(

(
±
)-marinopyrrole a衍生物及其制备方法和用途
技术领域
1.本发明属于药物化学领域，具体涉及(
±
)-marinopyrrole a衍生物，含有该化合物的药物组合物，制备该化合物的方法，以及该化合物用于抗病毒的用途。


背景技术：

2.天然产物(
±
)-marinopyrrole a提取自海洋链霉菌菌株，是高卤代双吡咯类化合物，在体外具有较强抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，mrsa)活性，并可作为抗凋亡蛋白家族成员mcl-1(myeloid cell leukemia-1)的特异性抑制剂，能够协同 abt-737诱导abt-737耐药癌细胞凋亡(j.biol.chem.2012,287,10224)。通过计算机靶点预测及生化分析表明，(
±
)-marinopyrrole a可以浓度依赖方式抑制胰蛋白酶活性，并可作为糖皮质激素受体、胆囊收缩素受体和食欲素受体的拮抗剂(chem.commun.2017,53,2272)。
3.尽管(
±
)-marinopyrrole a表现出良好的体外抗菌和促癌细胞凋亡活性，但由于该化合物在体内易与哺乳动物的血清结合，导致其体内活性降低且毒性增大，限制了该化合物进一步的临床应用。因此，寻找活性更高的 (
±
)-marinopyrrole a衍生物成为该类天然产物研究的一个新热点。进一步研究发现，苯环上4,4
’‑
位具有三氟甲基取代的化合物2表现出优于天然产物 (
±
)-marinopyrrole a和万古霉素的抗mrsa活性(mar.drugs.2013,11,2927； 2014,12,2458)。
4.

技术实现要素：

5.本发明的发明人意外地发现式1所示(
±
)-marinopyrrole a的衍生物具有抗病毒活性，特别是对寨卡病毒(zikv)、登革病毒(denv)、乙脑病毒(jev)、黄热病病毒(yfv)等黄病毒属和柯萨奇病毒(ca6， ca16)、71型肠道病毒等肠道病毒属病毒具有抑制活性。
6.因此，本发明的第一方面提供一种式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，
[0007][0008]
其中：n为0-5之间的整数，
[0009]
r为羟基、c
1-c6烷氧基羰基、c
1-c6烷基、叠氮基、5-10元芳基、5-10 元环烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、被一个或多个r1取代的5-10元芳基、被一个或多个r1取代的5-10元环烷基、被一个或多个r1取代的5-10 元杂芳基或被一个或多个r1取代的5-10元杂环基，每个r1各自独立地为 c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、羟基取代的c
1-c6烷基、甲氨基取代的c
1-c6烷基、二甲氨基取代的c
1-c6烷基、5-6元芳基、5-6元环烷基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基。
[0010]
本发明的第二方面提供一种药物组合物，包含至少一种本发明第一方面所述的式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。在某些实施方案中，所述的式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐以治疗病毒感染或由病毒感染引起的疾病的有效量存在。
[0011]
本发明的第三方面提供一种制备本发明第一方面所述的式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐的方法，包括：
[0012][0013]
1)提供式2所示化合物和式3所示化合物；
[0014]
2)使式2所示化合物在溶剂中并且在碱的存在下与式3所示化合物发生亲核取代反应；
[0015]
其中n和r的定义如本发明所述。
[0016]
本发明的第四方面提供本发明第一方面所述的式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐在制备用于抗病毒的药物中的用途；或者在制备用于治疗病毒感染或由病毒感染引起的疾病的药物中的用途；或者在制备用于抑制病毒在细胞中复制或增殖的药物中的用途。
[0017]
本发明的第五方面提供本发明第一方面所述的式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐，其用于抗病毒；或者用于治疗病毒感染或由病毒感染引起的疾病；或者用于抑制病毒在细胞中复制或增殖。
[0018]
本发明的第六方面提供一种治疗病毒感染或由病毒感染引起的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本发明第一方面所述的式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐或其药物组合物。
[0019]
本发明的第七方面提供一种抑制病毒在细胞(例如在体外或体内)中复制或增殖
的方法，包括：
[0020]
1)提供本发明第一方面所述的式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐；
[0021]
2)使本发明第一方面所述的式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐与所述细胞接触。
[0022]
在某些实施方案中，式1中n为0、1、2、3、4或5。
[0023]
在某些实施方案中，式1中n为0、1、2、3或4。
[0024]
在某些实施方案中，式1中n为0、1、2或3。
[0025]
在某些实施方案中，式1中n为1、2、3、4或5。
[0026]
在某些实施方案中，式1中n为1、2、3或4。
[0027]
在某些实施方案中，式1中n为1、2或3。
[0028]
在某些实施方案中，式1中n为1、2、3、4或5，并且r为羟基、c
1-c6烷氧基羰基、c
1-c6烷基或叠氮基。
[0029]
在某些实施方案中，式1中n为0、1、2、3、4或5，并且r为5-10 元芳基、5-10元环烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、被一个或多个r1取代的5-10元芳基、被一个或多个r1取代的5-10元环烷基、被一个或多个 r1取代的5-10元杂芳基或被一个或多个r1取代的5-10元杂环基，每个r1各自独立地为c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、羟基取代的c
1-c6烷基、甲氨基取代的c
1-c6烷基、二甲氨基取代的c
1-c6烷基、5-6元芳基、5-6元环烷基、 5-6元杂环基或5-6元杂芳基。
[0030]
在某些实施方案中，式1中r为羟基、c
1-c4烷氧基羰基、c
1-c4烷基或叠氮基。
[0031]
在某些实施方案中，式1中r为5-6元芳基、5-6元环烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基、被一个或多个r1取代的5-6元芳基、被一个或多个 r1取代的5-6元环烷基、被一个或多个r1取代的5-10元杂芳基或被一个或多个r1取代的5-10元杂环基，其中r1的定义如本发明所述。
[0032]
在某些实施方案中，式1中r为5-6元芳基、5-6元环烷基、5-10元含氮杂芳基、5-10元含氮杂环基、被一个或多个r1取代的5-6元芳基、被一个或多个r1取代的5-6元环烷基、被一个或多个r1取代的5-10元杂芳基或被一个或多个r1取代的5-10元杂环基，其中r1的定义如本发明所述。
[0033]
在某些实施方案中，式1中r为羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、甲基、乙基、正丙基、正丁基或叠氮基。
[0034]
在某些实施方案中，式1中r为苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡嗪基、苯并噻唑基、嘧啶基、吡啶基、苯并噁唑基、1,3,4-噻二唑基、1h-四氮唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1-氧化-吡啶基(1-oxy-pyridinyl)、 1h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑基、1,2,4-三氮唑基，所述苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡嗪基、苯并噻唑基、嘧啶基、吡啶基、苯并噁唑基、1,3,4-噻二唑基、1h-四氮唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1-氧化
‑ꢀ
吡啶基、1h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑基或1,2,4-三氮唑基任选地被一个或多个r1取代，其中r1的定义如本发明所述。
[0035]
在某些实施方案中，式1中r为羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基或叠氮基。
[0036]
在某些实施方案中，式1中r为吡嗪基、苯并噻唑基、嘧啶基、吡啶基、苯并噁唑基、吡啶基、1,3,4-噻二唑基、1h-四氮唑基、咪唑基、苯并咪唑基、 1-氧化-吡啶基、1h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑基、1,2,4-三氮唑基，所述吡嗪基、苯并噻唑基、嘧啶基、吡啶基、苯并噁唑基、吡啶基、1,3,4-噻二唑基、 1h-四氮唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1-氧化-吡啶基、1h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑基或1,2,4-三氮唑基任选地被一个或多个r1取代，其中r1的定义如本发明所述。
[0037]
在某些实施方案中，式1中r为羟基、乙氧基羰基或叠氮基。
[0038]
在某些实施方案中，式1中r为吡嗪-2-基、苯并噻唑-2-基、嘧啶-2-基、吡啶-2-基、苯并噁唑-2-基、吡啶-3-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、1-(2-二甲氨基乙基)-1h-四氮唑-5-基、1-甲基-1h-四氮唑-5-基、咪唑-2-基、苯并咪唑-2
‑ꢀ
基、1-氧化-吡啶-2-基、1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、4-(4-吡啶基)噻唑-2-基、 1-羟乙基-1h-四氮唑-5-基、1,2,4-三氮唑-3-基。
[0039]
在某些实施方案中，式1中每个r1各自独立地为c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、羟基取代的c
1-c4烷基、甲氨基取代的c
1-c4烷基、二甲氨基取代的 c
1-c4烷基、5-6元芳基、5-6元环烷基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基。
[0040]
在某些实施方案中，式1中每个r1各自独立地为甲基、乙基、正丙基、正丁基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二甲氨基丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基或吡啶基。
[0041]
在某些实施方案中，式1中每个r1各自独立地为甲基、乙基、正丙基或正丁基。
[0042]
在某些实施方案中，式1中每个r1各自独立地为二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基或二甲氨基丁基。
[0043]
在某些实施方案中，式1中每个r1各自独立地为羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基。
[0044]
在某些实施方案中，式1中每个r1各自独立地为苯基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0045]
在某些实施方案中，式1中每个r1各自独立地为哌啶基或吡啶基。
[0046]
在某些实施方案中，式1中每个r1各自独立地为甲基、二甲氨基乙基、羟基乙基或吡啶-4-基。
[0047]
在某些实施方案中，式1所示化合物选自：
[0048]
[0049]
[0050][0051]
在某些实施方案中，本发明第一方面所述式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐的方法可以通过本发明第二方面所述的方法制备，所述的方法包括：
[0052][0053]
1)提供式2所示化合物和式3所示化合物；
[0054]
2)使式2所示化合物在溶剂中并且在碱的存在下与式3所示化合物发生亲核取代反应；
[0055]
其中n和r的定义如本发明所述。
[0056]
在某些实施方案中，所述亲核取代反应在惰性气体氛围(例如氩气氛围) 中进行。
[0057]
在某些实施方案中，所述亲核取代反应在温度为25℃至100℃(例如 70-80℃)的条件进行。
[0058]
在某些实施方案中，所述的溶剂选自二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、n, n
’‑
二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或其任意组合，优选为n,n
’‑
二甲基甲酰胺。
[0059]
在某些实施方案中，所述的碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、2,4-二甲基吡啶、n,n
’‑
二异丙基乙胺或其任意组合，优选为碳酸钾。
[0060]
在某些实施方案中，本发明所述抗病毒为抗黄病毒属的病毒(例如寨卡病毒(zikv)、登革病毒(denv)、乙脑病毒(jev)、黄热病病毒(yfv) 等)或肠道病毒属的病毒(例如柯萨奇病毒(ca6型，ca16型)和71型肠道病毒)。
[0061]
在某些实施方案中，本发明所述病毒感染为黄病毒属的病毒(例如寨卡病毒(zikv)、登革病毒(denv)、乙脑病毒(jev)、黄热病病毒(yfv) 等)或肠道病毒属的病毒(例如柯萨奇病毒(ca6型，ca16型)和71型肠道病毒)引起的感染。
[0062]
在某些实施方案中，本发明所述病毒为黄病毒属的病毒(例如寨卡病毒 (zikv)、登革病毒(denv)、乙脑病毒(jev)、黄热病病毒(yfv)等) 或肠道病毒属的病毒(例如柯萨奇病毒(ca6型，ca16型)和71型肠道病毒)。
[0063]
在某些实施方案中，本发明所述的受试者为哺乳动物受试者和人受试者，包括男性和女性受试者且包括新生儿、婴儿、少年、青少年、成人和老年受试者。
[0064]
在某些实施方案中，本发明所述的细胞为哺乳动物细胞，例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物，包括狗、猫、马、牛、猪、绵羊、山羊、鼠、猴、人等，其中优选的哺乳动物为人。
[0065]
本发明化合物既可以其本身也可以其可药用盐的形式使用。式1所示化合物的药学上可接受的盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者与药学上可接受的无机碱或有机碱形成的盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、n,n'-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。用于制备本发明化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。本文中涉及到本发明化合物时，包括通式1所示化合物及其药学上可接受的盐。
[0066]
本发明所述的药物组合物包含本发明所述的式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可接受的盐与常规药用载体和/或赋形剂。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经例如口服或非肠道等途径给药。
[0067]
另外需要指出，本发明所述式1所示化合物、其旋光异构体、外消旋体或药学上可
接受的盐的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.001－1000mg/kg体重/天。
[0068]
定义
[0069]
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
[0070]
本发明所用术语“任选地”是指其描述的事件或情况发生或未发生，如果取代基被描述为“任选地被
…
取代”，则该取代基可以被取代，也可以未被取代。
[0071]
本发明所用术语“一个或多个”是指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。
[0072]
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
[0073]
本发明所用术语“羟基”是指-oh。
[0074]
本发明所用术语“氨基”是指-nh2。
[0075]
本发明所用术语“c
1-c6烷基”是指具有1－6个碳原子的饱和的直链或支链一价烃基，包括c
1-5
烷基、c
1-4
烷基、c
1-3
烷基、c
1-2
烷基、c
2-5
烷基、 c
2-4
烷基等。“c
1-c6烷基”的典型实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基、叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基等。
[0076]
本发明所用术语“叠氮基”是指-n3。
[0077]
本发明所用术语“c
1-c6烷氧基羰基”是指基团-oc(o)r2，其中r2为如本发明所定义的c
1-c6烷基，包括c
1-5
烷氧基羰基、c
1-4
烷氧基羰基、c
1-3
烷氧基羰基、c
1-2
烷氧基羰基、c
2-5
烷氧基羰基、c
2-4
烷氧基羰基等。“c
1-c6烷氧基羰基”的典型实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等。
[0078]
本发明所用术语“c
1-c6烷氧基”是指基团-or3，其中r3为如本发明所定义的c
1-c6烷基，包括c
1-5
烷氧基、c
1-4
烷氧基、c
1-3
烷氧基、c
1-2
烷氧基、 c
2-5
烷氧基、c
2-4
烷氧基等。“c
1-c6烷氧基”的典型实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1,2-二甲基丁氧基等。
[0079]
本发明所用术语“甲氨基”是指被一个甲基取代的氨基。
[0080]
本发明所用术语“二甲氨基”是指被两个甲基取代的氨基。
[0081]
本发明所用术语“5-10元芳基”是指具有一个单环或两个或多个稠合环的5-10个碳原子的不饱和芳族碳环基，例如具有5-8或5-6个碳原子。所述“5-10元芳基”包括5-8元或5-6元芳基。“5-10元芳基”的典型实例包括但不限于苯基，萘基等。
[0082]
本发明所用术语“5-10元环烷基”是指具有5-10个碳原子并且具有单环或二环或多个稠合环(包括稠合和桥连环系)的饱和环状烃基，例如具有3-8， 5-8，3-6或5-6个碳原子。所述“5-10元环烷基”包括3-8，5-8，3-6或5-6 元环烷基。“5-10元环烷基”的典型实例包括但不限于单环结构，诸如环丙基，环丁基，环戊基，环己基、环庚基、环辛基，1-甲基环丙基，2-甲基环戊基， 2-甲基环辛基等；二环结构，诸如二环[2.2.1]庚基，和多环结构，例如金刚烷基等。
[0083]
本发明所用术语“5-10元杂芳基”是指具有5-10个环成员的杂芳族环基团，包括单环杂芳族环和多环芳族环，多环芳族环中单环芳族环与一个或多个其他芳族环稠合。“5-10
元杂芳基”中具有一个或两个或多个选自o，s或 n的杂原子，优选至少具有一个氮原子。本发明所用的术语“杂芳基”范围内还包括其中芳族环与一个或多个非芳族环(碳环或杂环)稠合的基团，其中连接基团或点位于芳族环或非芳族环上。所述“5-10元杂芳基”可以被氧代。例如，本技术所述的“5-10元杂芳基”含有1-2个杂原子，优选至少具有一个氮原子，例如含有1个氮原子、氧原子或硫原子，或含有1个氮原子和 1个氧原子。所述“5-10元杂芳基”包括“5-8元杂芳基”、“5-7元杂芳基”、“5-6元杂芳基”、“5-10元含氮杂芳基”、“5-7元含氮杂芳基”、“5-8元含氮杂芳基”、“5-6元含氮杂芳基”等，其中有些含氮杂芳基中的氮原子能够被氧化形成n-氧化物。本领域技术人员能够识别这些能够形成n-氧化物的含氮杂芳环基团。所述“5-10元杂芳基”例如具有5-6个环成员。“5-10元杂芳基”的典型实例包括但不限于咪唑基，三氮唑基、四氮唑基、吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，苯并噻唑基，嘧啶基，苯并噁唑基，噻二唑基，苯并咪唑基，咪唑并吡啶基，噻唑基，1-氧化-吡啶基(1-oxy-pyridinyl) 等。
[0084]
本发明所用术语“5-10元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)且环原子数为5-10个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或二环或多个稠合环的环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子。所述“5-10元杂环基”可以被氧代。例如，本技术所述的“5-10元杂环基”含有1-2个杂原子，优选至少具有一个氮原子，例如含有1个氮原子、氧原子或硫原子，或含有1个氮原子和1个氧原子。所述“5-10元杂环基”包括“5-8元杂环基”、“5-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“5-10元含氮杂环基”、“5-7元含氮杂环基”、“5-8 元含氮杂环基”、“5-6元含氮杂环基”等，其中有些含氮杂环基中的氮原子能够被氧化形成n-氧化物。本领域技术人员能够识别这些能够形成n
‑ꢀ
氧化物的含氮杂环基团。“5-10元杂环基”的具体实例包括但不仅限于：四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，哌嗪基，噻嗪基，哌啶基和吗啉基等。
[0085]
本发明所用术语“药学可接受的”是指其描述的物质不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的物质。例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质。
[0086]
本发明所用术语“药学可接受的载体和/或赋形剂”是指在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容的载体和/或赋形剂，其是本领域公知的(参见例如remington's pharmaceuticalsciences.edited by gennaro ar,19th ed.pennsylvania:mack publishingcompany,1995)，包括但不限于粘合剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂、增溶剂、渗透压调节剂或其它常规添加剂。典型的药学上可接受的载体和/或赋形剂包括例如微晶纤维素、淀粉、交连聚维酮、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、麦芽糖醇、柠檬酸、十二烷基磺酸钠或硬脂酸镁等。
[0087]
本发明所用术语“有效量”是指能够有效实现预期目的的量。例如，治疗疾病(例如病毒感染或由病毒感染引起的疾病)有效量是指，能够减轻或消除疾病状态或病症的量。测定这样的有效量在本领域技术人员的能力范围之内。
[0088]
本发明所用术语“约”是指本领域的普通技术人员认为的在所指定数值的可接受的标准误差内，例如在指定数值的
±
10％、
±
9％、
±
8％、
±
7％、
±
6％、
±
5％、
±
4％、
±
3％、
±
2％、
±
1％、
±
0.5％、
±
0.1％、
±
0.05％或
±
0.01％以内。
[0089]
本发明中所述的化合物，对于同一化合物而言，若名称与结构式不一致，以化合物结构式为准。
[0090]
本发明的有益技术效果
[0091]
通过大量研究，令人惊奇地发现，本发明式1所示化合物具有抗病毒活性，特别是对寨卡病毒(zikv)、登革病毒(denv)、乙脑病毒(jev)、黄热病病毒(yfv)等黄病毒属和柯萨奇病毒(ca6，ca16)、71型肠道病毒等肠道病毒属病毒具有抑制活性。
[0092]
并且，本发明式1所示化合物的制备方法简洁通用，方便大规模制备。
具体实施方式
[0093]
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0094]
本发明实施例中所用原料化合物2可参照mar.drugs 2013,11, 2927-2948；doi:10.3390/md11082927公开的方法制备。
[0095]
本发明实施例可以采用合成通法制备式1所示化合物。
[0096][0097]
该合成通法为：在氩气保护下，将化合物2(1.0eq)、k2co3(2-10.0eq) 以及式3所示的巯基化合物(2-10.0eq)溶于20ml n,n
’‑
二甲基甲酰胺，反应液在70-80℃下搅拌过夜，反应完全后，用50ml饱和nh4cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次(3
×
50ml)，合并有机层，用50ml饱和食盐水水溶液洗一次。有机相用无水na2so4干燥并真空浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化。
[0098]
实施例1化合物1-1的制备
[0099][0100]
使用化合物2(50.0mg,77.8μmol)、k2co3(108mg,0.778mmol)、2
‑ꢀ
巯基吡嗪3-1(87.3mg,0.778mmol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品用硅胶柱层析(石油醚:丙酮(v/v)＝3:1)纯化得黄色粉末化合物1-1(40.3mg, 72％)。ir:(neat):ν
max
＝2922,1597,1403,1330,1259.,1173,1129,1014,795 cm
–1；1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ10.91(s,1h),8.34
–
8.31(m,2h), 8.18
–
8.15(m,2h),7.66(d,j＝8.0hz,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.35(s, 1h),,7.19(s,2h),7.01(d,j＝8.0hz,1h).；
13
c nmr(150mhz,acetone-d6) δ187.0,184.4,161.7,159.3,155.0,145.2,143.0,142.7,136.5(q,j＝33hz), 135.4,(q,j＝33hz),134.2,134.1,132.0,126.2,125.8,125.7,125.1,124.5, 124.4(q,j＝271.5hz),124.3(q,
718.9555；found,718.9555.
[0107]
实施例4化合物1-4的制备
[0108][0109]
使用化合物2(30.0mg,46.4μmol)、k2co3(52.0mg,464μmol)、2-疏基吡啶3-4(51.6mg,464μmo)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝8:1－4:1)纯化得淡黄色粉末化合物1-4(20.7mg，62％)。ir:(neat):ν
max
＝2926,2852,1606,1505,1401,1332,1168,1124,1066,946,866,786cm
–1；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ10.96(s,1h),8.28(d,j＝4hz,1h),8.14(d,j＝8hz,1h),7.67(d,j＝8hz,1h),7.59(td,j＝7.6,1.6hz,1h),7.37(d,j＝8.4hz,1h),7.35(s,1h),7.18(s,1h),7.17(s,1h),7.10(dd,j＝6.8,5.2hz,1h),6.99(d,j＝8hz,1h),6.89(d,j＝8hz,1h).；
13
cnmr(100mhz,acetone-d6)δ187.0,184.6,161.8,159.5,157.6,150.6,150.6,138.2,136.5(q,j＝32hz),135.4(q,j＝32hz),134.1,133.7,132.1,128.1,125.5,125.3,124.4,124.4(q,j＝270hz),124.3(q,j＝271hz),123.7,122.1,121.7,121.7,120.5,116.5(q,j＝4hz),116.1(q,j＝4hz),115.5(q,j＝4hz),114.7(q,j＝4hz),110.9.；hrms(m/z):[m-h]-calcd.forc
29h13
cl3f6n3o4s-,717.9602；found,717.9590.
[0110]
实施例5化合物1-5a的制备
[0111][0112]
使用化合物2(30.0mg,46.4μmol)、k2co3(52.1mg,464μmol)、3-巯基-1-丙醇3-5(40.1μl,464μmol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝5:1－3:1)纯化得淡黄色粉末化合物1-5a(20.9mg,64％)。ir:(neat):ν
max
＝3132,2942,2885,1702,1636,1597,1505,1405,1332,1127,1066,944,866,738cm
–1；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ12.59(s,1h),10.98(s,1h),10.15(s,1h),8.08(d,j＝8.4hz,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.33(s,1h),7.16(s,1h),7.05(s,1h),6.93(d,j＝8.4hz,1h),3.59(t,j＝5.2hz,1h),3.50
–
3.39(m,2h),2.78
–
2.71(m,1h),2.61
–
2.54(m,1h),1.61
–
1.41(m,2h).；
13
cnmr(150mhz,acetone-d6)δ186.7,184.7,161.7,159.5,136.3(q,j＝32.2hz),135.3(q,j＝32.2hz),134.0,132.5,132.3,131.9,125.9,125.8,125.4,124.4(q,j＝270hz),124.4,123.4(q,j＝270hz),122.4,122.1,120.8,116.5(q,j＝3hz),116.0(q,j＝4.5hz),115.4(q,j＝3hz),114.5(q,j＝3hz),110.7,60.1,33.3,33.0.；hrms(m/z):[m-h]-calcd.forc
27h16
cl3f6n2o5s-,698.9755；found,698.9742.
[0113]
实施例6化合物1-5c的制备
[0114][0115]
将化合物1-5a(50.0mg,74.9μmol)溶于5ml干燥二氯甲烷中，向其中依次加入pph3(56.2mg,0.225mmol)，tbai(79.2mg,0.225mmol)，ddq(39.6mg，0.150mmol)，于室温反应12h，tlc(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝3:1)检测原料反应完全。反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3
×
10ml)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝5:1)纯化得黄色粉末化合物1-5b。将化合物1-5b(50.0mg,64.4μmol)溶于10mldmf中，向其中加入叠氮化纳(25.1mg,0.386mmol)，25℃反应1h，tlc(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝3:1)检测原料反应完全。反应液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3
×
20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝5:1)纯化得黄色粉末化合物1-5c(36.6mg,82％)。ir:(neat):ν
max
＝3237,2941,2099,1638,1595,1505,1406,1333,1169,1128,1065,945,865,735,701,496cm
–1；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ12.61(s,1h),10.96(s,1h),10.16(s,1h),8.08(d,j＝8.0hz,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),7.35
–
7.33(m,2h),7.16(s,1h),7.07(s,1h),6.94(d,j＝8.0hz,1h),3.31(t,j＝4.0hz,2h),2.75
–
2.55(m,2h),1.66
–
1.55(m,2h).；
13
cnmr(150mhz,acetone-d6)δ186.7,184.7,161.7,159.4,136.4(q,j＝31.5hz).135.4(q,j＝31.5hz),134.0,132.5,131.9,131.7,125.9,125.7,125.4,124.4,124.4(q,j＝271.5hz),124.3(q,j＝270hz),122.5,122.0,120.8,116.5(q,j＝3hz),116.0(q,j＝4.5hz),115.5(q,j＝3hz),114.6(q,j＝3hz),110.7,50.1,33.3,29.5.；hrms(m/z):[m-h]-calcd.forc
27h15
cl3f6n5o4s-,723.9820；found,723.9812.
[0116]
实施例7化合物1-6的制备
[0117][0118]
使用化合物2(50.0mg,77.8μmol)、k2co3(53.8mg,0.389mmol)、2-巯基苯并噁唑3-6(235mg,1.556mmol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品用硅胶柱层析(石油醚：丙酮(v/v)＝7:1－5:1)纯化得淡黄色粉末化合物1-6(36.0mg,61％)。ir:(neat):ν
max
＝2922,2852,1637,1602,1504,1411,1333,1173.,1134,1068,948,867,746cm
–1；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ12.52(s,1h),10.87(s,1h),10.24(s,1h),8.13(d,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.46
–
7.44(m,2h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),7.35(s,1h),7.32
–
7.26(m,2h),7.20(s,1h),7.15(s,1h),6.98(d,j＝8.0hz,1h).；
13
cnmr(100mhz,acetone-d6)δ187.1,184.3,161.7,159.3,152.7,142.5,136.6(q,j＝30hz),135.5(q,j＝30hz),134.9,134.1,
132.1,125.9,125.8,125.7,125.7,125.7,124.9,124.5,124.4,124.4(q,j＝270hz),124.4(q,j＝270hz),122.9,121.2,120.5,119.9,116.6(q,j＝4hz),116.4(q,j＝3hz),115.6(q,j＝4hz),114.7(q,j＝4hz),111.5,111.1；hrms(m/z):[m-h]-calcd.forc
31h13
cl3f6n3o5s-,757.9551；found,757.9539.
[0119]
实施例8化合物1-7的制备
[0120][0121]
将化合物2(30.0mg,46.4μmol)、k2co3(52.0mg,464μmol)、巯基乙酸乙酯3-7(50.9μl,464μmol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝8:1－6:1)纯化得淡黄色粉末化合物1-7(20.6mg，61％)。ir:(neat):ν
max
＝3210,2981,1732,1710,1637,1598,1505,1407,1333,1170,1127,1066,945,866,789cm
–1；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ10.96(s,1h),8.05(d,j＝8.0hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.35(d,j＝8.8hz,1h),7.33(s,1h),7.16(s,1h),7.05(s,1h),6.96(d,j＝8.4hz,1h),4.02(q,j＝6.8hz,2h),3.33(q,j＝16.0hz,2h),1.16(t,j＝7.2hz,3h).；
13
cnmr(100mhz,acetone-d6)δ186.8,184.5,168.6,161.8,159.3,136.4(q,j＝48.5hz),135.3(q,j＝48.5hz),134.0,132.8,131.9,130.7,125.8,125.6,122.5,124.4(q,j＝270.6hz),124.3(q,j＝270.5hz),124.3,122.8,121.7,120.8,116.5(q,j＝4hz),116.1(q,j＝4hz),115.5(q,j＝4hz),114.5(q,j＝4hz),110.9,62.1,37.3,14.3.；hrms(m/z):[m-h]-calcd.forc
28h16
cl3f6n2o6s-,726.9704；found,726.9692.
[0122]
实施例9化合物1-8的制备
[0123][0124]
使用化合物2(50.0mg,77.8μmol)、k2co3(108mg,0.778mmol)、2-羟基乙硫醇3-8(55.2μl,0.778mmol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝4:1-3:1)纯化得黄色粉末化合物1-8(40.3mg,72％)。ir:(neat):ν
max
＝2923,1636,1597,1505,1406,1333,1170,1129.31,944,865cm
–1；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ12.6(s,1h),10.96(s,1h),10.14(s,1h),8.06(d,j＝8.0hz,1h),7.63(d,j＝8.0hz,1h),7.35
–
7.32(m,2h),7.15(s,1h),7.04(s,1h),6.94(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),3.87(t,j＝5.2hz,1h),3.49
–
3.43(m,2h),2.80
–
2.74(m,1h),2.68
–
2.62(m,1h).；
13
cnmr(150mhz,acetone-d6)δ186.6,184.5,161.7,159.3,136.3(q,j＝33hz),135.2(q,j＝33hz),134.0,132.6,132.3,131.8,126.0,125.8,125.6,124.5,124.4(q,j＝270hz),124.3(q,j＝271.5hz),122.0,122.0,120.7,116.4(q,j＝3hz),116.0(q,j＝3hz),115.4(q,j＝3hz),
114.5(q,j＝3hz),110.8,61.7,38.7.；hrms(m/z):[m-h]-calcd.forc
26h14
cl3f6n2o5s-,684.9599；found,684.9593.
[0125]
实施例10化合物1-9的制备
[0126][0127]
使用化合物2(100mg,155μmol)、k2co3(107mg,775μmol)、3-吡啶基甲硫醇3-9(167μl,1.55mmol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝5:1-1:2)纯化后得淡黄色粉末化合物1-9(64mg，56％)。ir:(neat):ν
max
＝2922,1638,1600,1506,1407,1336,1168,1129,1066,945,865,782cm
–1；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ8.45(d,j＝4.8hz,1h),8.28(s,1h),8.05(d,j＝8.4hz,1h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.48(d,j＝8hz,1h),7.34(d,j＝8.4hz,1h),7.32(s,1h),7.27
–
7.23(m,1h),7.15(s,1h),7.00(s,1h),6.92(d,j＝8.4hz,1h),3.89
–
3.73(m,2h).；
13
cnmr(100mhz,acetone-d6)δ186.9,184.7,161.7,159.4,150.3,149.3,137.2,136.4(q,j＝32hz),135.3(q,j＝32hz),134.0,134.0,132.8,132.0,130.8,125.7,125.7,125.4,124.4(q,j＝271hz),124.4,124.4(q,j＝271hz),123.4,121.6,121.6,120.8,116.5(q,j＝2hz),116.0(q,j＝2hz),115.5(q,j＝2hz),114.7(q,j＝2hz),110.6,37.6.；hrms(m/z):[m-h]-calcd.forc
30h15
cl3f6n3o4s-,731.9759；found,731.9757.
[0128]
实施例11化合物1-10的制备
[0129][0130]
使用化合物2(100mg,155μmol)、k2co3(200mg,311μmol)、吡啶-2-甲硫醇3-10(182μl,1.55mmol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝4:1－1:1)纯化得淡黄色粉末化合物1-10(43mg,38％)。ir:(neat):ν
max
＝2924,1637,1596,1406,1334,1232,1168,1128,1066,943,866,785cm
–1；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ8.41(d,j＝4.4hz,1h),8.02(d,j＝8hz,1h),7.67(td,j＝1.6,7.6hz,1h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.34
–
7.31(m,2h),7.24
–
7.21(m,1),7.15
–
7.13(m,2h),7.00(s,1h),6.92(d,j＝8hz,1h),3.99
–
3.81(m,2h).；
13
cnmr(150mhz,acetone-d6)δ186.8,184.6,161.9,159.4,157.4,150.0,137.7,136.4(q,j＝32hz),135.3(q,j＝32hz),134.0,132.5,132.0,131.8,126.8,125.7,125.5,124.4(q,j＝271hz),124.4(q,j＝271hz),124.2,123.9,123.3,123.2,121.7,120.7,116.4(q,j＝3hz),116.0(q,j＝4.5hz),115.5(q,j＝4.5hz),114.6(q,j＝4.5hz),110.8,42.1.；hrms(m/z):[m-h]-calcd.forc
30h15
cl3f6n3o4s-,731.9759；
found,731.9761.
[0131]
实施例12化合物1-11的制备
[0132][0133]
使用化合物2(100mg,155μmol)、k2co3(214mg,1.55mol)、嘧啶-2-甲硫醇3-11(199mg,1.55mol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品用硅胶柱层析(石油醚:丙酮(v/v)＝8:1-4:1)纯化得黄色粉末化合物1-11(82.3mg,71％)。ir:(neat):ν
max
＝2962,1599,1408,1117,1334,946,866cm
–1；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ12.52(s,1h),11.00(s,1h),10.28(s,1h),8.63(d,j＝8.0hz,2h),8.05(d,j＝8.0hz,1h),7.63(d,j＝8.0hz,1h),7.35(d,j＝8.0hz,1h),7.32
–
7.29(m,2h),7.16(s,1h),7.00(s,1h),6.92(dd,j＝8.0hz,4.0hz,1h),4.01
–
3.88(m,2h).；
13
cnmr(150mhz,acetone-d6)δ186.8,184.6,167.1,161.9,159.6,158.3,158.3,136.4(q,j＝30hz),135.4(q,j＝30hz),134.0,132.5,132.0,131.7,125.7,125.5,125.4,124.4(q,j＝270hz),124.3(q,j＝270hz),124.3,123.1,121.8,120.6,120.5,116.4(q,j＝3hz),116.0(q,j＝3hz),115.5(q,j＝3hz),114.6(q,j＝3hz),110.6,43.1.；hrms(m/z):[m-h]-calcd.forc
29h14
cl3f6n4o4s-,732.9711；found,732.9707.
[0134]
实施例13化合物1-12的制备
[0135][0136]
使用化合物2(100mg,115μmol)、k2co3(214mg,1.55mol)、2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑3-12(205mg,1.55mol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝4:1-3:1)纯化得黄色粉末化合物1-12(68.3mg,60％)。ir:(neat):ν
max
＝1602,1504,1406,1331,1173,1065,748cm
–1；1hnmr(600mhz,acetone-d6)δ12.57(s,1h),10.83(s,1h),10.08(s,1h),8.07(d,j＝6.0hz,1h),7.60(d,j＝6.0hz,1h),7.37
–
7.34(m,2h),7.20(s,1h),7.16(s,1h),7.05(d,j＝6.0hz,1h),2.61(s,3h).；
13
cnmr(100mhz,acetone-d6)δ187.0,183.8,168.0,163.5,161.5,158.7,136.5(q,j＝33hz),135.2(q,j＝32hz),134.5,134.0,131.7,126.5,126.3,126.0,124.8,124.5,124.4(q,j＝271hz),124.4(q,j＝271hz),123.8,121.3,120.7,116.6(q,j＝4hz),116.5(q,j＝5hz),115.5(q,j＝4hz),114.5(q,j＝3hz),111.2,15.6.；hrms(m/z):[m-h]-calcd.forc
27h12
cl3f6n4o4s-,738.9275；found,738.9270.
[0137]
实施例14化合物1-13的制备
[0138][0139]
使用化合物2(200mg,311μmol)、k2co3(128mg,933μmol)、1-(2
‑ꢀ
二甲基氨基乙基)-1h-5-巯基-四氮唑3-13(805mg,4.67mmol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝4:1)纯化得淡黄色粉末化合物1-13(131mg，54％)。ir:(neat):ν
max
＝2956,2925, 1638,1602,1505,1410,1331,1168,1126,1066,945,927,867cm
–1；1h nmr (600mhz,acetone-d6)δ8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.94(d,j＝8.4hz,1h), 7.28(d,j＝8.4hz,1h),7.26(s,1h),7.13(s,1h),7.06(s,1h),7.02
–
7.00 (m,1h),4.66
–
4.50(m,2h),3.37(t,j＝5.6hz,2h),2.80(s,6h).；
13
c nmr(100mhz,acetone-d6)δ187.4,183.4,161.6,159.6,151.5,136.4(q,j＝ 32hz),135.0(q,j＝32hz),134.8,134.3,134.3,133.4,128.6,127.7,124.8, 124.7(q,j＝270hz),124.4(q,j＝272hz),124.3,123.8,122.6,120.0,116.3(q, j＝4hz),116.1(q,j＝4hz),115.4(q,j＝4hz),115.2(q,j＝4hz),110.2, 57.6,45.1,45.1,44.8.；hrms(m/z):[m-h]-calcd.for c
29h19
cl3f6n7o4s-, 780.0194；found,780.0191.
[0140]
实施例15化合物1-14的制备
[0141][0142]
使用化合物2(100mg,155μmol)、k2co3(214mg,1.55mol)、1-甲基
ꢀ‑
5-巯基-1h-四氮唑3-14(180mg,1.55mol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品用硅胶柱层析(石油醚:丙酮(v/v)＝8:1-4:1)纯化得黄色固体化合物1-14(45.2mg,40％)。ir:(neat):ν
max
＝2972,1636,1594,1481,1333,1131, 946,803cm
–1；1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ8.07
–
8.01(m,1h),7.94(d, j＝8.0hz,1h),7.30
–
7.26(m,2h),7.14(s,1h),7.05
–
7.01(m,2h),3.90(s, 3h).；
13
c nmr(100mhz,acetone-d6)δ187.3,183.2,161.7,159.4,150.5, 136.4(q,j＝33hz),134.6(q,j＝32hz),134.3,134.2,133.2,128.2,127.8, 124.7(q,j＝270hz)，124.6,124.4(q,j＝270hz),124.2,123.7,122.5,122.0, 120.2,116.3(q,j＝4hz),115.9(q,j＝3hz),115.4(q,j＝4hz),115.2(q,j＝ 3hz),110.2,34.5.；hrms(m/z):[m-h]-calcd.for c
26h12
cl3f6n6o
4-, 722.9621；found,722.9590.
[0143]
实施例16化合物1-15的制备
[0144][0145]
使用化合物2(80.0mg,124μmol)、k2co3(139mg,1.24mmol)、2
‑ꢀ
巯基咪唑3-15(124mg,1.24mmol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品用硅胶柱层析(石油醚:丙酮(v/v)＝5:1)纯化得浅黄色粉末化合物1-15(26.3 mg,30％,纯度＝92.1539％)。ir:(neat):ν
max
＝3357,2923,2853,1637,1603, 1508,1455,1379,1331,1258,1170,1095,1068,1015,945,867,796cm
–1；1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ10.79(s,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.38(s, 2h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.22(s,1h),7.18(d,j＝8.4hz,1h),7.02(s,1 h),6.97(d,j＝8.0hz,1h),6.80(s,1h),1.29(s,1h).；
13
c nmr(150mhz, acetone-d6)δ185.5,182.3,161.4,158.0,136.0(q,j＝31.2hz),135.9,134.1(q, j＝32hz),133.6,133.6,132.3,131.5,131.5,130.0,127.1,124.7(q,j＝270.6hz), 124.5,124.4(q,j＝270.8hz),124.2,122.4,122.4,120.4,119.8,116.3(q,j＝3 hz),115.8(q,j＝3hz),115.3,114.1(q,j＝3hz),111.4.；hrms(m/z):[m-h]
‑ calcd.for c
27h13]2
cl3f6n4o4s-,706.9555；found,706.9553.
[0146]
实施例17化合物1-16的制备
[0147][0148]
使用化合物2(50.0mg,77.8μmol)、k2co3(108mg,0.778mmol)、2
‑ꢀ
巯基苯并咪唑3-16(117mg,0.778mmol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝8:1－2:1)纯化得淡黄色粉末化合物1-16(36.0mg,62％)。ir:(neat):ν
max
＝2929,1604,1411,1333,1264, 1134,735,704cm
–1；1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ10.84(s,1h),7.74(d, j＝8.0hz,1h),7.54-7.52(m,2h),7.47(d,j＝8.0hz,1h),7.31
–
7.21(m,4 h),7.17(s,1h),7.00(d,j＝4.0hz,2h).；
13
c nmr(100mhz,acetone-d6)δ 186.2,183.5,161.5,158.6,145.6,136.2(q,j＝32hz),134.8(q,j＝32hz), 133.8,133.8,133.5,131.9,131.9,127.8,127.3,127.0,126.2,125.7,124.7,124.5 (q,j＝270hz),124.4(q,j＝270hz),124.3,124.0,124.0,122.5,121.9,120.0, 116.6(q,j＝4hz),116.1(q,j＝4hz),115.4(q,j＝4hz),114.2(q,j＝4hz), 111.4.；hrms(m/z):[m-h]-calcd.for c
31h14
cl3f6n4o4s-,756.9711；found, 756.9703.
[0149]
实施例18化合物1-17的制备
[0150][0151]
使用化合物2(30.0mg,46.4μmol)、k2co3(52.0mg,464μmol)、2
‑ꢀ
巯基吡啶-n-氧化物3-17(122mg,928μmol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝2:1－乙酸乙酯)纯化得淡黄色粉末化合物1-17(21.9mg,64％)。ir:(neat):ν
max 2920,2851,1639,1604, 1418,1331,1214,1167,1130,1068,945,867,835cm
–1；1h nmr(600mhz, acetone-d6)δ12.93(s,1h),10.89(s,1h),10.27(s,1h),8.21
–
8.18(m,2h), 7.60(d,j＝7.8hz,1h),7.37(d,j＝8.4hz,1h),7.35(s,1h),7.28(t,j＝7.8 hz,1h),7.26(s,1h),7.21(t,j＝6.4hz,1h),7.18(s,1h),6.98(d,j＝8.4 hz,1h),6.67(d,j＝7.8hz,1h).；
13
c nmr(150mhz,acetone-d6)δ186.9, 184.3,161.6,159.1,149.3,139.5,136.5(q,j＝32hz),135.3(q,j＝32hz), 135.0,134.1,131.8,127.3,126.1,126.0,125.6,124.9,124.6,124.4(q,j＝270.5 hz),124.4,124.4(q,j＝270.9hz),123.5,123.0,121.7,120.5,116.5(q,j＝3 hz),116.3(q,j＝3hz),115.5(q,j＝3hz),114.6,111.0.；hrms(m/z):[m+h]
‑ calcd.for c
29h15
cl3f6n3o5s
+
,735.9697；found,735.9699.
[0152]
实施例19化合物1-18的制备
[0153][0154]
使用化合物2(50.0mg,77.8μmol)、k2co3(108mg,0.778mmol)、1h
‑ꢀ
咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇3-18(235mg,1.56mmol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝5:1-1:1)纯化得淡黄色粉末化合物1-18(23.6mg,40％)。ir:(neat):ν
max
＝2923,1606,1399, 1332,1260,1068,799,750cm
–1；1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ10.86(s,1 h),8.29(d,j＝4.0hz,1h),7.90(d,j＝8.0hz,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h), 7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.32
–
7.30(m,2h),7.19(t,j＝12hz,2h),7.08(s, 1h),6.98(d,j＝8.0hz,1h).；
13
c nmr(150mhz,acetone-d6)δ186.7, 184.0,161.6,159.1,144.8,136.4(q,j＝33hz),135.1(q,j＝33hz),134.1, 134.0,134.0,132.1,132.1,126.7,126.0,125.6,124.9,124.4(q,j＝270hz), 124.4(q,j＝271.5hz),124.3,123.4,121.7,121.7,120.3,119.3,119.3,116.5(q, j＝3hz),116.3(q,j＝3hz),115.5,114.5,111.4.；hrms(m/z):[m-h]-calcd. for c
30h13
cl3f6n5o4s-,757.9663；found,757.9655.
[0155]
实施例20化合物1-19的制备
[0156][0157]
使用化合物2(100mg,155μmol)、k2co3(214mg,1.55mol)、2-巯基
ꢀ‑
4-(4-吡啶基)噻唑3-19(302mg,1.55mmol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品用硅胶柱层析(石油醚:丙酮(v/v)＝3:1-1:1)纯化得黄色粉末化合物1-19(65.5mg,52.2％)。ir:(neat):ν
max
＝2925,1725,1605,1408,1333, 1132,950cm
–1；1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ8.55(dd,j＝8.0,4.0hz,2 h),8.22
–
8.16(m,2h),8.03(s,1h),7.75
–
7.74(d,j＝4.0hz,2h),7.28(d, j＝8.0hz,1h),7.22(s,1h),7.09(s,1h),7.03(s,1h),6.92(d,j＝8.0hz,1 h).；
13
c nmr(150mhz,acetone-d6)δ187.9,182.4,166.5,161.7,160.1,154.1, 153.2,151.1,151.1,141.5,135.4,135.4,134.7,134.4,130.8,130.3,129.7,125.7, 125.5,124.6,124.4,123.1,122.3,121.0,121.0,119.8,119.3,118.7,117.4(q,j＝ 3hz),116.0(q,j＝4.5hz),115.3(q,j＝4.5hz),113.7(q,j＝4.5hz).；hrms (m/z):[m-h]-calcd.for c
32h14
cl3f6n4o4s
2-,800.9432；found,800.9431.
[0158]
实施例21化合物1-20的制备
[0159][0160]
使用化合物2(200mg,311μmol)、k2co3(430mg,3.11mmol)、1-羟乙基-5-巯基-1h-四氮唑3-20(138mg,3.11mmol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚:丙酮(v/v)＝4:1)纯化后得淡黄色粉末化合物1-20(50mg，21.4％)。ir:(neat):ν
max
＝2927,2859,1703,1637,1601, 1505,1407,1331,1169,1126,1066,945,867,782cm
–1；1h nmr(400mhz, acetone-d6)δ10.82(s,1h)7.96(d,j＝7.6hz,1h),7.68(d,j＝8hz,1h), 7.32(d,j＝8.4hz,1h),7.31(s,1h),7.19(s,1h),7.07
–
7.05(m,2h),4.57
–ꢀ
4.51(m,1h),4.46
–
4.39(m,2h),3.97
–
3.86(m,2h).；
13
c nmr(100mhz, acetone-d6)δ186.0,183.5,160.3,157.9,151.6,135.8(q,j＝32hz),134.7(q,j ＝32hz),134.1,133.3,131.4,128.5,127.2,125.6,125.1,124.8,124.7(q,j＝ 270hz),124.4(q,j＝270hz),123.3,121.3,120.6,116.4(q,j＝4hz),116.4(q, j＝4hz),115.0(q,j＝4hz),114.1(q,j＝4hz),111.1,60.6,50.9.；hrms (m/z):[m-h]-calcd.for c
27h14
cl3f6n6o5s-,752.9722；found,752.9727.
[0161]
实施例22化合物1-21的制备
[0162][0163]
使用化合物2(50.0mg,77.8μmol)、k2co3(108mg,0.778mmol)、3
‑ꢀ
巯基-1,2,4-三氮唑3-21(78.7mg,0.778mmol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品用硅胶柱层析(石油醚:丙酮(v/v)＝3:1)纯化得黄色固体化合物 1-21(41.9mg,76％)。ir:(neat):ν
max
＝2924,2855,1637,1601,1585,1408, 1332,1227,1171,1131,1067,945,868,786,105.cm
–1；1h nmr(400mhz, acetone-d6)δ13.39(s,1h),12.53(s,1h),10.92(s,1h),8.48(s,1h),7.89
–
7.85(m,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.31
–
7.29(m,2h),7.16(s,1h),7.01
ꢀ–
6.99(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,acetone-d6)δ186.6,184.1,161.7,159.1, 143.0,136.4(q,j＝32hz),135.1(q,j＝32hz),133.9,133.0,132.0,131.9, 126.2,125.7,125.2,124.4(q,j＝271hz),124.4(q,j＝271hz),124.2,122.7, 121.9,121.8,120.4,116.4(q,j＝4hz),116.3(q,j＝4hz),115.5(q,j＝4hz), 114.5(q,j＝4hz),111.3.；hrms(m/z):[m-h]-calcd.for c
26h11
cl3f6n5o4s-, 707.9507；found,707.9504.
[0164]
实施例23化合物1-22的制备
[0165][0166]
使用化合物2(50.0mg,77.4μmol)、k2co3(107mg,774μmol)、2-吡啶基乙硫醇3-22(103μl,774μmol)，按照通用合成步骤制得粗品。粗品经硅胶柱层析，先用石油醚:丙酮(v/v)＝15:1－9:1，再用石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝40:1-20:1纯化得淡黄色粉末化合物1-22(46.2mg,80％)。ir: (neat):ν
max
＝3064,1935,1637,1597,1505,1405,1331,1170,1127,1066,944, 865,798cm
–1；1h nmr(400mhz,acetone-d6)δ8.47(d,j＝5.2hz,1h), 8.08(d,j＝8.4hz,1h),7.67(td,j＝7.6,2.0hz,1h),7.62(d,j＝8.4hz,1 h),7.34(d,j＝8.4hz 1h),7.32(s,1h),7.20(dd,j＝7.2,4.8hz,1h),7.15
–ꢀ
7.12(m,2h),7.06(s,1h),6.94(dd,j＝8.4,1.2hz 1h),3.10-3.03(m,1h), 2.98
–
2.75(m,3h)；
13
c nmr(150mhz,acetone-d6)δ186.7,184.5,161.7, 159.6,159.4,149.9,137.4,136.3(q,j＝31.5hz),135.2(q,j＝31.5hz),134.0, 132.5,131.9,125.9,125.8,125.7,124.4,124.4(q,j＝271.5hz),124.3(q,j＝ 271.5hz),123.9,122.6,122.4,122.2,122.1,120.7,116.4(q,j＝3hz),116.0(q, j＝4.5hz),115.4(q,j＝3hz),114.6(q,j＝3hz),110.8,38.3,35.3；hrms (m/z):[m-h]-calcd.for c
31h17
cl3f6n3o4s-,745.9915；found,745.9910.
[0167]
实施例24：式1所示化合物降低黄病毒和肠道病毒感染细胞cpe实验本发明中用到的实验材料和实验方法如下：
[0168]
(1)细胞培养和细胞系、病毒株
[0169]
实验过程中所用非洲绿猴肾细胞(vero)、幼地鼠肾细胞(bhk)、人胚胎恶性横纹肌瘤细胞(rd)为本实验室保存，来源及传代次数明确。细胞培养于37℃，5％co2的湿度饱和细胞培养箱中。通常按1:3-1:6传代，培养过程中每48h换液一次，约2-5天(细胞铺满单层)用0.25％的edta胰酶(购自gibco，货号为25200-072)消化2min进行传代。细胞生长所用完全培养基为添加10％fbs(购自gbico，货号为16000-044)和青链霉素双抗(购自gbico，货号为15140-122)的dmem高糖培养基(购自gibco，货号为11995-065)，维持培养基为添加2％fbs和青链霉素双抗的dmem高糖培养基。
[0170]
实验过程中所用病毒株及其对应细胞系见下表：
[0171][0172]
(2)细胞活力检测
[0173]
在进行基于vero细胞的化合物抗zikv活性评价时，加药后处理时间为6天；在进行基于bhk细胞的化合物抗zikv，denv，yfv和jev活性评价时，加药后处理时间为7天；在进行基于rd细胞的化合物抗肠道病毒活性评价时，加药后处理时间为3天。处理后细胞的细胞活力用celltiterluminescentcellviabilityassay(购自promega，货号为g7572)测定。
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以基于vero细胞的抑制zikv感染细胞cpe实验为例进行实验方案说明，即：铺满瓶底的vero细胞在0.25％edta胰酶消化后用完全培养基重悬，制备单细胞悬液，计数后以每孔10000细胞的密度接种96孔板，在37℃、湿度饱和的5％co2条件下培养24小时。用维持培养基稀释zikv病毒原液，加入96孔板，使其终浓度为100tcid50；同时，将式1所示化合物与nitd008(购自mce，货号为hy-12957)用维持培养基倍比稀释加入96孔板，其中式1所示化合物的终浓度分别为200μm，66.67μm，22.22μm，7.41μm，2.47μm，0.82μm，0.27μm和0.09μm，nitd008终浓度分别为10μm，3.33μm，1.11μm，0.37μm，0.12μm，0.04μm，0.01μm和0.003μm。设置细胞对照组和病毒对照组。处理6天后弃上清，每孔加入用pbs缓冲液(购自gibco，货号为c10010500bt)2倍稀释的celltiterluminescentcellviability检测液，避光震荡裂解5min，静置3min，最后用moleculardevicesm5测定荧光信号强度。cpe计算公式为：
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实验结果见表1。结果显示，对本发明实施例所合成的化合物对黄病毒属和肠道病毒属有较强的抗病毒活性。
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表1：本发明实施例化合物体外抗病毒活性
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最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。