1.细交链格孢菌酮酸及其衍生物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
a、丙二酸环亚异丙酯与酰氯反应得到酰基乙酰化试剂;
反应式如下:
其中,r为-ch3、-c3h5或-c6h11;
b、氨基酸甲酯或氨基酸甲酯盐酸盐与酰基乙酰化试剂反应得到酰基乙酰化氨基酸甲酯;
c、酰基乙酰化氨基酸甲酯与甲醇钠反应得到细交链格孢菌酮酸及其衍生物;
i)对于细交链格孢菌酮酸的制备,步骤b的反应式如下:
步骤c的反应式如下:
ii)对于细交链格孢菌酮酸衍生物的制备,步骤b的反应式如下:
步骤c的反应式如下:
其中,r1为-ch2c6h4cl、-ch2c6h4f、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch3、-ch2c6h5、-ch2ch2sch3、-ch2c6h11、-ch3、-c(ch3)3、-ch2ch2c6h5、-ch2c6h4oh、-ch2c8h6n或h。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤a中,在冰水浴条件下,丙二酸环亚异丙酯与酰氯在吡啶和二氯甲烷,或者在三乙胺和二氯甲烷存在的条件下发生亲核反应得到酰基乙酰化试剂。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤b中,在加热回流条件下,氨基酸甲酯或氨基酸甲酯盐酸盐与酰基乙酰化试剂在对二氧六环和三乙胺存在的条件下发生酰胺化反应得到酰基乙酰化氨基酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤c中,在加热回流条件下,酰基乙酰化氨基酸甲酯与甲醇钠在甲醇存在的条件下发生狄克曼缩合反应得到细交链格孢菌酮酸及其衍生物。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤a包括:
a1、冰水浴条件下,将1.44-14.4g丙二酸环亚异丙酯和1.58-15.8g吡啶加入到20-200ml二氯甲烷中,得到溶液①;
a2、将11.0-110.0mmol酰氯溶于2-20ml二氯甲烷中,得到溶液②;
a3、在氮气保护下,将溶液②于1h内逐滴滴加到溶液①中,于5~10℃反应2h;然后在室温条件下,搅拌反应过夜;
a4、用20-200ml二氯甲烷淬灭反应,并依次用10%盐酸和纯水洗涤有机相,然后将有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋转蒸发除去二氯甲烷,得到酰基乙酰化试剂。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤b包括:将10.0-100.0mmol氨基酸甲酯盐酸盐和11.0-110.0mmol酰基乙酰化试剂溶于40-400ml对二氧六环中,并向上述体系中逐滴滴加1.01-10.1g三乙胺,在加热回流的条件下反应4h,旋转蒸发除去对二氧六环,将残留物溶解在200ml乙酸乙酯中,并依次用2mol/l盐酸、饱和食盐水洗涤有机相,将有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并蒸发有机相,得到酰基乙酰化氨基酸甲酯。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,氨基酸甲酯盐酸盐和酰基乙酰化试剂的摩尔比为1∶1.1,加热回流的温度为110℃,反应时间为4h。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤c包括:将10.0-100.0mmol酰基乙酰化氨基酸甲酯溶解在20ml甲醇中,加入30%甲醇钠溶液2.22-22.2ml,在75℃加热回流的条件下反应4h,旋转蒸发除去甲醇,并将残留物溶解于12ml纯水中,用盐酸调ph至2-3,用乙醚萃取,并将有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并蒸发有机相,得到细交链格孢菌酮酸及其衍生物。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,细交链格孢菌酮酸的制备方法如下:
1)5-乙酰基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮的合成
冰水浴条件下,将5.8g丙二酸环亚异丙酯和6.5g吡啶加入到75ml二氯甲烷中,得到溶液i;将4.4ml乙酰氯溶解于25ml二氯甲烷中,得到溶液ii;在氮气的保护下,于1h内将溶液ii缓慢滴加至溶液i中,并在0℃以下保持搅拌1h,然后撤去冰水浴,恢复至室温,并保持搅拌过夜;反应结束后,向棕色溶液中加入50ml二氯甲烷淬灭反应,有机相用10%盐酸洗涤3次,每次75ml,然后用100ml纯水洗涤,收集有机相,并用无水硫酸钠干燥,过滤除去硫酸钠,旋转蒸发有机相,得到粗产物,再用热乙醚对粗产物进行重结晶,抽滤,最终得到棕色固体,即为5-乙酰基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮;
2)(3-氧代丁酰基)-l-异亮氨酸甲酯的合成
将1.8g异亮氨酸甲酯盐酸盐和2.09g5-乙酰基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮溶解于40ml对二氧六环中,向上述体系中逐滴滴加1.01g三乙胺,在110℃加热回流的条件下反应4h,旋转蒸发除去溶剂,将残留物溶解在200ml乙酸乙酯中,有机相分别用100ml2mol/l盐酸和100ml饱和食盐水洗涤一次,并将有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,旋转蒸发有机相,得到粗产物,将粗产物通过柱层析法提纯,得到淡黄色油状液体,即为(3-氧代丁酰基)-l-异亮氨酸甲酯;
3)细交链格孢菌酮酸的合成
将2.29g(3-氧代丁酰基)-l-异亮氨酸甲酯溶解在20ml甲醇中,加入30%甲醇钠溶液2.22ml,在75℃加热回流的条件下反应4h,旋转蒸发除去甲醇,并将残留物溶解于12ml纯水中,用1mol/l盐酸调ph至2-3,用乙醚萃取,并将有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并蒸发有机相,得到细交链格孢菌酮酸。