技术特征：
1.组蛋白去乙酰化酶6(hdac6)激活的巨噬细胞。2.一种组合物，其包含权利要求1所述的hdac6激活的巨噬细胞。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述hdac6激活的巨噬细胞由已从受试者中分离并经选择性hdac6抑制剂离体处理的幼稚巨噬细胞产生。4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述受试者是哺乳动物。5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述受试者是人。6.根据权利要求3-5中任一项所述的组合物，其中所述幼稚巨噬细胞是同种异体巨噬细胞、自体巨噬细胞、或同种异体巨噬细胞和自体巨噬细胞的组合。7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述幼稚巨噬细胞是自体巨噬细胞。8.根据权利要求3-7中任一项所述的组合物，其中所述分离的幼稚巨噬细胞的离体处理包括经所述选择性hdac6抑制剂的一次处理。9.根据权利要求3-7中任一项所述的组合物，其中所述分离的幼稚巨噬细胞的离体处理包括经所述选择性hdac6抑制剂的两次或更多次处理。10.根据权利要求3-9中任一项所述的组合物，其中所述分离的幼稚巨噬细胞的离体处理进一步包括经一种或多种巨噬细胞极化剂处理。11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述巨噬细胞极化剂包括脂多糖(lps)、干扰素-γ、白细胞介素-4或白细胞介素-13或其组合。12.根据权利要求3-11中任一项所述的组合物，其中所述幼稚巨噬细胞的离体处理进一步包括经一种或多种肿瘤抗原处理。13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述一种或多种肿瘤抗原包括甲胎蛋白(afp)、癌胚抗原(cea)、ca-125、muc-1、上皮肿瘤抗原(eta)、酪氨酸酶、黑色素瘤相关抗原(mage)或p53或其组合。14.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述选择性hdac6抑制剂是式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
各自独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-nr
a
r
b
、-c(＝o)nr
a
r
b
、-c(＝o)r
c
、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-或6-元杂芳基和任选取代的5-或6-元杂环组成的组；r
a
和r
b
独立地选自由氢和c
1-4
烷基组成的组；或者r
a
和r
b
与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环；r
c
是c
1-4
烷基；和n是1、2或3。15.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述选择性hdac6抑制剂是式ii的
化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r
7a
、r
7b
、r
7c
、r
7d
和r
7e
各自独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-nr
a
r
b
、-c(＝o)nr
a
r
b
、-c(＝o)r
c
、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-或6-元杂芳基和任选取代的5-或6-元杂环组成的组；r
a
和r
b
独立地选自由氢和c
1-4
烷基组成的组；或者r
a
和r
b
与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环；r
c
是c
1-4
烷基；和n是1、2或3。16.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述选择性hdac6抑制剂是式iii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r
4a
和r
4b
独立地选自由氢、卤素、氰基、c
1-4
烷基和c
1-4
烷氧基组成的组；r
4c
和r
4d
独立地选自由氢和甲基组成的组；m是0或1；n是1、2或3；和代表单键或双键。17.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述选择性hdac6抑制剂是式iv的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r
5a
和r
5c
独立地选自由氢、卤素、氰基、c
1-4
烷基和c
1-4
烷氧基组成的组；和
n是1、2或3。18.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述选择性hdac6抑制剂是表1的化合物或其药学上可接受的盐。19.根据权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中所述选择性hdac6抑制剂的选择性是一种或多种其他hdac同工型的至少20倍。20.一种产生hdac6激活的巨噬细胞的方法，所述方法包括从受试者中分离幼稚巨噬细胞并用选择性hdac6抑制剂离体处理分离的幼稚巨噬细胞。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述受试者是人。23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，其中所述幼稚巨噬细胞是同种异体巨噬细胞、自体巨噬细胞、或同种异体巨噬细胞和自体巨噬细胞的组合。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述幼稚巨噬细胞是自体巨噬细胞。25.根据权利要求20-24中任一项所述的方法，其中所述幼稚巨噬细胞的离体处理包括经所述选择性hdac6抑制剂的一次处理。26.根据权利要求20-24中任一项所述的方法，其中所述幼稚巨噬细胞的离体处理包括经所述选择性hdac6抑制剂的两次或更多次处理。27.根据权利要求20-26中任一项所述的方法，其中所述幼稚巨噬细胞的离体处理进一步包括经一种或多种巨噬细胞极化剂处理。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述巨噬细胞极化剂包括脂多糖(lps)、干扰素-γ、白细胞介素-4或白细胞介素-13或其组合。29.根据权利要求20-28中任一项所述的方法，其中所述幼稚巨噬细胞的离体处理进一步包括经一种或多种肿瘤抗原处理。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述一种或多种肿瘤抗原包括甲胎蛋白(afp)、癌胚抗原(cea)、ca-125、muc-1、上皮肿瘤抗原(eta)、酪氨酸酶、黑色素瘤相关抗原(mage)或p53或其组合。31.根据权利要求20-30中任一项所述的方法，其中所述选择性hdac6抑制剂是式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r
6a
、r
6b
、r
6c
、r
6d
和r
6e
各自独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-nr
a
r
b
、-c(＝o)nr
a
r
b
、-c(＝o)r
c
、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-或6-元杂芳基和任选取代的5-或6-元杂环组成的组；r
a
和r
b
独立地选自由氢和c
1-4
烷基组成的组；或者r
a
和r
b
与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环；
r
c
是c
1-4
烷基；和n是1、2或3。32.根据权利要求20-30中任一项所述的方法，其中所述选择性hdac6抑制剂是式ii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r
7a
、r
7b
、r
7c
、r
7d
和r
7e
各自独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-nr
a
r
b
、-c(＝o)nr
a
r
b
、-c(＝o)r
c
、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-或6-元杂芳基和任选取代的5-或6-元杂环组成的组；r
a
和r
b
独立地选自由氢和c
1-4
烷基组成的组；或者r
a
和r
b
与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环；r
c
是c
1-4
烷基；和n是1、2或3。33.根据权利要求20-30中任一项所述的方法，其中所述选择性hdac6抑制剂是式iii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r
4a
和r
4b
独立地选自由氢、卤素、氰基、c
1-4
烷基和c
1-4
烷氧基组成的组；r
4c
和r
4d
独立地选自由氢和甲基组成的组；m是0或1；n是1、2或3；和代表单键或双键。34.根据权利要求20-30中任一项所述的方法，其中所述选择性hdac6抑制剂是式iv的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：r
5a
和r
5c
独立地选自由氢、卤素、氰基、c
1-4
烷基和c
1-4
烷氧基组成的组；和n是1、2或3。35.根据权利要求20-30中任一项所述的方法，其中所述选择性hdac6抑制剂是表1的化合物或其药学上可接受的盐。36.根据权利要求20-35中任一项所述的方法，其中所述选择性hdac6抑制剂抑制hdac6的程度是其抑制hdac1、hdac2、hdac3、hdac4、hdac5、hdac7、hdac8、hdac9、hdac10或hdac11中的一种或多种的至少20倍。37.通过根据权利要求20-36中任一项所述的方法获得的hdac6激活的巨噬细胞。38.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的hdac6激活的巨噬细胞，其中所述受试者患有癌症、肺纤维化、肝纤维化或心脏纤维化。39.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求2-19中任一项所述的组合物，其中所述受试者患有癌症、肺纤维化、肝纤维化或心脏纤维化。40.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述受试者患有癌症。41.根据权利要求40所述的方法，进一步包括向所述受试者施用放疗、免疫检查点阻断疗法、光热疗法或化疗中的一种或多种。42.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述受试者患有肺纤维化。43.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述受试者患有肝纤维化。44.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述受试者患有心脏纤维化。45.根据权利要求38-44中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
技术总结
本文提供了组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)激活的巨噬细胞、包含HDAC6激活的巨噬细胞的组合物、制备HDAC6激活的巨噬细胞的方法以及通过施用治疗有效量的HDAC6激活的巨噬细胞来治疗诸如癌症等疾病的方法。疗诸如癌症等疾病的方法。疗诸如癌症等疾病的方法。
技术研发人员：亚历杭德罗
受保护的技术使用者：美得思达健康公司
技术研发日：2020.06.26
技术公布日：2022/12/5