杂病症。由于目前没有特定干扰ards的药物治疗(通过类固醇的一般免疫抑制治疗无效)，患者的唯一选择是在重症监护室进行医疗呼吸机治疗。
[0338]
kca3.1作为针对ards的靶标。
[0339]
由于kca3.1通道在参与肺部炎症的上皮细胞和内皮细胞中以及在炎症细胞(诸如嗜中性粒细胞)中均表达，因此抑制kca3.1可以抑制基本炎症，并且也可能保护空气/血液屏障功能。最近使用ards小鼠模型的实验显示，kca3.1敲除小鼠的气体交换得到改善，并且通过用经典的kca3.1抑制剂塞尼卡泊和tram
‑
34处理也证明了所述改善。在患者接受医疗通气的临床情况下，口服药物施用不是最优的，而静脉推注或输注施用是优选的。经典的kca3.1抑制剂(像三芳基甲烷(以塞尼卡泊和tram
‑
34为例))具有极低的水溶性，这使得iv配制品非常具有挑战性。相同的缺点适于基于其他化学支架的已知kca3.1抑制剂。
[0340]
本发明的化合物抑制k
ca
3.1。此外，本发明的化合物在水性介质中的溶解度高。因此，本发明的化合物非常适合用于治疗ards。因此，在一方面，本发明涉及如本文所述的化合物，其用于治疗、缓解和/或预防ards。
[0341]
项目
[0342]
1.一种式(vii)的化合物：
[0343][0344]
其中
[0345]
r1是
‑
oc1‑8烷基、
‑
c1‑8烷基，任选地被
‑
oh或h取代；
[0346]
r2是键、
‑
c(o)
‑
、
‑
s(o)2‑
、或
‑
c(h)2‑
；
[0347]
r3是h、c1‑5烷基或键；
[0348]
r4是h、c1‑5烷基或键；
[0349]
r5是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0350]
r6是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0351]
r7是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0352]
r8是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代
和/或被＝o取代；
[0353]
r3、r4、r5、r6、r7和r8中的任一个任选地连接在一起以形成环；
[0354]
a是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选地被一个或多个单独地选自以下的r
13
取代基取代：卤素、
‑
cx3、
‑
ocx3、
‑
chx2、
‑
ochx2、
‑
ch2x、
‑
och2x、
‑
ch2cx3、och2cx3、
‑
c1‑8烷基、
‑
oc1‑8烷基、
‑
c3‑7环烷基、
[0355]
‑
oc3‑7环烷基、
‑
cn、no2、
‑
so2ch3和
‑
sf5；并且
[0356]
x是卤素；
[0357]
或其药学上可接受的盐。
[0358]
2.根据项目1所述的化合物，其中所述化合物具有式(xvi)：
[0359][0360]
其中
[0361]
r
14
选自
‑
c(o)
‑
c1‑8烷基；
‑
c(o)
‑
o
‑
c1‑8烷基；
‑
c2‑8烷基；
‑
h和
‑
s(o)2‑
c1‑8烷基；
[0362]
r3是h、c1‑5烷基或键；
[0363]
r4是h、c1‑5烷基或键；
[0364]
r5是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0365]
r6是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0366]
r7是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0367]
r8是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0368]
r3、r4、r5、r6、r7和r8中的任一个任选地连接在一起以形成环；
[0369]
a是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选地被一个或多个单独地选自以下的r
13
取代基取代：卤素、
‑
cx3、
‑
ocx3、
‑
chx2、
‑
ochx2、
‑
ch2x、
‑
och2x、
‑
ch2cx3、och2cx3、
‑
c1‑8烷基、
‑
oc1‑8烷基、
‑
c3‑7环烷基、
‑
oc3‑7环烷基、
‑
cn、no2、
‑
so2ch3和
‑
sf5；并且
[0370]
x是卤素；
[0371]
或其药学上可接受的盐。
[0372]
3.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(viii)：
[0373][0374]
其中
[0375]
r
14
选自
‑
c(o)
‑
c1‑8烷基；
‑
c(o)
‑
o
‑
c1‑8烷基；
‑
c2‑8烷基；
‑
h和
‑
s(o)2‑
c1‑8烷基；
[0376]
r3是h、c1‑5烷基或键；
[0377]
r4是h、c1‑5烷基或键；
[0378]
r5是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0379]
r6是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0380]
r7是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0381]
r8是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0382]
r3、r4、r5、r6、r7和r8中的任一个任选地连接在一起以形成环；并且r9是
‑
c(h)
‑
、
‑
n
‑
、或
‑
c(r
13
)
‑
；
[0383]
r
13
单独地选自卤素、
‑
cx3、
‑
ocx3、
‑
chx2、
‑
ochx2、
‑
ch2x、
‑
och2x、
‑
ch2cx3、och2cx3、
‑
c1‑8烷基、
‑
oc1‑8烷基、
‑
c3‑7环烷基、
‑
oc3‑7环烷基、
‑
cn、no2、
‑
so2ch3、和
‑
sf5；
[0384]
n是0至4的整数；并且
[0385]
x是卤素；
[0386]
或其药学上可接受的盐。
[0387]
4.根据项目1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i)：
[0388]
[0389]
其中
[0390]
r1是
‑
oc1‑8烷基、
‑
c1‑8烷基，任选地被
‑
oh或h取代；
[0391]
r2是键、
‑
c(o)
‑
、
‑
s(o)2‑
、或
‑
c(h)2‑
；
[0392]
r3是h、c1‑5烷基或键；
[0393]
r4是h、c1‑5烷基或键；
[0394]
r5是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0395]
r6是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0396]
r7是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0397]
r8是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0398]
r3、r4、r5、r6、r7和r8中的任一个任选地连接在一起以形成环；
[0399]
r9是
‑
c(h)
‑
、
‑
n
‑
、或
‑
c(r
13
)
‑
；
[0400]
r
10
、r
11
、r
12
、和r
13
单独地选自h、卤素、
‑
cx3、
‑
ocx3、
‑
chx2、
‑
ochx2、
‑
ch2x、
‑
och2x、
‑
ch2cx3、och2cx3、
‑
c1‑8烷基、
‑
oc1‑8烷基、
‑
c3‑7环烷基、
‑
oc3‑7环烷基、
‑
cn、no2、
‑
so2ch3、和
‑
sf5；并且
[0401]
x是卤素；
[0402]
或其药学上可接受的盐。
[0403]
5.根据项目1所述的化合物，其中所述化合物具有式(i)：
[0404][0405]
其中
[0406]
r1是
‑
oc1‑8烷基、
‑
c1‑8烷基，任选地被
‑
oh或h取代；
[0407]
r2是键、
‑
c(o)
‑
、
‑
s(o)2‑
、或
‑
c(h)2‑
；
[0408]
r3是h、c1‑5烷基或键；
[0409]
r4是h、c1‑5烷基或键；
[0410]
r5是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0411]
r6是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0412]
r7是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0413]
r8是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0414]
r3、r4、r5、r6、r7和r8中的任一个任选地连接在一起以形成环；
[0415]
r9是
‑
c(h)
‑
或
‑
n
‑
；
[0416]
r
10
是h或卤素；
[0417]
r
11
是h或卤素；
[0418]
r
12
是
‑
cx3、
‑
ocx3、h或卤素；并且
[0419]
x是卤素；
[0420]
或其药学上可接受的盐。
[0421]
6.根据项目1所述的化合物，其中所述化合物具有式(xvii)：
[0422][0423]
其中
[0424]
r
14
选自
‑
c(o)
‑
c1‑8烷基；
‑
c(o)
‑
o
‑
c1‑8烷基；
‑
c2‑8烷基；
‑
h和
‑
s(o)2‑
c1‑8烷基；
[0425]
r3是h、c1‑5烷基或键；
[0426]
r4是h、c1‑5烷基或键；
[0427]
r5是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0428]
r6是h、键、或c1‑8烷基，其中一个亚甲基任选地被
‑
o
‑
替代；
[0429]
r7是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0430]
r8是h、键、
‑
oh、或c1‑8烷基，其中一个或多个亚甲基任选地并且单独地被
‑
o
‑
替代和/或被＝o取代；
[0431]
r3、r4、r5、r6、r7和r8中的任一个任选地连接在一起以形成环；
[0432]
r9是
‑
c(h)
‑
或
‑
n
‑
；
[0433]
r
10
是h或卤素；
[0434]
r
11
是h或卤素；
[0435]
r
12
是
‑
cx3、
‑
ocx3、h或卤素；并且
[0436]
x是卤素；
[0437]
或其药学上可接受的盐。
[0438]
7.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r3和r4是
‑
h，r5和r6是甲基，并且r7和
r8是
‑
h。
[0439]
8.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(xi)：
[0440][0441]
9.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(xii)：
[0442][0443]
10.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(xiii)：
[0444][0445]
11.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(xiv)：
[0446][0447]
12.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(xv)：
[0448][0449]
13.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(iii)：
[0450][0451]
14.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(iv)：
[0452][0453]
15.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(vi)：
[0454][0455]
16.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(v)：
[0456][0457]
17.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(ii)：
[0458][0459]
18.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(xviii)：
[0460][0461]
19.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(xix)：
[0462][0463]
20.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(xx)：
[0464][0465]
21.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(xxi)：
[0466][0467]
22.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(xxii)：
[0468][0469]
23.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中a是式(ix)的部分：
[0470][0471]
其中
[0472]
r9是
‑
c(h)
‑
、
‑
n
‑
、或
‑
c(r
13
)
‑
；
[0473]
r
13
单独地选自卤素、
‑
cx3、
‑
ocx3、
‑
chx2、
‑
ochx2、
‑
ch2x、
‑
och2x、
‑
ch2cx3、och2cx3、
‑
c1‑8烷基、
‑
oc1‑8烷基、
‑
c3‑7环烷基、
‑
oc3‑7环烷基、
‑
cn、no2、
‑
so2ch3、和
‑
sf5；
[0474]
n是0至4的整数；并且
[0475]
x是卤素。
[0476]
24.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中a是式(x)的部分：
[0477][0478]
其中
[0479]
r9是
‑
c(h)
‑
、
‑
n
‑
、或
‑
c(r
13
)
‑
；
[0480]
r
10
、r
11
、r
12
、和r
13
单独地选自h、卤素、
‑
cx3、
‑
ocx3、
‑
chx2、
‑
ochx2、
‑
ch2x、
‑
och2x、
‑
ch2cx3、och2cx3、
‑
c1‑8烷基、
‑
oc1‑8烷基、
‑
c3‑7环烷基、
‑
oc3‑7环烷基、
‑
cn、no2、
‑
so2ch3、和
‑
sf5；并且
[0481]
x是卤素。
[0482]
25.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中
[0483]
r9是
‑
c(h)
‑
或
‑
n
‑
；
[0484]
r
10
是h或卤素；
[0485]
r
11
是h或卤素；
[0486]
r
12
是
‑
cx3、
‑
ocx3、h或卤素；并且
[0487]
x是卤素。
[0488]
26.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中
‑
r2‑
r1是
‑
r
14
，并且r
14
选自
‑
c(o)
‑
c1‑8烷基；
‑
c(o)
‑
o
‑
c1‑8烷基；
‑
c2‑8烷基；
‑
h和
‑
s(o)2‑
c1‑8烷基。
[0489]
27.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物是(s)
‑
对映异构体。
[0490]
28.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r1是
‑
oc1‑8烷基，诸如
‑
oc1‑7烷基、诸如
‑
oc1‑6烷基、诸如
‑
oc1‑5烷基、诸如
‑
oc1‑4烷基、诸如
‑
oc1‑3烷基、诸如
‑
oc1‑2烷基、诸如
‑
oc1烷基。
[0491]
29.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r1是
‑
c1‑8烷基，诸如
‑
c1‑7烷基、诸如
‑
c1‑6烷基、诸如
‑
c1‑5烷基、诸如
‑
c1‑4烷基、诸如
‑
c1‑3烷基、诸如
‑
c1‑2烷基、诸如
‑
c1烷基。
[0492]
30.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r1是被
‑
oh取代的
‑
c1‑8烷基。
[0493]
31.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r1是
‑
h。
[0494]
32.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r2是键。
[0495]
33.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r2是
‑
c(o)
‑
。
[0496]
34.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r2是
‑
c(h)2‑
。
[0497]
35.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r2是
‑
s(o)2‑
。
[0498]
36.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r2是
‑
c(o)
‑
并且r1是
‑
oc1‑4烷基。
[0499]
37.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r2是
‑
c(o)
‑
并且r1是
‑
oc1‑3烷基。
[0500]
38.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r2是键并且r1是c3‑4烷基。
[0501]
39.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
14
是
‑
c(o)
‑
c1‑8烷基，诸如r
14
是
‑
c(o)
‑
c1‑3烷基，诸如r
14
是
‑
c(o)
‑
c3烷基、诸如
‑
c(o)
‑
环丙基。
[0502]
40.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
14
是
‑
c(o)
‑
o
‑
c1‑8烷基，诸如r
14
是
‑
c(o)
‑
oc1‑3烷基，诸如r
14
选自
‑
c(o)
‑
och3、
‑
c(o)
‑
och2ch3、
‑
och2(ch3)2和
‑
o
‑
环丙基。
[0503]
41.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
14
是
‑
c2‑8烷基，诸如c3‑4烷基。
[0504]
42.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
14
是
‑
c(h)2‑
c3‑7环烷基，诸如
‑
c(h)2‑
环丙基或
‑
c(h)2‑
环丁基。在一个
[0505]
43.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
14
是
‑
c3‑7环烷基，诸如
‑
环丙基或
‑
环丁基。
[0506]
44.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
14
是被一个或多个
‑
oh取代的
‑
c2‑8烷基，诸如c3‑4烷基，诸如r
14
是被
‑
oh取代的异丙基。
[0507]
45.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
14
是
‑
h。
[0508]
46.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
14
是
‑
s(o)2‑
c1‑8烷基，诸如r
14
是
‑
s(o)2‑
ch3。
[0509]
47.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
14
不是
‑
ch3。
[0510]
48.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r3是c1‑5烷基，诸如c1‑4烷基、诸如c1‑3烷基、诸如c1‑2烷基、诸如c1烷基。
[0511]
49.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r4是c1‑5烷基，诸如c1‑4烷基、诸如c1‑3烷基、诸如c1‑2烷基、诸如c1烷基。
[0512]
50.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r3和r4是h。
[0513]
51.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r5是c1‑8烷基，诸如c1‑7烷基、诸如c1‑6烷基、诸如c1‑5烷基、诸如c1‑4烷基、诸如c1‑3烷基、诸如c1‑2烷基、诸如c1烷基。
[0514]
52.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r6是c1‑8烷基，诸如c1‑7烷基、诸如c1‑6烷基、诸如c1‑5烷基、诸如c1‑4烷基、诸如c1‑3烷基、诸如c1‑2烷基、诸如c1烷基。
[0515]
53.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r5和r6是h。
[0516]
54.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r5和r6是
‑
ch3。
[0517]
55.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r5和r6连接在一起以形成环。
[0518]
56.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r7是c1‑8烷基，诸如c1‑7烷基、诸如
c1‑6烷基、诸如c1‑5烷基、诸如c1‑4烷基、诸如c1‑3烷基、诸如c1‑2烷基、诸如c1烷基。
[0519]
57.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r7是h。
[0520]
58.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r7是
‑
c(o)
‑
o
‑
ch3或
‑
c(o)
‑
ch3。
[0521]
59.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r8是c1‑8烷基，诸如c1‑7烷基、诸如c1‑6烷基、诸如c1‑5烷基、诸如c1‑4烷基、诸如c1‑3烷基、诸如c1‑2烷基、诸如c1烷基。
[0522]
60.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r8是h。
[0523]
61.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r5或r6与r7或r8连接以形成环，诸如r5与r7连接。
[0524]
62.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r5与r7连接以形成四、五或六元环。
[0525]
63.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r3或r4与r5或r6连接以形成环，诸如r3与r5连接。
[0526]
64.根据前述项目中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中r3与r5连接以形成四或五元环。
[0527]
65.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r3或r4与r7或r8连接在一起以形成环，诸如r3与r7连接。
[0528]
66.根据前述项目中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中r3与r7连接以形成四元环。
[0529]
67.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r9是
‑
c(h)
‑
。
[0530]
68.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
10
是h。
[0531]
69.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
10
是cl。
[0532]
70.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
11
是f。
[0533]
71.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
12
是
‑
cf3。
[0534]
72.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
12
是
‑
ocf3。
[0535]
73.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
12
是cl或br。
[0536]
74.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
11
是f并且r
12
是
‑
cf3。
[0537]
75.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r9是
‑
c(h)
‑
，r
10
是h，r
11
是f并且r
12
是
‑
cf3或
‑
ocf3。
[0538]
76.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r9是
‑
c(h)
‑
，r
10
是h，r
11
是f并且r
12
是
‑
cf3。
[0539]
77.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r9是
‑
c(h)
‑
，r
10
是h，r
11
是f并且r
12
是
‑
ocf3。
[0540]
78.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中
‑
r1‑
r2不是
‑
ch3。
[0541]
79.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
10
、r
11
和r
12
中的不多于两个是h。
[0542]
80.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r
10
、r
11
和r
12
中的不多于一个是h。
[0543]
81.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中当r
11
和r
12
是h时，则r
10
是卤素。
[0544]
82.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r3、r4、r5、r6、r7和r8中的不多于五个是h。
[0545]
83.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中当r3、r4、r5、r6、r7和r8是h时，则r
10
、r
11
和r
12
中的不多于两个是h。
[0546]
84.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物不选自：
[0547]
n1
‑
[1
‑
(3
‑
氯苯基)环丙基]
‑
n1
‑
甲基
‑
1,2
‑
乙二胺；
[0548]
n1
‑
[1
‑
(3
‑
氟苯基)环丙基]
‑
n1
‑
甲基
‑
1,2
‑
乙二胺；
[0549]
n1
‑
[1
‑
(4
‑
溴苯基)环丙基]
‑
n1
‑
甲基
‑
1,2
‑
乙二胺；
[0550]
n1
‑
[1
‑
(4
‑
氟苯基)环丙基]
‑
n1
‑
甲基
‑
1,2
‑
乙二胺；
[0551]
n1
‑
甲基
‑
n1
‑
(1
‑
苯基环丙基)
‑
1,2
‑
乙二胺；
[0552]
n
‑
[1
‑
(4
‑
氟苯基)环丙基]
‑
n
‑
甲基
‑3‑
氮杂环丁烷胺；
[0553]
n
‑
[1
‑
(4
‑
氟苯基)环丙基]
‑
n
‑
甲基
‑3‑
吡咯烷胺；
[0554]
n
‑
[1
‑
(3
‑
氟苯基)环丙基]
‑
n
‑
甲基
‑3‑
吡咯烷胺；
[0555]
n
‑
[1
‑
(3
‑
氟苯基)环丙基]
‑
n
‑
甲基
‑3‑
氮杂环丁烷胺；
[0556]
n
‑
甲基
‑
n
‑
(1
‑
苯基环丙基)
‑3‑
吡咯烷胺；
[0557]
n
‑
甲基
‑
n
‑
(1
‑
苯基环丙基)
‑3‑
氮杂环丁烷胺；
[0558]
n
‑
甲基
‑
n
‑
(1
‑
苯基环丙基)
‑3‑
哌啶胺；
[0559]
n
‑
[1
‑
(4
‑
氯苯基)环丙基]
‑
n
‑
甲基
‑3‑
氮杂环丁烷胺；
[0560]
n
‑
[1
‑
(3
‑
氯苯基)环丙基]
‑
n
‑
甲基
‑3‑
氮杂环丁烷胺；和
[0561]
n1
‑
[1
‑
(3
‑
溴苯基)环丙基]
‑
n1
‑
甲基
‑
1,2
‑
乙二胺。
[0562]
85.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
[0563]
n
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯；
[0564]
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯；
[0565]
((1
‑
氨基环丙基)甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯；
[0566]3‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸甲酯；
[0567]
氮杂环丁烷
‑3‑
基(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯；
[0568]
n
‑
(环丙基甲基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氮杂环丁烷
‑3‑
胺；
[0569]
(2
‑
氨基乙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯；
[0570]
n1
‑
(环丙基甲基)
‑
n1
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,2
‑
二胺；
[0571]
n
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)环丙烷甲酰胺；
[0572]
n1
‑
环丙基
‑2‑
甲基
‑
n1
‑
(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)丙烷
‑
1,2
‑
二胺；
[0573]
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3,5
‑
二氯苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯；
[0574]
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3
‑
溴苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯；
[0575]
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3
‑
氯苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯；
[0576]1‑
((氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇；
[0577]
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯；
[0578]1‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基氮杂环丁烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇；
[0579]
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(5
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)环丙基)氨基甲酸甲酯；
[0580]
n1
‑
环丁基
‑2‑
甲基
‑
n1
‑
(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)丙烷
‑
1,2
‑
二胺；
[0581]
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸乙酯；
[0582]
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯；
[0583]
n
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)甲烷磺酰胺；
[0584]
(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯；
[0585]
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯；
[0586]
(2
‑
乙酰胺基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯；
[0587]
n1
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,2
‑
二胺；
[0588]
(氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯；
[0589]
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯；
[0590]
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯；
[0591]
(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯；
[0592]
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基氮杂环丁烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯；
[0593]
(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯；
[0594]
(氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯；
[0595]
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(2
‑
(羟基氨基)
‑2‑
甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
[0596]
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸乙酯；
[0597]
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸乙酯；
[0598]
(s)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
n
‑
(吡咯烷
‑2‑
基甲基)甲烷磺酰胺；
[0599]
(s)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
n
‑
((1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)甲烷磺酰胺；
[0600]
(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸乙酯；
[0601]
(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吗啉
‑3‑
基甲基)氨基甲酸甲酯；
[0602]
(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((4
‑
甲基吗啉
‑3‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯；
[0603]
(r)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
n
‑
(吡咯烷
‑2‑
基甲基)甲烷磺酰胺；
[0604]
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吗啉
‑3‑
基甲基)氨基甲酸甲酯；
[0605]
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((4
‑
甲基吗啉
‑3‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯；
[0606]
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸异丙酯；
[0607]
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸环丙酯；
[0608]
(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((2
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯；
[0609]
n
‑
((1
‑
氨基环丙基)甲基)
‑1‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺；
[0610]
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸环丙基甲酯；
[0611]
n
‑
((1
‑
氨基环丙基)甲基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)
‑
苯基)环丙基)甲烷磺酰胺；
[0612]
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((2
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯；
[0613]
(1s,2s)
‑
n1
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
环戊烷
‑
1,2
‑
二胺；
[0614]
(1r,2s)
‑
n1
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
环戊烷
‑
1,2
‑
二胺；和
[0615]
(s)
‑
(氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)
‑
环丙基)氨基甲酸甲酯。
[0616]
86.一种药物组合物，其包含根据前述项目中任一项所述的化合物。
[0617]
87.根据前述项目中任一项所述的化合物或药物组合物，其用于药物。
[0618]
88.根据项目1至50中任一项所述的化合物或根据项目51所述的药物组合物，其用于治疗炎性肠病(ibd)。
[0619]
89.根据项目88所述的用于所述用途的化合物或药物组合物，其中所述ibd是结肠炎。
[0620]
90.根据项目88所述的用于所述用途的化合物或药物组合物，其中所述ibd是溃疡性结肠炎。
[0621]
91.根据项目88所述的用于所述用途的化合物或药物组合物，其中所述ibd是克罗恩病。
[0622]
92.根据项目1至85中任一项所述的化合物或根据项目86所述的药物组合物，其用于治疗遗传性干瘪红细胞增多症。
[0623]
93.根据项目1至85中任一项所述的化合物或根据项目86所述的药物组合物，其用于治疗急性呼吸窘迫综合征(ards)。
[0624]
94.一种用于治疗ibd、遗传性干瘪红细胞增多症或ards的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据项目1至85中任一项所述的化合物或根据项目86所述的组合物。
[0625]
95.在项目1至85中任一项所述的化合物或根据项目86所述的组合物在制造用于治疗ibd、遗传性干瘪红细胞增多症或ards的药剂中的用途。
[0626]
实施例
[0627]
实施例[1]
‑
n
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯
[0628]
步骤1
[0629]
在
‑
78℃下向4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯甲腈(105.75mmol)和异丙醇钛(iv)(116.33mmol)在干乙醚中的溶液中添加在醚中的乙基溴化镁3m溶液(222.09mmol)。将所得的黄色溶液搅拌10分钟并且经4h缓慢温热至室温。然后添加三氟化硼乙醚合物
(211.51mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物用1.5n hcl溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取。将水相用10％氢氧化钠溶液碱化并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥以获得粗品，将其以在乙酸乙酯:石油醚中的10％tea作为洗脱剂通过使用中性硅胶的快速色谱法纯化以得到作为产物的1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙烷
‑1‑
胺[1.1](lcms：mh+：220.1)。
[0630]
步骤2
[0631]
在0℃下向1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺[1.1](0.2g，0.912mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中添加n,n
‑
二异丙基乙基胺(0.35ml，2mmol)，然后添加氯甲酸甲酯(0.122g，1.29mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水淬灭并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤并且经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物，将其使用在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂通过快速色谱法纯化以得到呈灰白色固体的(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[1.2](0.19g，75％)。
[0632]
步骤3
[0633]
向(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[1.2](0.08g，0.29mmol)在dmf(3ml)中的溶液中添加氢化钠(60％，0.016g，0.32mmol)。将反应在0℃下搅拌10分钟，然后添加2
‑
氯
‑
n,n
‑
二甲基乙
‑1‑
胺盐酸盐(0.037g，0.26mmol)并且将反应在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入冰中并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物，将其使用在己烷中的乙酸乙酯通过柱色谱法纯化以得到呈黄色胶状物的(2
‑
(二甲基氨基)乙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[1](0.012g，15％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.55(bs,1h),7.45
‑
7.35(m,2h),3.55(bs,3h),3.40
‑
3.30(m,2h),1.70(bs,2h),2.05(s,6h),1.48
‑
1.18(m,4h)。hrms计算值：[c
16
h
20
f4n2o2+h]
+
349.1534；实测值：349.1526(偏差2.3)。
[0634]
实施例[2]
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯
[0635]
步骤1
[0636]
在0℃下向(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯(20g，105.7mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中添加戴斯马丁氧化剂(dess
‑
martin periodinane)(55.4g，126.8mmol)并且在室温下搅拌16h。将反应混合物过滤并且将滤液用二氯甲烷萃取，用饱和的硫代硫酸钠溶液和10％碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空下干燥以得到粗产物，将其使用在石油醚中的乙酸乙酯作为溶剂通过快速色谱法纯化以得到呈白色固体的(2
‑
甲基
‑1‑
氧代丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[2.1](19.5g，99％)。
[0637]
步骤2
[0638]
向在0℃下的1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺[1.1](0.05g，0.22mmol)在ipa(5ml)中的搅拌溶液中添加(2
‑
甲基
‑1‑
氧代丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[2.1](0.029g，0.16mmol)和乙酸(0.05ml)。将反应在室温下搅拌1h，然后在0℃下添加氰基硼氢化钠(0.016g，0.26mmol)，然后将反应在室温下搅拌2h。添加饱和的碳酸氢钠水溶液并且将反应用dcm萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩以得到粗产物，将其使用在己烷中的etoac作为洗脱剂通过柱色谱法纯化以得到呈无色液体的(1
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[2.2]
(0.03g，34％，lcms mh
+
＝391.1)。
[0639]
步骤3
[0640]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得16g(1
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[2.2]反应以得到(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[2.3](14g，76％，lcms mh
+
＝449.2)。
[0641]
步骤4
[0642]
在0℃下向(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[2.3](7.8g，17.4mmol)在二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中添加二噁烷.hcl(20ml)并且将反应在室温下搅拌12h。将反应在减压下浓缩并且将残余物在戊烷中研磨以得到呈灰白色固体的(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[2]盐酸盐(6.5g，97％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.53(s,2h),7.42(t,j＝10.40hz,1h),3.57(s,3h),3.32(d,j＝16.80hz,2h),1.65(bs,4h),1.31(s,2h),0.93(s,6h)。hrms计算值：[c
16
h
20
f4n2o2+h]
+
349.1534；实测值：349.1521(偏差3.7ppm)。
[0643]
实施例[3]
‑
((1
‑
氨基环丙基)甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯
[0644]
步骤1
[0645]
在室温下向1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺[1.1](0.2g，0.91mmol)和0.16g的n
‑
(1
‑
甲酰基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.16g，0.91mmol)在二氯甲烷/异丙醇(3:2，10ml)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.38g，1.82mmol)并且将反应搅拌2h，将反应混合物用水稀释并且用dcm萃取。将有机层用盐水溶液洗涤并且经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物，将其使用在石油醚中的乙酸乙酯作为溶剂体系通过快速色谱法纯化以得到呈灰白色固体的(1
‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯[3.1](0.11g，31％，lcms mh
+
＝389.2)。
[0646]
步骤2
[0647]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.11g(1
‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯[3.1]和0.073g氯甲酸甲酯反应以得到呈灰白色固体的产物((1
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[3.2](0.1g，80％，lcms mh
+
＝447.2)。
[0648]
步骤3
[0649]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.1g((1
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[3.2]反应以得到呈棕色固体的((1
‑
氨基环丙基)甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[3](0.055g，55％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.60
‑
7.32(m,4h),3.65(s,3h),1.60
‑
1.42(m,2h),1.36
‑
1.28(m,2h),1.30
‑
1.21(m,2h),0.95
‑
0.70(m,5h)。hrms计算值：[c
16
h
18
f4n2o2+h]
+
347.1377；实测值：347.1369(偏差2.5ppm)。
[0650]
实施例[4]
‑3‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸甲酯
[0651]
步骤1
[0652]
调整在实施例[3]步骤1中使用的程序，使得0.5g 1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺和0.117g 3
‑
氧代氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯反应以得到产物3
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[4.1](0.39g，粗品，lcms mh
+
＝375.1)。
[0653]
步骤2
[0654]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.3g 3
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[4.1]反应以得到产物n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氮杂环丁烷
‑3‑
胺[4.2](0.2g，粗品，lcms mh
+
＝275.1)。
[0655]
步骤3
[0656]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.2g n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氮杂环丁烷
‑3‑
胺和0.2ml氯甲酸甲酯反应以得到3
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸甲酯[4](0.045g，30％)。ms(m+1)
+
＝391.1。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.45(t,j＝8.80hz,2h),7.30(d,j＝5.20hz,1h),4.40(q,j＝6.80hz,1h),4.20
‑
3.98(m,4h),3.61(s,3h),3.52(s,3h),1.40(s,4h)。hrms计算值：[c
17
h
18
f4n2o4+h]
+
391.1275；实测值：391.1264(偏差2.8ppm)。
[0657]
实施例[5]
‑
氮杂环丁烷
‑3‑
基(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯
[0658]
步骤1
[0659]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.3g 3
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[4.1]和0.226g氯甲酸甲酯反应以得到产物3
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[5.1](0.3g，粗品，lcms mh
+
＝433.1)。
[0660]
步骤2
[0661]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.25g 3
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[5.1]反应以得到氮杂环丁烷
‑3‑
基(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[5](0.04g，40％)。ms(m+1)
+
＝333.1。1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δ7.32
‑
7.27(m,2h),7.15(t,j＝8.80hz,1h),4.60
‑
4.50(m,1h),4.50
‑
4.20(m,4h),3.82(s,3h),1.32
‑
1.25(m,4h)。hrms计算值：[c
15
h
16
f4n2o2+h]
+
333.1221；实测值：333.1215(偏差1.6ppm)。
[0662]
实施例[6]
‑
n
‑
(环丙基甲基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氮杂环丁烷
‑3‑
胺
[0663]
步骤1
[0664]
调整在实施例[3]步骤1中使用的程序，使得0.25g 3
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[4.1]和0.274g环丙烷甲醛反应以得到呈无色胶状物的产物3
‑
((环丙基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(0.15g，粗品，lcms mh
+
＝429.1)。
[0665]
步骤2
[0666]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.15g 3
‑
((环丙基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[6.1]反应以得到呈无色胶状物
的n
‑
(环丙基甲基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氮杂环丁烷
‑3‑
胺[6](0.1g，87％)。ms(m+1)
+
＝329.1。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ8.53(s,1h),8.38(s,1h),7.67
‑
7.62(m,2h),7.47(t,j＝8.80hz,1h),3.95
‑
3.82(m,3h),3.79(t,j＝8.00hz,1h),2.38
‑
2.32(m,2h),1.17(q,j＝42.00hz,2h),0.96(q,j＝11.60hz,2h),1.40
‑
1.30(m,1h),0.47
‑
0.42(m,2h),0.13(q,j＝3.20hz,2h)。hrms计算值：[c
17
h
20
f4n2+h]
+
329.1635；实测值：329.1624(偏差3.3ppm)。
[0667]
实施例[7]
‑
(2
‑
氨基乙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯
[0668]
步骤1
[0669]
调整在实施例[3]步骤1中使用的程序，使得0.4g 1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺[1.1]和0.29g(2
‑
氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯反应以得到呈灰白色固体的产物(2
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯[7.1](0.4g，60％，lcms mh
+
＝363.2)。
[0670]
步骤2
[0671]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.4g(2
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯[7.1]和0.32g氯甲酸甲酯反应以得到呈灰白色固体的产物(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[7.2](0.4g，粗品，lcms mh
+
＝421.2)。
[0672]
步骤3
[0673]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.4g(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[7.2]反应以得到呈黄色油状物的(2
‑
氨基乙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[7](0.011g，04％)。1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δ7.4(bs,3h),3.72(s,3h),3.40(s,2h),2.82(s,2h),1.45(s,2h),1.25(s,4h)。hrms计算值：[c
14
h
16
f4n2o2+h]
+
321.1221；实测值：321.1217(偏差1.1ppm)。
[0674]
实施例[8]
‑
n1
‑
(环丙基甲基)
‑
n1
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,2
‑
二胺
[0675]
步骤1
[0676]
调整在实施例[3]步骤1中使用的程序，使得0.22g(1
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯和0.047g环丙烷甲醛反应以得到呈无色胶状物的产物(1
‑
((环丙基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[8.1](0.2g，80％，lcms mh
+
＝459.2)。
[0677]
步骤2
[0678]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.2g(1
‑
((环丙基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[8.1]反应以得到呈黄色油状物的n1
‑
(环丙基甲基)
‑
n1
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,2
‑
二胺[8](0.1g，66％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.70
‑
7.60(m,2h),7.45(t,j＝40.00hz,1h),2.52
‑
2.40(m,2h),2.37(d,j＝6.80hz,2h),1.40
‑
1.20(m,4h),1.10
‑
1.00(m,2h),1.00
‑
0.88(m,7h),0.45(q,j＝1.20hz,2h),0.07(t,j＝3.60hz,2h)。hrms计算值：[c
18
h
24
f4n2+h]
+
345.1948；实测值：345.1937(偏差3.3ppm)。
[0679]
实施例[9]
‑
n
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)环
丙烷甲酰胺
[0680]
步骤1
[0681]
向(1
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[2.2](0.1g，0.256mmol)和dipea(0.09ml，0.512mmol)在dcm(5ml)中的搅拌溶液中添加环丙烷羰基氯(0.054g，0.512mmol)并且将反应在室温下搅拌18h。将反应用水稀释并且用dcm萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈无色液体的(1
‑
(n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)环丙烷甲酰胺基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[9.1](0.1g，80％，lcms mh
+
＝445.2)。
[0682]
步骤2
[0683]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.1g(1
‑
(n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)环丙烷甲酰胺基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[9.1]反应以得到粗产物，将其使用在乙腈中的0.2％tfa通过制备型hplc纯化以得到呈浅棕色固体的作为tfa盐的n
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)环丙烷甲酰胺[9](0.08g，80％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.76(s,3h),7.52(t,j＝11.60hz,1h),7.44
‑
7.39(m,1h),7.27(dd,j＝3.20,8.40hz,1h),3.88(d,j＝60.00hz,1h),3.30(s,1h),2.15
‑
1.95(m,1h),1.95
‑
1.80(m,1h),1.80
‑
1.65(m,1h),1.65
‑
1.50(m,1h),1.50
‑
1.35(m,1h),1.22(s,4h),(s,3h),0.90
‑
0.80(m,2h),0.80
‑
0.65(m,1h),0.65
‑
0.55(m,1h)。hrms计算值：[c
18
h
22
f4n2o+h]
+
359.1741；实测值：359.1733(偏差2.2ppm)。
[0684]
实施例[10]
‑
n1
‑
环丙基
‑2‑
甲基
‑
n1
‑
(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)丙烷
‑
1,2
‑
二胺
[0685]
步骤1
[0686]
调整在实施例[1]步骤1中使用的程序，使得1.5g 3
‑
(三氟甲基)苯甲腈反应以得到1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺[10.1](0.5g，30％，lcms mh
+
＝202.1)。
[0687]
步骤2
[0688]
调整在实施例[3]步骤1中使用的程序，使得0.275g 1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺[10.1]反应以得到呈灰白色固体的(2
‑
甲基
‑1‑
((1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[10.2](0.37g，73％，lcms mh
+
＝373.2)。
[0689]
步骤3
[0690]
调整在实施例[2]步骤2中使用的程序，使得0.270g(2
‑
甲基
‑1‑
((1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[2.2]与[(1
‑
乙氧基环丙基)氧基]三甲基甲硅烷反应以得到呈灰白色胶状物的(1
‑
(环丙基(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[10.3](0.1g，36％，lcms mh
+
＝413.4)。
[0691]
步骤4
[0692]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.06g(1
‑
(环丙基(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[10.3]反应以得到呈灰白色固体的n1
‑
环丙基
‑2‑
甲基
‑
n1
‑
(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)丙烷
‑
1,2
‑
二胺[10](0.025g，50％，lcms mh
+
＝313.2)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.88(s,2h),7.71
‑
7.59(m,4h),2.91(s,2h),1.57(m,1h),1.25(d,j＝5.68hz,6h),1.20
‑
1.00(m,2h),1.00
‑
0.85(m,2h),0.85
‑
0.70(m,2h),0.60
‑
0.40(m,2h)。hrms计算值：[c
17
h
23
f3n2+h]
+
313.1886；实测值：313.1880
(偏差2.1ppm)。
[0693]
实施例[11]
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3,5
‑
二氯苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯
[0694]
步骤1
[0695]
调整在实施例[1]步骤1中使用的程序，使得0.5g 3,5
‑
二氯苯甲腈反应以得到1
‑
(3,5
‑
二氯苯基)环丙
‑1‑
胺[11.1](0.2g，34％，lcms mh
+
＝203.1)。
[0696]
步骤2
[0697]
调整在实施例[3]步骤1中使用的程序，使得0.2g 1
‑
(3,5
‑
二氯苯基)环丙
‑1‑
胺[11.1]和0.18g(2
‑
甲基
‑1‑
氧代丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[2.1]反应以得到呈棕色固体的产物(1
‑
((1
‑
(3,5
‑
二氯苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[11.2](0.2g，54％，lcms mh
+
＝374.1)。
[0698]
步骤3
[0699]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.2g(1
‑
((1
‑
(3,5
‑
二氯苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[11.2]反应以得到呈无色液体的产物(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3,5
‑
二氯苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[11.3](0.14g，60％，lcms mh
+
＝432.2)。
[0700]
步骤4
[0701]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.14g(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3,5
‑
二氯苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[11.3]反应以得到呈灰白色固体的(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3,5
‑
二氯苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[11](0.037g，31％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.80(bs,3h),7.48(d,j＝1.20hz,1h),7.14(bs,1h),3.65(s,3h),3.56(d,j＝2.40hz,1h),3.50(s,1h),1.45(s,2h),1.35(s,1h),1.30
‑
1.22(m,1h),1.17(bs,6h)。hrms计算值：[c
15
h
20
cl2n2o2+h]
+
331.0975；实测值：331.0966(偏差2.7ppm)。
[0702]
实施例[12]
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3
‑
溴苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯
[0703]
步骤1
[0704]
调整在实施例[1]步骤1中使用的程序，使得3g 3
‑
溴苯甲腈反应以得到1
‑
(3
‑
溴苯基)环丙
‑1‑
胺[12.1](1.3g，56％，lcms mh
+
＝213.0)。
[0705]
步骤2
[0706]
调整在实施例[3]步骤1中使用的程序，使得1g 1
‑
(3
‑
溴苯基)环丙
‑1‑
胺[12.1]和0.97g(2
‑
甲基
‑1‑
氧代丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[2.1]反应以得到呈黄色固体的产物(1
‑
((1
‑
(3
‑
溴苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[2.2](0.9g，67％，lcms mh
+
＝384.2)。
[0707]
步骤3
[0708]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.5g(1
‑
((1
‑
(3
‑
溴苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[2.2]反应以得到呈无色液体的产物(1
‑
(3
‑
溴苯基)环丙基)(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)氨基甲酸甲酯(0.4g，69％，lcms mh
+
＝442.1)。
[0709]
步骤4
[0710]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.1g(1
‑
(3
‑
溴苯基)环丙基)(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)氨基甲酸甲酯[12.3]反应以得到呈白色固体的作为tfa盐
的(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3
‑
溴苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[12](将化合物使用在acn中的0.1％tfa通过制备型hplc纯化)(0.02g，26％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.67(bs,2h),7.42
‑
7.38(m,1h),7.27(t,j＝10.40hz,2h),7.10(bs,1h),3.62(s,3h),3.52
‑
3.37(m,2h),1.50
‑
1.20(m,4h),1.15(s,6h)。hrms计算值：[c
15
h
21
brn2o2+h]
+
341.0859；343.0839；实测值：341.0847；343.0828(偏差3.5；3.3ppm)。
[0711]
实施例[13]
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3
‑
氯苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯
[0712]
步骤1
[0713]
调整在实施例[1]步骤1中使用的程序，使得1g 3
‑
溴苯甲腈反应以得到1
‑
(3
‑
氯苯基)环丙
‑1‑
胺[13.1](0.4g，32％，lcms mh
+
＝168.5)。
[0714]
步骤2
[0715]
调整在实施例[3]步骤1中使用的程序，使得0.4g 1
‑
(3
‑
氯苯基)环丙
‑1‑
胺[13.1]和0.49g(2
‑
甲基
‑1‑
氧代丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[2.1]反应以得到呈棕色液体的产物(1
‑
((1
‑
(3
‑
氯苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[13.2](0.25g，31％，lcms mh
+
＝339.2)。
[0716]
步骤3
[0717]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.2g(1
‑
((1
‑
(3
‑
氯苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[13.2]反应以得到呈无色液体的(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3
‑
氯苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[13.3](0.17g，72％，lcms mh
+
＝397.1)。
[0718]
步骤4
[0719]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.17g(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3
‑
氯苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[13.3]反应以得到呈无色胶状物的作为tfa盐的(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3
‑
氯苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[13](将化合物使用在acn中的0.1％tfa通过制备型hplc纯化)(0.1g，78％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.59(s,2h),7.36
‑
7.24(m,2h),7.33(bs,2h),3.62(s,3h),3.50(bs,2h),1.35(s,4h),1.15(s,6h)。hrms计算值：[c
15
h
21
cln2o2+h]
+
297.1364；实测值：297.1257(偏差2.5ppm)。
[0720]
实施例[14]
‑1‑
((氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇
[0721]
步骤1
[0722]
在0℃下向1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺[1.1](1.5g，6.84mmol)和1
‑
(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷
‑2‑
甲酸(1.23g，6.15mmol)在dmf中的搅拌溶液中添加hatu(3.12g，8.21mmol)，然后添加dipea(2.2g，17.10mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物，将其使用在石油醚中的乙酸乙酯作为洗脱剂通过快速色谱法纯化以得到呈无色胶状物的2
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[14.1](2.3g，85％，lcms mh
+
＝403.3)。
[0723]
步骤2
[0724]
在0℃下向2
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[14.1](2.3g，5.72mmol)在四氢呋喃中的溶液中添加硼烷二甲基硫化物复合物
(1.8g，22.86mmol)并且将反应在70℃下回流2h。将反应混合物在0℃下用甲醇淬灭，直到泡腾停止。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物，将其使用在石油醚中的乙酸乙酯作为溶剂通过快速色谱法纯化以得到呈无色液体的2
‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[14.2](1.45g，55％，lcms m
+
＝389.4)。
[0725]
步骤3
[0726]
向2
‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[14.2](0.3g，0.77mmol)和碳酸钾(0.32g，2.31mmol)在乙腈中的溶液中添加溴乙酸甲酯(0.35g，2.31mmol)并且将反应混合物在80℃下加热12h。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物，将其使用在石油醚中的乙酸乙酯作为溶剂通过快速色谱法纯化以得到呈无色液体的2
‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(2
‑
甲氧基
‑2‑
氧代乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[14.3](0.25g，70％，lcms mh
+
＝461.2)。
[0727]
步骤4
[0728]
在0℃下向在0℃下的2
‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(2
‑
甲氧基
‑2‑
氧代乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[14.3](0.2g，0.43mmol)在四氢呋喃(5ml)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(0.21g，1.74mmol)并且将反应混合物在相同的温度下搅拌2h，然后在室温下搅拌1h。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取，用水和盐水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物，将其使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过柱色谱法纯化以得到呈无色胶状物的2
‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[14.4](0.15g，75％，lcms mh
+
＝461.2)。
[0729]
步骤5
[0730]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.12g 2
‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[14.4]反应以得到呈灰白色固体的1
‑
((氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇[14](0.06g，66％，lcms mh
+
＝361.2)。1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δ7.52
‑
7.45(m,2h),7.07(q,j＝62.80hz,1h),3.45(q,j＝32.80hz,1h),3.01(s,1h),2.60(s,2h),2.58
‑
1.87(m,4h),1.60
‑
1.40(m,2h),1.30
‑
1.22(m,2h),1.20(s,6h),0.95
‑
0.90(m,2h)。hrms计算值：[c
18
h
24
f4n2o+h]
+
361.1898；实测值：361.1889(偏差2.4ppm)。
[0731]
实施例[15]
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯
[0732]
步骤1
[0733]
调整在实施例[3]步骤1中使用的程序，使得0.4g 1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺[10.1]和0.52g(2
‑
甲基
‑1‑
氧代丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯反应以得到产物(2
‑
甲基
‑1‑
((1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[15.1](0.35g，69％，lcms mh
+
＝373.3)。
[0734]
步骤2
[0735]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.3g(2
‑
甲基
‑1‑
((1
‑
(3
‑
(三氟甲基)
苯基)环丙基)氨基)丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[15.1]反应以得到呈无色液体的产物(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[15.2](0.2g，57％，lcms mh
+
＝431.4)。
[0736]
步骤3
[0737]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.2g(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[15.2]反应以得到呈灰白色固体的(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[15](0.03g，20％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.85(bs,2h),7.57(t,j＝5.20hz,2h),7.40(bs,2h),3.63(s,3h),3.53(s,1h),1.50(bs,2h),1.37(bs,2h),1.23(bs,1h),1.18(s,6h)。hrms计算值：[c
16
h
21
f3n2o2+h]
+
331.1628；实测值：331.1620(偏差2.5ppm)。
[0738]
实施例[16]
‑1‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基氮杂环丁烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇
[0739]
调整在实施例[2]步骤2中使用的程序，使得0.09g 1
‑
((氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇[14]反应以得到呈无色胶状物的1
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基氮杂环丁烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇[16](0.02g，21％，lcms mh
+
＝375.2)。1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δ7.46
‑
7.43(m,2h),7.14(t,j＝9.20hz,1h),3.52
‑
3.48(m,1h),3.42
‑
3.33(m,1h),3.01
‑
2.96(m,1h),2.80
‑
2.70(m,3h),2.65(d,j＝13.20hz,1h),2.41(s,3h),2.15
‑
2.12(m,1h),1.80
‑
1.70(m,2h),1.30
‑
1.23(m,2h),1.21
‑
1.19(m,3h),1.90
‑
1.30(m,3h),1.08
‑
0.80(m,1h),0.30
‑
0.20(m,1h)。hrms计算值：[c
19
h
26
f4n2o+h]
+
375.2054；实测值：375.2044(偏差2.6ppm)。
[0740]
实施例[17]
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(5
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)环丙基)氨基甲酸甲酯
[0741]
步骤1
[0742]
调整在实施例[3]步骤1中使用的程序，使得0.054g 1
‑
(5
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)环丙
‑1‑
胺[36.6]反应以得到呈灰白色固体的(1
‑
((1
‑
(5
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[17.1](0.052g，54％，lcms mh
+
＝392.2)。
[0743]
步骤2
[0744]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.05g(1
‑
((1
‑
(5
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[17.1]反应以得到呈灰白色固体的(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(5
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)环丙基)氨基甲酸甲酯[17.2](0.042g，73％，lcms mh
+
＝450.2)。
[0745]
步骤3
[0746]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.04g(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(5
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)环丙基)氨基甲酸甲酯反应以得到呈灰白色固体的(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(5
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)环丙基)氨基甲酸甲酯[17](0.021g，61％，lcms mh
+
＝350.2)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ8.81(s,1h),7.80(s,2h),7.33(s,1h),3.58(s,3h),3.26
‑
3.25(m,2h),1.58
‑
1.54(m,4h),1.24
‑
1.21(m,6h)。hrms计算值：[c
15
h
19
f4n3o2+h]
+
350.1486；实测值：350.1483(偏差0.9ppm)。
[0747]
实施例[18]
‑
n1
‑
环丁基
‑2‑
甲基
‑
n1
‑
(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)丙烷
‑
1,2
‑
二胺
[0748]
在
‑
40℃下向2
‑
(环丁基(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)乙腈[82](0.25g，0,85mmol)在甲苯(3ml)中的搅拌溶液中添加异丙醇钛(iv)(0.26ml，0.85mmol)并且将反应搅拌15分钟。经10分钟的时间逐滴添加甲基溴化镁溶液(7.2mmol)并且随后将反应在室温下搅拌18h。将反应用氯化铵溶液淬灭并且用dcm(3x 50ml)萃取。将合并的有机物在真空中浓缩并且使用作为15％etoac/石油醚洗脱剂通过快速柱色谱法纯化以得到呈棕色胶状物的n1
‑
环丁基
‑2‑
甲基
‑
n1
‑
(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)丙烷
‑
1,2
‑
二胺[18](0.05g，18％，lcms mh
+
＝327.1)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.60
‑
7.54(m,5h),3.45
‑
3.43(m,1h),2.76(s,2h),1.99
‑
1.93(m,4h),1.56
‑
1.45(m,2h),1.37
‑
1.34(m,2h),1.24
‑
1.22(m,5h),1.10
‑
1.07(m,2h).hrms计算值：[c
18
h
25
f3n2+h]
+
327.2042；实测值：327.2036(偏差2.2ppm)。
[0749]
实施例[19]
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸乙酯
[0750]
步骤1
[0751]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.15g(1
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[2.2]与氯甲酸乙酯反应以得到呈无色液体的(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸乙酯[19.1](0.14g，79％lcms mh
+
＝463.2)。
[0752]
步骤2
[0753]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.1g(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸乙酯[19.1]反应以得到呈灰白色固体的(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸乙酯[19](0.062g，72％，lcms mh
+
＝363.2)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.77(bs,3h),7.63
‑
7.58(m,1h),7.54
‑
7.45(m,2h),4.13
‑
4.08(m,2h),3.55(bs,2h),1.44(s,2h),1.35(bs,2h),2.00
‑
1.50(m,6h),1.50
‑
1.10(m,3h)。hrms计算值：[c
17
h
22
f4n2o2+h]
+
363.1690；实测值：363.1686(偏差1.1ppm)。
[0754]
实施例[20]
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯
[0755]
步骤1
[0756]
调整在实施例[3]步骤1中使用的程序，使得0.25g 1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙
‑1‑
胺[9.1]和0.19g(2
‑
甲基
‑1‑
氧代丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[2.1]反应以得到呈棕色胶状物的产物(1
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[20.1](0.26g，60％，lcms mh
+
＝407.2)。
[0757]
步骤2
[0758]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.26g(1
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[20.1]反应以得到呈无色固体的产物(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[20.2](0.18g，60％，lcms mh
+
＝465.2)。
[0759]
步骤3
[0760]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.18g(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[20.2]反应以得到呈灰白色固体的(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[20](0.1g，71％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.68(bs,2h),7.46
‑
7.42(m,1h),7.28(bs,2h),3.62(s,3h),3.50(bs,2h),1.41(bs,2h),1.25(bs,2h),1.12(s,6h)。hrms计算值：[c
16
h
20
f4n2o3+h]
+
365.1483；实测值：365.1473(偏差2.6ppm)。
[0761]
实施例[21]
‑
n
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)甲烷磺酰胺
[0762]
步骤1
[0763]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.3g(1
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[2.2]与0.26g二氯亚砜反应以得到(1
‑
(n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)甲基磺酰胺基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[21.1](0.12g，33％，lcms mh
+
＝469.2)。
[0764]
步骤2
[0765]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.12g(1
‑
(n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)甲基磺酰胺基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[21.1]反应以得到呈灰白色固体的n
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)甲烷磺酰胺[21](0.048g，50％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.77(dd,j＝2.40,6.40hz,1h),7.63
‑
7.57(m,1h),7.48
‑
7.40(m,1h),3.16(s,2h),3.11(s,3h),1.75
‑
1.68(m,2h),1.55(s,2h),1.36(d,j＝1.20hz,2h),0.98(s,6h)。hrms计算值：[c
15
h
20
f4n2o2s+h]
+
369.1254；实测值：369.1242(偏差3.2ppm)。
[0766]
实施例[22]
‑
(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯
[0767]
步骤1
[0768]
调整在实施例[2]步骤1中使用的程序，使得2g(2r)
‑2‑
(羟基甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯反应以得到呈浅黄色液体的(2r)
‑2‑
甲酰基吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[22.1](1.5g(粗品)，79％)。
[0769]
步骤2
[0770]
调整在实施例[2]步骤2中使用的程序，使得1.5g 1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺[1.1]与(2r)
‑2‑
甲酰基吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[22.1]反应以得到呈无色液体的(r)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.3g，48％，lcms mh
+
＝403.2)。
[0771]
步骤3
[0772]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.25g(r)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[22.2]和0.09g氯甲酸甲酯反应以得到呈无色胶状物的(r)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[22.3](0.13g，52％，lcms mh
+
＝361.4(boc
‑
裂解的质量))。
[0773]
步骤4
[0774]
在0℃下向(r)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲
基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[22.3](0.12g，0.26mmol)在dcm中的搅拌溶液中添加在乙醚中的hcl气体并且将反应在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过在乙醚中的研磨纯化以得到呈白色固体的(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯[22](hcl盐)(0.1g，97％，lcms mh
+
＝361.2)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ9.30
‑
9.00(bs,1h),8.60
‑
8.20(bs,1h),7.54
‑
7.38(m,3h),3.76
‑
0.75(m,1h),3.62
‑
3.50(m,4h),3.30
‑
3.18(m,1h),3.12
‑
3.00(m,1h),2.04
‑
1.94(m,1h),1.90
‑
1.82(m,2h),1.57
‑
1.50(m,2h),1.40
‑
1.30(m,2h)。hrms计算值：[c
17
h
20
f4n2o2+h]
+
361.1534；实测值：361.1521(偏差3.6ppm)。
[0775]
实施例[23]
‑
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯
[0776]
步骤1
[0777]
调整在实施例[2]步骤1中使用的程序，使得3g(2s)
‑2‑
(羟基甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯反应以得到呈浅黄色液体的(2s)
‑2‑
甲酰基吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[23.1](2g(粗品)，62％)。
[0778]
步骤2
[0779]
调整在实施例[2]步骤2中使用的程序，使得1g 1
‑
[4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基]环丙
‑1‑
胺[1.1]与(2s)
‑2‑
甲酰基吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[23.1]反应以得到(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[23.2](1.2g，66％，lcms mh
+
＝403.2)。
[0780]
步骤3
[0781]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得1g(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[23.2]和0.21g氯甲酸甲酯反应以得到(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(0.25g，73％，lcms mh
+
＝461.2)。
[0782]
步骤4
[0783]
调整在实施例[22]步骤4中使用的程序，使得0.12g(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[23.3]反应以得到呈灰白色固体的(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯[23](hcl盐)(0.09g，90％，lcms mh
+
＝361.2)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ9.60
‑
9.40(bs,1h),9.00
‑
8.20(bs,1h),7.49
‑
7.38(m,3h),3.73
‑
3.60(m,6h),3.23
‑
3.07(m,2h),1.98
‑
1.85(m,3h),1.70
‑
1.40(m,3h),1.36
‑
1.29(m,2h)。hrms计算值：[c
17
h
20
f4n2o2+h]
+
361.1534；实测值：361.1524(偏差2.6ppm)。
[0784]
实施例[24]
‑
(2
‑
乙酰胺基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯
[0785]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.1g(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[2]和0.022g乙酰氯反应以得到呈无色胶状物的(2
‑
乙酰胺基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[24](0.034g，30％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.53
‑
7.38(m,2h),7.30(bs,3h),3.73(s,2h),3.61(s,3h),1.52(s,3h),1.43(bs,2h),1.30(bs,2h),1.14(s,6h)。hrms计算值：
[c
18
h
22
f4n2o3+h]
+
391.1639；实测值：391.1637(偏差0.7ppm)。
[0786]
实施例[25]
‑
n1
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,2
‑
二胺
[0787]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.1g(1
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
基)氨基甲酸叔丁酯[2.2]反应以得到呈无色胶状物的n1
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑2‑
甲基丙烷
‑
1,2
‑
二胺[25](0.05g，67％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.74(dd,j＝2.00,7.00hz,1h),7.62
‑
7.56(m,1h),7.43
‑
7.36(m,1h),2.59(bs,1h),2.20(s,2h),1.40(bs,2h),1.00
‑
0.98(m,2h),0.93(s,6h)。hrms计算值：[c
14
h
18
f4n2+h]
+
290.1479；实测值：291.1467(偏差4.1ppm)。
[0788]
实施例[26]
‑
(氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯
[0789]
步骤1
[0790]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.45g 2
‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[14.2]反应以得到呈无色胶状物的2
‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[26.1](0.125g，25％，lcms mh
+
＝447.1)。
[0791]
步骤2
[0792]
向在0℃下的2
‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[26.1](0.25g，0.56mmol)在二氯甲烷(6ml)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(4ml，52mmol)并且将反应在室温下搅拌12h。将反应用饱和碳酸氢钠溶液水溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤并且在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过制备型hplc纯化以得到呈白色固体的(氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[26]三氟乙酸盐(0.035g，19％，lcms mh
+
＝347.1)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ8.58(bs,1h),7.60
‑
7.45(m,2h),7.38(s,1h),4.43(bs,1h),3.90(bs,1h),3.85
‑
3.75(m,2h),3.66
‑
3.63(m,3h),3.63
‑
3.60(m,1h),2.35
‑
2.10(m,2h),1.50
‑
1.25(m,4h)。hrms计算值：[c
16
h
18
f4n2o2+h]
+
347.1377；实测值：347.1374(偏差0.9ppm)。
[0793]
实施例[27]
‑
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯
[0794]
调整在实施例[2]步骤2中使用的程序，使得0.08g(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯[23]反应以得到呈无色胶状物的(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯[27](0.055g，73％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.49
‑
7.42(m,3h),3.65
‑
3.60(m,3h),3.33
‑
3.26(m,2h),2.89
‑
2.86(m,1h),2.50
‑
2.30(m,1h),2.20(s,3h),2.08
‑
2.06(m,1h),1.23
‑
1.61(m,8h)。hrms计算值：[c
18
h
22
f4n2o2+h]
+
375.1690；实测值：375.1683(偏差1.8ppm)。
[0795]
实施例[28]
‑
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯
[0796]
步骤1
[0797]
调整在实施例[3]步骤1中使用的程序，使得0.3g 1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙
‑1‑
胺[9.1]反应以得到呈浅棕色胶状物的(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)
环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[28.1](0.3g，54％，lcms mh
+
＝419.2)。
[0798]
步骤2
[0799]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.3g(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[28.1]反应以得到呈无色胶状物的(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[28.2](0.3g，85％，lcms mh
+
＝477.1)。
[0800]
步骤3
[0801]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.15g(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[28.2]反应以得到呈白色固体的(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯[28](0.65g，60％，lcms mh
+
＝377.1)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ9.20(bs,1h),8.45(bs,1h),7.50
‑
7.42(m,1h),7.25(bs,2h),3.69(bs,1h),3.64(s,3h),3.56(s,2h),3.30
‑
3.20(m,1h),3.12
‑
3.02(m,1h),2.05
‑
1.45(m,1h),1.95
‑
1.28(m,2h),1.60
‑
1.40(m,3h),1.35(bs,1h),1.25(bs,1h)。hrms计算值：[c
17
h
20
f4n2o3+h]
+
377.1483；实测值：377.1476(偏差1.8ppm)。
[0802]
实施例[29]
‑
(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯
[0803]
步骤1
[0804]
调整在实施例[3]步骤1中使用的程序，使得0.4g 1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙
‑1‑
胺[9.1]反应以得到呈无色液体的(r)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[29.1](0.35g，49％，lcms mh
+
＝419.1)。
[0805]
步骤2
[0806]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.35g(r)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[29.1]反应以得到呈浅棕色胶状物的(r)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[29.2](0.2g，50％，lcms mh
+
＝477.2)。
[0807]
步骤3
[0808]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.1g(r)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[29.2]反应以得到呈白色固体的(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯[29](hcl盐)(0.05g，58％，lcms mh
+
＝377.2)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ9.15(bs,1h),8.25(bs,1h),7.27
‑
7.22(m,1h),7.13(bs,2h),3.80
‑
3.68(m,1h),3.64(s,3h),3.62
‑
3.50(m,2h),3.30
‑
3.20(m,1h),3.12
‑
3.02(m,1h),2.05
‑
1.78(m,3h),1.60
‑
1.40(m,2h),1.40
‑
1.20(m,2h)。hrms计算值：[c
17
h
20
f4n2o3+h]
+
377.1483；实测值：377.1472(偏差2.9ppm)。
[0809]
实施例[30]
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基氮杂环丁烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯
[0810]
调整在实施例[2]步骤2中使用的程序，使得0.19g(氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[26]反应以得到呈无色胶状物的(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基氮杂环丁烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯[30](0.02g，
10％，lcms mh
+
＝361.1)。1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):δ7.28
‑
7.20(m,1h),7.15
‑
7.10(m,1h),7.06
‑
7.03(m,1h),3.69(s,3h),3.45
‑
3.25(m,3h),2.64(bs,1h),2.20(bs,3h),1.95
‑
1.73(m,2h),1.63(bs,2h),1.44(bs,1h),1.30
‑
1.18(m,2h)。hrms计算值：[c
17
h
20
f4n2o2+h]
+
361.1534；实测值：361.1528(偏差1.7ppm)。
[0811]
实施例[31]
‑
(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯
[0812]
调整在实施例[2]步骤2中使用的程序，使得0.02g(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸甲酯[22]反应以得到呈无色胶状物的(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯[31](0.013g，62％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.60
‑
7.30(m,3h),3.59(s,3h),3.35
‑
3.25(m,2h),2.91
‑
2.80(m,1h),2.38(s,1h),2.19(s,3h),2.11
‑
2.00(m,1h),1.70
‑
1.50(m,4h),1.50
‑
1.20(m,4h)。hrms计算值：[c
18
h
22
f4n2o3+h]
+
375.1690；实测值：375.1679(偏差3.1ppm)。
[0813]
实施例[32]
‑
(氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯
[0814]
步骤1
[0815]
调整在实施例[14]步骤1中使用的程序，使得0.6g 1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙
‑1‑
胺[9.1]反应以得到呈无色胶状物的2
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[32.1](0.6g，56％，lcms mh
+
＝419.2)。
[0816]
步骤2
[0817]
在n2气氛下向2
‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[32.1](0.6g，1.43mmol)在干thf(3ml)中的搅拌溶液中逐滴添加硼烷二甲基硫化物复合物(0.46g，5.74mmol)。将所得的反应混合物缓慢温热至室温，然后加热至60℃持续2h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用乙酸乙酯(2x 30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物，将其使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化以得到呈无色胶状物的2
‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[32.2](0.2g，34％，lcms mh
+
＝405.1)。
[0818]
步骤3
[0819]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.2g 2
‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[32.2]反应以得到呈无色胶状物的2
‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[32.3](0.2g，87％，lcms mh
+
＝463.2)。
[0820]
步骤4
[0821]
调整在实施例[26]步骤2中使用的程序，使得0.2g 2
‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[32.3]反应以得到呈无色胶状物的(氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲氧基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[32](0.055g，35％，lcms mh
+
＝463.2)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.42(t,j＝10.40hz,1h),7.30
‑
7.05(m,2h),3.91(s,1h),3.57(s,3h),3.50
‑
3.40(m,2h),3.05(s,1h),2.08
‑
1.80(m,3h),1.50
‑
1.28(m,2h),1.23(s,2h)。hrms计算值：[c
16
h
18
f4n2o3+h]
+
363.1326；
实测值：363.1321(偏差1.4ppm)。
[0822]
实施例[33]
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(2
‑
(羟基氨基)
‑2‑
甲基丙基)氨基甲酸甲酯
[0823]
步骤1
[0824]
在0℃下向(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[2](0.25g，0.717mmol)在dmf(5ml)中的搅拌溶液中添加过氧化苯甲酰(0.26g，1.076mmol)和磷酸钾(0.146g，1.076mmol)。将所得的反应混合物缓慢温热至室温并且在室温下搅拌12h。将反应混合物用水淬灭并且用乙酸乙酯(2*25ml)萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥并且浓缩以得到粗产物，将其使用在己烷中的15％乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法纯化以得到呈灰白色固体的(2
‑
((苯甲酰基氧基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[33.1](0.18g，54％)。
[0825]
步骤2
[0826]
在0℃下向(2
‑
((苯甲酰基氧基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[33.1](0.16g，0.341mmol)在甲醇(5ml)中的搅拌溶液中添加一水合肼(3ml g，61.72mmol)。将所得的反应混合物缓慢温热至室温并且在室温下搅拌12h。将反应混合物用水淬灭并且用乙酸乙酯(2*25ml)萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥并且浓缩以得到粗产物，将其通过制备型hplc纯化以得到呈灰白色固体的(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(2
‑
(羟基氨基)
‑2‑
甲基丙基)氨基甲酸甲酯[33](15.7mg，13％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.50(bs,1h),7.42(t,j＝8.80hz,2h),6.87(s,1h),5.05(bs,1h),3.56(s,3h),3.40
‑
3.35(m,2h),1.28
‑
1.26(m,2h),1.22
‑
1.24(m,2h),0.85(d,j＝10.40hz,6h)。hrms计算值：[c
16
h
20
f4n2o3+h]
+
365.1483；实测值：365.1478(偏差1.3ppm)。
[0827]
实施例[34]
‑
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸乙酯
[0828]
步骤1
[0829]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.25g(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[23.2]反应以得到呈无色胶状物的(s)
‑2‑
(((乙氧基羰基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[34.1](0.16g，55％，lcms mh
+
＝375.2(boc
‑
裂解的质量))。
[0830]
步骤2
[0831]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.14g(s)
‑2‑
(((乙氧基羰基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯反应以得到呈白色固体的(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸乙酯[34](0.1g，83％)。ms(m+1)
+
＝375.2。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ9.40
‑
9.05(bs,1h),8.60
‑
8.20(bs,1h),7.65
‑
7.52(m,1h),7.49(t,j＝9.20hz,2h),4.11(q,j＝7.20hz,2h),3.70
‑
3.65(m,1h),3.65
‑
3.52(m,2h),3.30
‑
3.18(m,1h),3.15
‑
3.00(m,1h),2.05
‑
1.60(m,3h),1.65
‑
1.40(m,3h),1.40
‑
1.10(m,5h)。hrms计算值：[c
18
h
22
f4n2o2+h]
+
375.1690；实测值：375.1686(偏差1.2ppm)。
[0832]
实施例[35]
‑
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸乙酯
[0833]
调整在实施例[2]步骤2中使用的程序，使得0.1g(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸乙酯[34]反应以得到呈无色胶状物的(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸乙酯[35](0.075g，80％，lcms mh
+
＝389.1)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.52(d,j＝5.20hz,2h),7.38(t,j＝8.80hz,1h),4.08(q,j＝7.20hz,2h),3.30(d,j＝6.00hz,2h),2.90(q,j＝4.80hz,1h),2.22(s,3h),2.12(q,j＝8.40hz,2h),1.70
‑
1.50(m,4h),1.50
‑
1.20(m,4h),1.16(t,j＝6.80hz,3h)。hrms计算值：[c
19
h
24
f4n2o2+h]
+
389.1847；实测值：389.1843(偏差1.0ppm)。
[0834]
实施例[36]
‑
(s)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
n
‑
(吡咯烷
‑2‑
基甲基)甲烷磺酰胺
[0835]
步骤1
[0836]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.8g(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[23.2]和0.69g甲烷磺酰氯反应以得到呈无色胶状物的产物(s)
‑2‑
((n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)甲基磺酰胺基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[36.1](0.4g，42％)。
[0837]
步骤2
[0838]
调整在实施例[22]步骤4中使用的程序，使得0.4g(s)
‑2‑
((n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)甲基磺酰胺基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[36.1]反应以得到呈灰白色固体的(s)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
n
‑
(吡咯烷
‑2‑
基甲基)甲烷磺酰胺[36](0.28g，80％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ9.50
‑
9.25(s,1h),8.95
‑
8.65(s,1h),7.84
‑
7.78(m,2h),7.46(t,j＝8.80hz,1h),3.80
‑
3.55(m,3h),3.35
‑
3.00(m,2h),2.92(s,3h),2.10
‑
1.65(m,3h),1.65
‑
1.50(m,3h),1.35
‑
1.26(m,2h)。hrms计算值：[c
16
h
20
f4n2o2+h]
+
381.1254；实测值：381.1250(偏差1.3ppm)。
[0839]
实施例[37]
‑
(s)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
n
‑
((1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)甲烷磺酰胺
[0840]
调整在实施例[2]步骤2中使用的程序，使得0.12g(s)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
n
‑
(吡咯烷
‑2‑
基甲基)甲烷磺酰胺[36]反应以得到呈无色胶状物的(s)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
n
‑
((1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)甲烷磺酰胺[37](0.08g，67％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.69(dd,j＝2.12,6.68hz,1h),7.61
‑
7.60(m,1h),7.47(t,j＝9.04hz,1h),3.25(dd,j＝40.00,hz,1h),3.13
‑
3.04(m,1h),2.95
‑
2.90(m,3h),2.90
‑
2.85(m,1h),2.40
‑
2.32(m,1h),2.30
‑
2.20(m,3h),2.15
‑
2.00(m,1h),1.70
‑
1.50(m,6h),1.45
‑
1.20(m,2h)。hrms计算值：[c
17
h
22
f4n2o2+h]
+
395.1411；实测值：395.1406(偏差1.3ppm)。
[0841]
实施例[38]
‑
(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸乙酯
[0842]
步骤1
[0843]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.25g(r)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[22.2]和0.07g氯甲酸乙酯反应以得到呈无色胶状物的(r)
‑2‑
(((乙氧基羰基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[38.1](0.14g，48％，lcms mh
+
＝375.1(boc
‑
裂解的质量))。
[0844]
步骤2
[0845]
调整在实施例[22]步骤4中使用的程序，使得0.13g(r)
‑2‑
(((乙氧基羰基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯反应以得到呈白色固体的(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸乙酯[38](hcl盐)(0.115g，99％，lcms mh
+
＝375.1)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ9.30
‑
9.10(bs,1h),8.60
‑
8.20(bs,1h),7.58
‑
7.46(m,3h),4.13
‑
4.08(m,2h),3.80
‑
3.50(m,3h),3.30
‑
3.18(m,1h),3.15
‑
3.00(m,1h),2.10
‑
1.70(m,3h),1.59
‑
1.49(m,3h),1.35
‑
1.07(m,5h)。hrms计算值：[c
18
h
22
f4n2o2+h]
+
375.1690；实测值：375.1688(偏差0.5ppm)。
[0846]
实施例[39]
‑
(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吗啉
‑3‑
基甲基)氨基甲酸甲酯
[0847]
步骤1
[0848]
在n2气氛下向(s)
‑4‑
(叔丁氧基羰基)
‑
吗啉
‑3‑
甲酸(0.37g，1.642mmol)在二氯甲烷(10ml)中的冰冷溶液中添加三乙胺(0.76ml，5.474mmol)并且然后添加丙基膦酸酐(2.61g，4.106mmol)溶液。将所得的反应混合物在0℃下搅拌20min，然后添加1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺[1.1](0.3g，1.368mmol)并且将反应在室温下搅拌5h。将反应混合物用水淬灭并且用乙酸乙酯(2*80ml)萃取。将合并的有机层用10％碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈黄色液体的(s)
‑3‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)吗啉
‑4‑
甲酸叔丁酯[39.1](0.55g，93％，lcms mh
+
＝433.1)。
[0849]
步骤2
[0850]
在n2气氛下向(s)
‑3‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)吗啉
‑4‑
甲酸叔丁酯[39.1](0.55g，1.271mmol)在干thf(5ml)中的冷却溶液中逐滴添加硼烷二甲基硫化物复合物(9.6ml，2.543mmol)。将所得的反应混合物缓慢温热至室温并且在室温下搅拌16h。将反应混合物用甲醇淬灭并且回流1h并且然后在减压下浓缩。将获得的残余物用水稀释并且用二氯甲烷(2*100ml)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到呈无色胶状物的(3r)
‑3‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吗啉
‑4‑
甲酸叔丁酯[39.2](0.28g，52％，lcms mh
+
＝419.2)。
[0851]
步骤3
[0852]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.25g(3r)
‑3‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吗啉
‑4‑
甲酸叔丁酯[39.2]反应以得到呈无色胶状物的产物(r)
‑3‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)吗啉
‑4‑
甲酸叔丁酯(0.2g，71％，lcms mh
+
＝477.2)。
[0853]
步骤4
[0854]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.2g(r)
‑3‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)吗啉
‑4‑
甲酸叔丁酯[39.3]反应以得到呈白色固体的(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吗啉
‑3‑
基甲基)氨基甲酸甲酯[39](0.15g，88％，lcms mh
+
＝377.2)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ9.11(bs,1h),7.70
‑
7.30(m,3h),3.85(d,j＝11.20hz,2h),3.75
‑
3.68(m,1h),3.63(bs,3h),3.60
‑
3.40(m,4h),3.24(d,j＝32.00hz,1h),3.10
‑
3.00(m,1h),1.53(bs,2h),1.50
‑
1.20(m,2h)。hrms计算值：
[c
17
h
20
f4n2o3+h]
+
377.1483；实测值：377.1475(偏差2.1ppm)。
[0855]
实施例[40]
‑
(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((4
‑
甲基吗啉
‑3‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯
[0856]
调整在实施例[2]步骤2中使用的程序，使得0.1g(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吗啉
‑3‑
基甲基)氨基甲酸甲酯[39]反应以得到呈无色胶状物的(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((4
‑
甲基吗啉
‑3‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯[40](0.08g，85％，lcms mh
+
＝391.2)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.54
‑
7.44(m,3h),3.61
‑
3.58(m,3h),3.47
‑
3.39(m,2h),3.34
‑
3.33(m,2h),3.30
‑
3.26(m,1h),3.20
‑
3.10(m,1h),2.67
‑
2.61(m,1h),2.27
‑
2.07(m,5h),1.46
‑
1.25(m,4h)。hrms计算值：[c
18
h
22
f4n2o3+h]
+
391.1639；实测值：391.1633(偏差1.7ppm)。
[0857]
实施例[41]
‑
(r)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
n
‑
(吡咯烷
‑2‑
基甲基)甲烷磺酰胺
[0858]
步骤1
[0859]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.25g(r)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯和0.11g甲烷磺酰氯反应以得到呈无色胶状物的(r)
‑2‑
((n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)甲基磺酰胺基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[41.1](0.16g，34％，lcms mh
+
＝381.1(boc
‑
裂解的质量))。
[0860]
步骤2
[0861]
调整在实施例[22]步骤4中使用的程序，使得0.15g(r)
‑2‑
((n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)甲基磺酰胺基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[41.1]反应以得到呈灰白色固体的(r)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
n
‑
(吡咯烷
‑2‑
基甲基)甲烷磺酰胺[41](hcl盐)(0.11g，84％，lcms mh
+
＝381.1)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ9.27(bs,1h),8.67(bs,1h),7.80
‑
7.75(m,2h),7.52(t,j＝9.60hz,2h),3.65
‑
3.56(m,3h),3.22
‑
3.12(m,2h),2.90(s,3h),2.00
‑
1.75(m,3h),1.70
‑
1.50(m,3h),1.30(bs,2h).hrms计算值：[c
16
h
20
f4n2o2s+h]
+
381.1254；实测值：381.1251(偏差0.7ppm)。
[0862]
实施例[42]
‑
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吗啉
‑3‑
基甲基)氨基甲酸甲酯
[0863]
步骤1
[0864]
调整在实施例[2]步骤2中使用的程序，使得0.8g 1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺[1.1]与(3r)
‑3‑
甲酰基吗啉
‑4‑
甲酸叔丁酯反应以得到呈无色胶状物的(s)
‑3‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吗啉
‑4‑
甲酸叔丁酯[42.1](0.9g，59％，lcms mh
+
＝419.2)。
[0865]
步骤2
[0866]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.3g(s)
‑3‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吗啉
‑4‑
甲酸叔丁酯[42.1]反应以得到呈无色胶状物的(s)
‑3‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)吗啉
‑4‑
甲酸叔丁酯[42.2](0.17g，50％，lcms mh
+
＝377.2)。
[0867]
步骤3
[0868]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.17g(s)
‑3‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲
基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)吗啉
‑4‑
甲酸叔丁酯[42.2]反应以得到呈白色固体的(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吗啉
‑3‑
基甲基)氨基甲酸甲酯[42](0.135g，92％；lcms mh
+
＝377.2)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ9.15(bs,2h),7.50
‑
7.37(m,3h),3.86(d,j＝11.60hz,2h),3.75
‑
3.40(m,8h),3.25(d,j＝40.00hz,1h),3.12
‑
2.95(m,1h),1.57(bs,2h),1.31
‑
1.23(m,2h)。hrms计算值：[c
17
h
20
f4n2o3+h]
+
377.1483；实测值：377.1476(偏差1.9ppm)。
[0869]
实施例[43]
‑
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((4
‑
甲基吗啉
‑3‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯
[0870]
调整在实施例[2]步骤2中使用的程序，使得0.1g(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吗啉
‑3‑
基甲基)氨基甲酸甲酯[42]反应以得到呈白色固体的(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((4
‑
甲基吗啉
‑3‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯[43](0.075g，80％，lcms mh
+
＝391.2)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.52
‑
7.42(m,3h),3.70
‑
3.55(m,5h),3.53
‑
3.37(m,2h),3.35
‑
3.22(m,1h),3.00
‑
3.02(m,1h),2.68
‑
2.58(m,1h),2.35
‑
2.18(m,4h),2.15
‑
2.05(m,1h),1.55
‑
1.33(m,4h)。hrms计算值：[c
18
h
22
f4n2o3+h]
+
391.1639；实测值：391.1633(偏差1.7ppm)。
[0871]
实施例[44]
‑
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸异丙酯
[0872]
步骤1
[0873]
调整在实施例[45]步骤1中使用的程序，使得0.1g(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[23.2]和0.67g氯甲酸异丙酯反应以得到呈无色液体的(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(异丙氧基羰基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[44.1](0.1g，83％)。
[0874]
步骤2
[0875]
调整在实施例[26]步骤2中使用的程序，使得0.1g(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(异丙氧基羰基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[44.1]反应以得到呈浅黄色液体的(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸异丙酯[44](0.07g，88％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ8.45(bs,1h),7.57(d,j＝2.64hz,1h),7.48(t,j＝8.24hz,2h),4.83(t,j＝6.24hz,1h),3.70
‑
3.48(m,3h),3.28
‑
3.18(m,1h),3.12
‑
3.02(m,1h),1.99(bs,1h),1.92
‑
1.74(m,2h),1.60
‑
1.38(m,3h),1.38
‑
1.24(m,2h),1.22
‑
1.05(m,6h)。hrms计算值：[c
19
h
24
f4n2o2+h]
+
389.1847；实测值：389.1838(偏差2.3ppm)。
[0876]
实施例[45]
‑
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸环丙酯
[0877]
步骤1
[0878]
向(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[23.2](0.15g，0.37mmol)在乙腈(4ml)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(0.36g，1.12mmol)和氯甲酸环丙酯(0.09g，0.75mmol)。将反应在室温下搅拌3h，过滤并且浓缩以得到粗产物，将其使用在石油醚中的乙酸乙酯作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化以得到呈无色液体的(s)
‑2‑
(((环丙氧基羰基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲
酸叔丁酯[45.1](0.16g，89％，lcms mh
+
＝387.1(boc裂解的质量))。
[0879]
步骤2
[0880]
调整在实施例[26]步骤2中使用的程序，使得0.16g(s)
‑2‑
(((环丙氧基羰基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[45.1]反应以得到呈黄色液体的(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸环丙酯[45](0.1g，83％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.43
‑
7.41(m,3h),3.50
‑
3.00(m,3h),2.90
‑
2.70(m,2h),1.80
‑
1.50(m,4h),1.40
‑
1.10(m,5h),0.80
‑
0.30(m,4h)。hrms计算值：[c
19
h
22
f4n2o2+h]
+
387.1690；实测值：387.1688(偏差0.5ppm)。
[0881]
实施例[46]
‑
(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((2
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯
[0882]
步骤1
[0883]
调整在实施例[2]步骤2中使用的程序，使得0.7g 1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺[1.1]和(2r)
‑2‑
甲酰基
‑2‑
甲基吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯反应以得到呈无色液体的(r)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[46.1](0.68g，51％，lcms mh
+
＝417.2)。
[0884]
步骤2
[0885]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.5g(r)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[46.1]反应以得到呈棕色液体的(r)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[46.2](0.13g，22％，lcms mh
+
＝375.1(boc
‑
裂解的质量))。
[0886]
步骤3
[0887]
调整在实施例[22]步骤4中使用的程序，使得0.15g(r)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[46.2]反应以得到呈无色胶状物的(r)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((2
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯[46](0.125g，96％，lcms mh
+
＝375.4)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ8.64(bs,1h),8.40(bs,1h),7.59
‑
7.48(m,3h),3.84(bs,1h),3.68(bs,3h),3.60(bs,1h),3.24
‑
3.22(m,3h),2.00
‑
1.85(m,2h),1.77(bs,2h),1.95(bs,3h),1.32
‑
1.20(m,1h),1.10(bs,2h)。hrms计算值：[c
18
h
22
f4n2o2+h]
+
375.1690；实测值：375.1684(偏差1.8ppm)。
[0888]
实施例[47]
‑
n
‑
((1
‑
氨基环丙基)甲基)
‑1‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺
[0889]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.1g(1
‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯[3.1]反应以得到呈白色固体的n
‑
((1
‑
氨基环丙基)甲基)
‑1‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺[47](0.08g，96％，lcms mh
+
＝288.1)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ10.60
‑
10.20(m,2h),8.90
‑
8.65(m,2h),8.20
‑
7.90(m,2h),7.65
‑
7.55(m,1h),3.30
‑
3.10(m,2h),1.75
‑
1.55(m,2h),1.35
‑
1.15(m,2h),1.14
‑
0.80(m,4h).hrms计算值：[c
14
h
16
f4n2+h]
+
289.1322；实测值：289.1310(偏差4.2ppm)。
[0890]
实施例[48]
‑
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸环丙基甲酯
[0891]
步骤1
[0892]
调整在实施例[45]步骤1中使用的程序，使得0.15g(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲
基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[23.2]和0.125g氯甲酸环丙基甲酯反应以得到(s)
‑2‑
((((环丙基甲氧基)羰基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[48.1](0.25g，80％)。
[0893]
步骤2
[0894]
调整在实施例[26]步骤2中使用的程序，使得0.12g(s)
‑2‑
((((环丙基甲氧基)羰基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[48.1]反应以得到呈黄色液体的(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(吡咯烷
‑2‑
基甲基)氨基甲酸环丙基甲酯[48](0.085g，88％)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.52
‑
7.43(m,3h),3.87(d,j＝7.00hz,2h),3.55
‑
3.45(m,3h),3.00
‑
2.53(m,2h),4.80
‑
1.55(m,4h),1.45
‑
1.20(m,4h),1.00(s,1h),0.45(s,2h),0.20(s,2h)。hrms计算值：[c
20
h
24
f4n2o2+h]
+
401.1847；实测值：401.1845(偏差0.3ppm)。
[0895]
实施例[49]
‑
n
‑
((1
‑
氨基环丙基)甲基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)
‑
苯基)环丙基)甲烷磺酰胺
[0896]
步骤1
[0897]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.3g(1
‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯[3.1]和0.13g甲烷磺酰氯反应以得到呈白色固体的(1
‑
((n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)甲基磺酰胺基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯[49.1](0.3g，83％，lcms mh
+
＝367.2)。
[0898]
步骤2
[0899]
调整在实施例[2]步骤4中使用的程序，使得0.1g(1
‑
((n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)甲基磺酰胺基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯[49.1]反应以得到呈白色固体的n
‑
((1
‑
氨基环丙基)甲基)
‑
n
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)甲烷磺酰胺[49](0.08g，93％，lcms mh
+
＝367.2)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ8.41(bs,3h),7.76(s,1h),7.66(d,j＝4.96hz,1h),7.49(t,j＝8.80hz,1h),3.53(s,2h),3.01(s,3h),1.67(bs,2h),1.33(s,2h),0.92(d,j＝44.32hz,4h)。hrms计算值：[c
15
h
18
f4n2o2s+h]
+
367.1098；实测值：367.1089(偏差2.5ppm)。
[0900]
实施例[50]
‑
(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((2
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯
[0901]
步骤1
[0902]
调整在实施例[2]步骤2中使用的程序，使得0.5g 1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺[1.1]和(2s)
‑2‑
甲酰基
‑2‑
甲基吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯反应以得到呈无色液体的(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[50.1](0.65g，68％，lcms mh
+
＝417.2)。
[0903]
步骤2
[0904]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.4g(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[50.1]反应以得到呈棕色液体的(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[50.2](0.32g，70％，lcms mh
+
＝375.1(boc
‑
裂解的质量))。
[0905]
步骤3
[0906]
调整在实施例[22]步骤4中使用的程序，使得0.3g(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)
‑2‑
甲基吡咯烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[50.2]反应以得到呈白色固体的(s)
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)((2
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基甲酸甲酯[50](0.25g，96％，lcms mh
+
＝375.0)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ8.70(bs,1h),8.46(bs,1h),7.52(q,j＝9.68hz,3h),3.81(t,j＝45.48hz,4h),3.22(d,j＝6.84hz,2h),1.95(d,j＝8.36hz,2h),1.92(d,j＝5.52hz,2h),1.44(s,3h),1.27(bs,2h),1.10(s,3h)。hrms计算值：[c
18
h
20
f4n2o2+h]
+
375.1690；实测值：375.1688(偏差0.6ppm)。
[0907]
实施例[51]
‑
(1s,2s)
‑
n1
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
环戊烷
‑
1,2
‑
二胺
[0908]
步骤1
[0909]
调整在实施例[2]步骤2中使用的程序，使得0.8g 1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺[1.1]和n
‑
[(1s)
‑2‑
氧代环戊基]氨基甲酸叔丁酯反应以得到非对映异构体呈黄色胶状物的((1s,2s)
‑2‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯[51.1](0.43g，58％，lcms mh
+
＝403.2)和呈白色固体的((1s,2r)
‑2‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯[51.2](0.31g，42％，lcms mh
+
＝403.2)。
[0910]
步骤2
[0911]
调整在实施例[22]步骤4中使用的程序，使得0.04g((1s,2s)
‑2‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯[51.1]反应以得到呈棕色胶状物的(1s,2s)
‑
n1
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)环戊烷
‑
1,2
‑
二胺[51](0.012g，35％，lcms mh
+
＝303.2)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.93(t,j＝22.80hz,2h),7.51(t,j＝9.20hz,1h),3.54(d,j＝1.60hz,2h),3.40(d,j＝6.80hz,2h),3.15(t,j＝1.20hz,1h),2.00
‑
1.88(m,2h),1.63
‑
1.55(m,3h),1.63
‑
1.55(m,5h)。hrms计算值：[c
15
h
18
f4n2+h]
+
303.1479；实测值：303.1472(偏差2.3ppm)。
[0912]
实施例[52]
‑
(1r,2s)
‑
n1
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
‑
环戊烷
‑
1,2
‑
二胺
[0913]
步骤1
[0914]
调整在实施例[22]步骤4中使用的程序，使得0.15g((1s,2r)
‑2‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯[51.2]反应以得到呈灰白色固体的(1r,2s)
‑
n1
‑
(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)环戊烷
‑
1,2
‑
二胺[52](0.112g，88％，lcms mh
+
＝303.2)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ10.66(bs,1h),8.80
‑
8.30(m,1h),8.30
‑
7.60(m,3h),7.70
‑
7.45(m,1h),7.39
‑
7.14(m,1h),4.50
‑
3.80(m,2h),3.80
‑
3.55(m,1h),2.00
‑
1.50(m,6h),1.50
‑
1.05(m,5h).hrms计算值：[c
15
h
18
f4n2+h]
+
303.1479；实测值：303.1474(偏差1.6ppm)。
[0915]
实施例[53]
‑
(s)
‑
(氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)
‑
环丙基)氨基甲酸甲酯
[0916]
步骤1
[0917]
调整在实施例[39]步骤1中使用的程序，使得1.3g 1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙
‑1‑
胺[1.1]反应以得到呈棕色液体的(s)
‑2‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)
氨基甲酰基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[53.1](2.2g，92％，lcms mh
+
＝303.1(boc
‑
裂解的质量))。
[0918]
步骤2
[0919]
调整在实施例[32]步骤2中使用的程序，使得2.2g(s)
‑2‑
((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[53.1]反应以得到呈无色液体的(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[53.2](1.2g，57％，lcms mh
+
＝389.2)。
[0920]
步骤3
[0921]
调整在实施例[1]步骤2中使用的程序，使得0.25g(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[53.2]反应以得到呈棕色胶状物的(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
甲酸叔丁酯[53.3](0.26g，92％，lcms mh
+
＝447.2)。
[0922]
步骤4
[0923]
调整在实施例[26]步骤2中使用的程序，使得0.5g叔丁基(s)
‑2‑
(((1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)(甲氧基羰基)氨基)甲基)氮杂环丁烷[53.3]反应以得到呈棕色液体的(s)
‑
(氮杂环丁烷
‑2‑
基甲基)(1
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基甲酸甲酯[53](0.04g，11％，lcms mh
+
＝347.0)。1h
‑
nmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ7.44
‑
7.28(m,3h),3.91(s,1h),3.58
‑
3.33(m,5h),3.05(s,2h),2.00(t,j＝43.60hz,1h),1.76(s,2h),1.39(s,2h),1.24(s,2h)。hrms计算值：[c
16
h
18
f4n2o2+h]
+
347.1377；实测值：347.1369(偏差2.4ppm)。
[0924]
实施例[54]
‑
化合物的溶解度
[0925]
此实验的目的是通过使用hplc确定测试化合物在50mm磷酸盐缓冲液中的溶解度。
[0926]
方法
[0927][0928]
磷酸盐缓冲液(ph 7.4)的制备：
[0929]
将2.79g k2hpo4和0.54g kh2po4溶解于390ml milliq水中。将ph使用1n hcl/1n naoh调节至7.4并且将最终体积用milliq水定容至400ml。
[0930]
测试化合物的制备和稀释：
[0931]
在100％dmso中制备测试化合物的80mm储备母液。在化合物不溶/少量溶解(submission)的情况下，制备40/20/10mm储液并且将其用于实验。
[0932]
测定程序：
[0933]
·
将245μl 50mm磷酸盐缓冲液、然后5μl的在其各自位置中的每种测试化合物/标准品(80mm)添加至1.1ml 96孔板中。
[0934]
·
通过取245μl 100％dmso、然后5μl的在其各自位置中的每种化合物制备dmso对
照并且将其添加至1.1ml 96孔板中
[0935]
·
将板在室温下(约23℃)在1600rpm混合下孵育16小时。
[0936]
·
孵育后，将样品使用millipore板过滤。
[0937]
·
将滤液通过hplc
‑
uv分析。
[0938]
溶解度计算：
[0939]
使用以下公式计算溶解度：
[0940][0941]
结果
[0942][0943][0944]
结论
[0945]
已经证明测试的化合物在ph 7.4磷酸盐缓冲液中的溶解度为400至1700μm，而ns6180的溶解度为2.8μm。
[0946]
实施例[55]
‑
k
ca
3.1的抑制
[0947]
红细胞k
ca
3.1测定
[0948]
从健康的人类志愿者中抽取人血到标准的肝素化血液采样小瓶(vacutainer，li/
肝素，bd bioscience，英国普利茅斯)中。通过离心使红细胞堆实，并且通过抽吸去除血浆和血沉棕黄层。将红细胞在实验盐溶液中洗涤三次，并且然后在0℃下储存直到使用。类似地处理来自nmri小鼠或来自wistar大鼠的血液样品。方法学原理概述于macey等人(1978)中并且进一步描述于等人(2013)中。通过添加ca
2+
离子载体a23187获得红细胞k
ca
3.1通道的激活，这引起同步超极化，同步超极化被报告为红细胞悬浮液的未缓冲细胞外ph的cccp介导的位移。标准程序：在搅拌的情况下将3ml未缓冲的实验盐溶液(以mm计：2kcl，154nacl，0.05cacl2)加热至37℃。添加堆实的红细胞(50μl，最终细胞比容1.5％)和细胞外ph(ph
o
)，然后添加玻璃/甘汞(phg200
‑
8/ref200，radiometer，丹麦)电极对。添加cccp(3μl，最终浓度20μm)，然后添加不同浓度的测试化合物(dmso浓度恒定)。在ph稳定在约7.2后，添加a23187(3μl，最终浓度0.33μm)以开始实验。达到峰值超极化后，通过经由添加100μl triton
‑
x100使红细胞溶血，发现细胞内ph(实验期间ph
i
恒定)。
[0949]
根据以下计算红细胞膜电位v
m
：
[0950]
v
m
＝61.5mv
×
(ph
o
‑
ph
i
)
[0951]
并且由以下计算在阻断剂的浓度c下剩余的ca
2+
激活的k
+
‑
电导的分数fg
k
(c)
[0952][0953]
其中k
+
平衡电位e
k
＝
‑
107mv，cl
‑
平衡电位e
cl
＝
‑
12mv并且v
m
(0)和v
m
(c)分别是在对照中和在浓度c的阻断剂的存在下的峰值超极化。
[0954]
使用在igor
‑
pro软件(wavemetrics，美国俄勒冈州莱克奥斯韦戈)中编写的自定义程序，通过拟合hill方程，从fg
k
(c)与c的曲线图中计算化合物的ic
50
值。所有的ic
50
值均以μm报告。
[0955]
结果
[0956][0957][0958]
结论
[0959]
证明所有的化合物均抑制k
ca
3.1。
[0960]
参考文献
[0961]
macey et al.,biochim.biophys.acta 1978,22,512(2),284
‑
95
[0962]
et al.,br.j.pharmacol.2013,168(2),432
‑
444
[0963]
wo 2014/001363[clevexel pharma；aniona aps；saniona aps]
[0964]
wo 2013/191984[boehringer ingelheim]
[0965]
wo 2014/067861[hoffmann la roche]