技术特征：
1.式(ii)的环状二核苷酸化合物，其中b1为被x取代的腺嘌呤其中x选自cl、f或nhc
1-6
烷基；或任选被r
a
取代的胞嘧啶其中r
a
选自h或-c(o)-c
1-14
烷基；r1和r1’
各自独立地选自h、f或-oh；b2选自任选被x取代的腺嘌呤其中x选自h、f或cl；任选被r
a
取代的胞嘧啶其中r
a
选自h或-c(o)-c
1-14
烷基；或鸟嘌呤其中的oh任选被c
1-6
烷基取代；表示磷酸键可连接至戊糖的2
‘
位或3
‘
位，二者中未与磷酸成环的位点被r2和r2’
取代；和r2和r2’
各自独立地选自h、-oh或f；条件是，当b1或b2之一为任选被r
a
取代的胞嘧啶时，其所连接的戊糖环上与其相邻的碳原子被两个f取代；其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。2.根据权利要求1的式(ii)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药
学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中表示磷酸键连接至戊糖的3’位，式(ii)具有3.根据权利要求2的化合物，其中b1为r1和r1’
均为h，或r1和r1’
之一为h，另一个为f。4.根据权利要求2的化合物，其中b1为被x取代的腺嘌呤其中x选自nhc
1-6
烷基，优选nhch3，r1和r1’
均为h，或r1和r1’
之一为h，另一个为f。5.根据权利要求2的化合物，其中b1为任选被r
a
取代的胞嘧啶其中r
a
选自h或-c(o)-c
1-14
烷基，r1和r1’
均为f。6.根据权利要求2-5任一项的化合物，其中b2为鸟嘌呤或腺嘌呤r2和r2’
之一为h，另一个选自-oh或f。
7.根据权利要求2-5任一项的化合物，其中b2为被x取代的腺嘌呤其中x为cl，r2和r2’
之一为h，另一个为f，或r2和r2’
均为h。8.根据权利要求2-5任一项的化合物，其中b2是任选被r
a
取代的胞嘧啶其中r
a
选自h或-c(o)-c
1-14
烷基，r2和r2’
均为f。9.根据权利要求1的式(ii)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中表示磷酸键连接至戊糖的2
‘
位，式(ii)具有10.根据权利要求9的化合物，其中b1为r1和r1’
均为h，或r1和r1’
之一为h，另一个为f。11.根据权利要求9的化合物，其中b1为被x取代的腺嘌呤其中x为nhc
1-6
烷基，优选nhch3，r1和r1’
均为h，或r1和r1’
之一为h，另一个为f。12.根据权利要求9的化合物，其中b1为任选被r
a
取代的胞嘧啶其中r
a
选自h
或-c(o)-c
1-14
烷基，r1和r1’
均为f。13.根据权利要求9-12任一项的化合物，其中b2为鸟嘌呤或腺嘌呤r2和r2’
之一为h，另一个为-oh。14.根据权利要求1、2或9的化合物，其为或其药学上可接受的盐或溶剂合物。15.根据权利要求14的化合物，其中b1为r1和r1′
均为h，或r1为f且r1’
为h。16.根据权利要求14的化合物，其中b1为被x取代的腺嘌呤其中x为nhc
1-6
烷基，优选nhch3，r1和r1’
均为h，或r1为f且r1’
为h。17.根据权利要求14的化合物，其中b1为任选被r
a
取代的胞嘧啶其中r
a
选自h或-c(o)-c
1-14
烷基，r1和r1’
均为f。18.根据权利要求14-17任一项的化合物，其中在式(ii-a’)中，b2为鸟嘌呤或腺嘌呤r2’
为h，r2选自-oh或f。
19.根据权利要求14-17任一项的化合物，其中在式(ii-a’)中，b2为被x取代的腺嘌呤其中x为cl，r2为h，另一个r2’
为f，或r2和r2’
均为h。20.根据权利要求14-17任一项的化合物，其中在式(ii-b’)中，b2为鸟嘌呤或腺嘌呤r2’
为h，r2为-oh。21.环二核苷酸化合物，选自
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。22.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-21任一项的化合物以及药学上可接受的赋形剂。23.根据权利要求22的药物组合物，其为局部施用形式。24.用于在哺乳动物、特别是人中预防或治疗与sting相关或由其介导的疾病、尤其是病毒感染或肿瘤的方法，该方法包括施用有效量的根据权利要求1至21任一项的化合物或根据权利要求22-23任一项的药物组合物。25.根据权利要求1至21任一项的化合物或根据权利要求22-23任一项的药物组合物作为sting激动剂用于治疗或预防与sting相关或由其介导的疾病、尤其是病毒感染或肿瘤的用途。26.根据权利要求1至21任一项的化合物或根据权利要求22-23任一项的药物组合物作为细胞毒性剂用于治疗或预防病毒感染或肿瘤的用途。27.根据权利要求1至21任一项的化合物或根据权利要求22-23任一项的药物组合物用作免疫治疗和细胞毒治疗的多功能活性剂的用途。28.根据权利要求27的用途，其中的多功能活性剂用于激活sting信号通路来激活免疫系统以发挥抗肿瘤和抗病毒复制的功能、通过释放细胞毒性剂导致肿瘤细胞死亡或阻止病
毒复制、继而通过释放肿瘤dna持续激活sting以杀伤肿瘤细胞、并通过释放肿瘤新抗原以产生抗体-抗原应答从而提供对肿瘤的“免疫记忆”或持久免疫的能力。29.根据权利要求1至21任一项的化合物或根据权利要求22-23任一项的药物组合物在制备用于治疗或预防与sting相关或由其介导的疾病、尤其是病毒感染或肿瘤的药物中的用途。30.根据权利要求1至21任一项的化合物或根据权利要求22-23任一项的药物组合物在制备用于治疗或预防病毒感染或肿瘤的细胞毒性剂中的用途。31.根据权利要求24-26和28-30任一项的方法或用途，其中的肿瘤选自脑癌、头颈癌、皮肤癌、黑素瘤、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、骨癌、结肠直肠癌、肝癌、肾细胞癌、胰腺癌、霍奇金淋巴瘤或白血病。
技术总结
本发明涉及式(X)的多功能环二核苷酸化合物及其衍生物，其可作为细胞凋亡诱导剂或细胞毒性剂的前药用于诱导细胞凋亡或抗病毒，又可调控免疫通路以产生有治疗益处的免疫应答。本公开进一步涉及包含本发明环二核苷酸化合物的药物组合物和药物组合、用于合成其的方法以及其医疗用途。及其医疗用途。及其医疗用途。
技术研发人员：张彦涛 屈粒 楼良 郑普吉 吕飞
受保护的技术使用者：泰励生物科技（上海）有限公司
技术研发日：2021.10.15
技术公布日：2022/10/10