作为单酰基甘油脂肪酶调节剂的氮杂螺环的制作方法

1.本发明涉及具有单酰基甘油脂肪酶(mgl)调节特性的某些氮杂螺环化学实体、包含这些化学实体的药物组合物、用于制备这些化学实体的化学方法以及它们在受试者(特别是在人类)中治疗与mgl受体活性相关的疾病、障碍或病症的用途。


背景技术：

2.自从民间医药用于治疗目的以来，一直在使用大麻和δ
9-四氢大麻酚的类似物。内源性大麻素系统由两种g蛋白偶联受体，即1型大麻素受体(cb1)(matsuda等人，nature,1990,346,561-4)和2型大麻素受体(cb2)(munro等人，nature,1993,365,61-5)组成。cb1受体是大脑中表达的最丰富的g蛋白偶联受体之一(herkenam等人，proc.nat.acad.sci.,1990,87(5),1932-1936)。cb1也在肝脏、胃肠道、胰腺、脂肪组织和骨骼肌中在外周表达(di marzo等人,curr opin lipidol,2007,18,129-140)。cb2主要在免疫细胞诸如单核细胞中表达(pacher等人，amer j physiol,2008,294,h1133-h1134)并且在某些条件(炎症)下在大脑中(benito等人，brit j pharmacol,2008,153,277-285)以及在骨骼肌(cavuoto等人，biochem biophys res commun,2007,364,105-110)和心肌(hajrasouliha等人，eur j pharmacol,2008,579,246-252)中表达。
3.在1992年，发现n-花生四烯酰乙醇胺(aea或花生四烯乙醇胺)是大麻素受体的内源性配体(devane等人，science,1992,258,1946-9)。随后，2-花生四烯酰甘油(2-ag)也被鉴定为大麻素受体的额外内源性配体(mechoulam等人，biochem pharmacol,1995,50,83-90；sugiura等人，biochem biophys res commun,1995,215,89-97)。据报道，2-ag的浓度为大鼠脑中花生四烯乙醇胺的浓度的至少100倍(buczynski和parsons，brit j pharmacol,2010,160(3),423-42)。因此，相比于花生四烯乙醇胺，2-ag在大脑内源性大麻素系统中可能发挥更重要的生理作用(sugiura等人，prostaglandins leukot essent fatty acids.，2002年2月-3月，66(2-3):173-92)。内源性大麻素2-ag是cb1和cb2受体的完全激动剂，而花生四烯乙醇胺是这两种受体的部分激动剂(suguira等人，prog lipid res,2006,45(5):405-46)。与许多经典的神经递质不同，内源性大麻素通过逆行机制发出信号。它们根据需要在突触后神经元中合成，并且然后在与突触前大麻素受体结合后快速降解(ahn等人，chem rev.2008,108(5):1687-707)。单酰基甘油脂肪酶(mgll，也称为mag脂肪酶和mgl)是负责2-ag在中枢神经系统(mechoulam等人，biochem pharmacol,1995,50,83-90；sugiura等人，biochem biophys res commun,1995,215,89-97；long等人，nat chem biol.，2009年1月；5(1):37-44)，schlosburg等人，nat neurosci.，2010年9月；13(9):1113-9)和外周组织(long等人，chem biol.，2009年7月31日，16(7):744-53)。花生四烯乙醇胺被脂肪酸酰胺水解酶(faah)水解(piomelli,nat rev neurosci,2003,4,873-884)。mgl既以可溶性形式存在又以膜结合形式存在(dinh等人，proc natl acad sci u s a.，2002年8月6日，99(16):10819-24)。在大脑中，mgl位于与高cb1受体密度相关的区域内的突触前神经元(straiker等人，mol pharmacol.，2009年12月，76(6):1220-7)和星形胶质细胞(walter等
人，j neurosci.，2004年9月15日，24(37):8068-74)中。与野生型对照相比，mgl表达的基因消融引起大脑2-ag水平增加10倍而不影响花生四烯乙醇胺浓度(schlosburg等人，nat neurosci.，2010年9月，13(9):1113-9)。
4.因此，mgl调节提供了一个令人关注的用于增强大麻素系统的策略。该方法的主要优点是，将只调节有效产生内源性大麻素的大脑区域，从而潜在地最大程度减少与外源性cb1激动剂相关的副作用。在动物中通过共价抑制剂所致mgl的药理学失活增加了大脑和外周组织中的2-ag含量，并且已发现会产生依赖于cb1和/或cb2受体的镇痛、抗焦虑和抗炎效果(long等人，nat chem biol.，2009年1月，5(1):37-44；ghosh等人，life sci.，2013年3月19日，92(8-9):498-505；bedse等人，biol psychiatry.，2017年10月1日，82(7):488-499；bernal-chico等人，glia.，2015年1月，63(1):163-76；patel等人，neurosci biobehav rev.，2017年5月，76(pt a):56-66；betse等人，transl psychiatry.，2018年4月26日，8(1):92)。除了mgl在终止2-ag信号传导方面的作用之外，mgl调节(包括mgl抑制)还促进对神经炎症的cb1/2非依赖性效应(nomura等人，science.，2011年11月11日，334(6057):809-13)。mgl调节(包括mgl抑制)导致患有以下疾病的动物模型中促炎性前列腺素信号传导减少：创伤性脑损伤(katz等人，j neurotrauma.，2015年3月1日，32(5):297-306；zhang等人，j cereb blood flow metab.，2015年3月31日，35(4):443
–
453)、神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病(piro等人，cell rep.，2012年6月28日，1(6):617-23；wenzel等人，life sci.，2018年8月15日，207:314-322；chen等人，cell rep.，2012年11月29日，2(5):1329-39)、帕金森氏病(nomura等人，science，2011年11月11日，334(6057),809-13；pasquarelli等人，neurochem int.，2017年11月，110:14-24)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(pasquarelli等人，neuropharmacology，2017年9月15日，124:157-169)、多发性硬化症(hernadez-torres等人，angew chem int ed engl.，2014年12月8日，53(50):13765-70；bernal-chico等人，glia.，2015年1月，63(1):163-76)、亨廷顿氏舞蹈病(covey等人，neuropsychopharmacology,2018,43,2056-2063)、图雷特综合症和癫痫持续状态(terrone等人，epilepsia.，2018年1月，59(1)，79-91；von ruden等人，neurobiol dis.，2015年5月，77:238-45)。
5.因此，通过增强大麻素系统并减弱促炎级联反应，mgl调节(包括mgl抑制)为一大批复杂疾病的治疗提供了引人注目的治疗方法。重要的是，动物中的mgl调节(包括mgl抑制)不产生用δ
9-四氢大麻酚和其他cb1激动剂观察到的全面神经行为效应(tuo等人，j med chem.，2017年1月12日，60(1),4-46；mulvihill等人，life sci.，2013年3月19日，92(8-9),492-7)。
6.内源性大麻素低活性是治疗抑郁症、焦虑症和创伤后应激障碍的风险因素。人类使用大麻的数千年历史，以及人类用内源性大麻素拮抗剂利莫那班治疗的短暂时期为该假设提供了支持。患有重度抑郁症的个体中2-ag水平有所降低(hill等人，pharmacopsychiatry.，2008年3月，41(2):48
–
53；hill等人，psychoneuroendocrinology.，2009年9月，34(8):1257
–
1262.)。低循环2-ag水平预测抑郁发病率(hauer等人，rev neurosci.,2012,23(5-6):681-90)。已在患有创伤后应激障碍(ptsd)的患者中发现循环2-ag减少(hill等人，psychoneuroendocrinology,2013,38(12),2952-2961)。暴露于长期应激源的健康志愿者表现出循环2-ag水平逐渐降低，这与正面情绪量度开始减少相关联(yi
等人，progress in neuro-psychopharmacology and biological psychiatry,2016,67(3),92-97)。cb1受体反向激动剂/拮抗剂利莫那班由于严重抑郁症和自杀意念的高发生率已从市场上召回(christensen等人，the lancet,2007,370,1706-1713)。因此，mgl调节剂可能对治疗情绪障碍、焦虑、ptsd、自闭症谱系障碍和阿斯伯格综合征有用(folkes等人，j clin invest，2020年；130(4):1728-1742，jung等人，nature communications，2012年，3，1080；wang等人，mol psychiatry，2018年8月，23(8):1798
–
1806)。
7.大麻素受体激动剂在临床上用于治疗疼痛、痉挛、呕吐和厌食症(di marzo等人，annu rev med.，2006年，57:553-74；ligresti等人，curr opin chem biol.，2009年6月，13(3):321-31)。因此，mgl调节剂(包括mgl抑制剂)也可潜在地用于这些适应症。mgl在有毒化学品疼痛、炎性疼痛、热疼痛和神经性疼痛的动物模型中发挥cb1依赖性镇痛效应(guindon等人，br j pharmacol.，2011年8月，163(7):1464-78；kinsey等人，j pharmacol exp ther.，2009年9月，330(3):902-10；long等人，nat chem biol.，2009年1月，5(1):37-44)。mgl阻断减少了经受慢性压迫性坐骨神经损伤的小鼠中的机械性和丙酮诱导的冷触诱发痛(kinsey等人，j pharmacol exp ther.，2009年9月，330(3):902-10)。mgl抑制产生耐受性、便秘和拟大麻素副作用减弱的阿片节约事件(wilkerson等人，j pharmacol exp ther.，2016年4月，357(1):145-56)。mgl阻断在炎性肠病模型中是保护性的(alhouayek等人，faseb j.，2011年8月，25(8):2711-21)。mgl抑制还逆转化学疗法诱发的神经病变的小鼠模型中由紫杉醇诱发的伤害性感受行为和促炎标志物(curry等人，j pharmacol exp ther.，2018年7月，366(1):169-18)。mgl抑制剂还潜在地可用于治疗膀胱的慢性炎性病症如间质性膀胱炎(chinnadurai等人，2019年10月；131:109321)。
8.对2-ag水解的抑制产生抗增殖活性并降低前列腺癌细胞侵入性(nithipatikom等人，cancer res.，2004年12月15日，64(24):8826-30；nithipatikom等人，biochem biophys res commun.，2005年7月15日，332(4):1028-33；nithipatikom等人，prostaglandins other lipid mediat.，2011年2月，94(1-2):34-43)。mgl在攻击性人癌细胞和原发性肿瘤中上调，其中mgl具有提供游离脂肪酸的脂解来源以用于合成促进癌症攻击性的致癌信号传导脂质的独特作用。因此，除了mgl在介导的内源性大麻素信号传导中的生理作用之外，癌症中的mgl在调节用于在恶性人癌细胞中合成原致癌基因信号传导脂质的脂肪酸前体池方面起到独特的作用。
9.mgl阻断显示鼩鼱呕吐的氯化锂模型中的止吐和抗恶心效果(sticht等人，br j pharmacol.，2012年4月，165(8):2425-35)。
10.mgl调节剂(包括mgl抑制剂)可在调节对阿片类药物的药物依赖性方面具有效用。mgl阻断降低小鼠中纳络酮催促的吗啡戒断症状的强度。mgl阻断还减弱吗啡依赖性小鼠中的自然戒断体征(ramesh等人，j pharmacol exp ther.，2011年10月，339(1):173-85)。
11.mgl调节剂也潜在地可用于治疗眼部病症，包括但不限于青光眼和由于眼内压升高引起的疾病状态(miller等人，pharmaceuticals,2018,11,50)。


技术实现要素：

12.本发明的实施方案涉及化学实体、含有化学实体的药物组合物、制备和纯化化学实体的方法以及使用化学实体治疗与mgl调节相关的疾病、障碍和病症的方法。本发明的附
加实施方案是使用本发明的至少一种化学实体治疗患有或诊断有与mgl调节相关的疾病、障碍或病症的受试者的方法。
13.由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。
14.本文描述了式(i)的化合物：
[0015][0016]
其中
[0017]
x为ch2或o；
[0018]
r1为h；
[0019]r2a
和r
2b
各自独立地选自h和c
1-4
烷基；
[0020]
r3选自：
[0021]
(i)苯基、苄基或单环杂芳基，其各自任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基-oh、oc
1-6
烷基、oc
1-6
卤代烷基、sc
1-6
烷基、sf5、si(ch3)3、nrarb、c
3-6
环烷基、oc
3-6
环烷基、苯基、o-苯基和o-吡啶基，其中每个环烷基、苯基或吡啶基任选地被一个或两个c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或卤基基团取代；或苯基、苄基或单环杂芳基上的两个相邻环取代基与它们所连接的原子合在一起形成稠合的单环c
5-6
环烷基或杂环烷基环，每个环任选地被一个或两个c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或卤基基团取代；
[0022]
其中ra和rb各自独立地为h或c
1-4
烷基；
[0023]
(ii)任选地被c
1-4
烷基或卤基取代的双环杂芳基；和
[0024]
(iii)任选地被c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或卤基取代的c
3-6
烷基或c
3-6
环烷基；并且
[0025]
n、m、o和p各自独立地为1或2；
[0026]
以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
[0027]
在一些实施方案中，为式(i)的化合物：
[0028][0029]
其中
[0030]
x为ch2或o；
[0031]
r1为h；
[0032]r2a
和r
2b
各自独立地选自h和c
1-4
烷基；
[0033]
r3选自：c
3-6
环烷基；被c
1-4
烷基取代的c
3-6
环烷基；苯基；被各自独立地选自以下的
一个或两个成员取代的苯基：卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、oc
1-6
烷基、oc
1-6
卤代烷基、以及任选地被ch3或cf3取代的c
3-6
环烷基；被各自独立地选自以下的一个或两个成员取代的吡啶基：卤基、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；被c
1-6
烷基取代的嘧啶基；烷基取代的嘧啶基；并且
[0034]
n、m、o和p各自独立地为1或2；
[0035]
以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
具体实施方式
[0036]
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”是以其开放的、非限制性的意思使用。
[0037]
除非在具体使用实例中具体说明，否则术语“烷基”是指链中具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(me)、乙基(et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tbu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。“c
1-c4烷基”是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。
[0038]
术语“环烷基”是指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的下述实体：
[0039]
或者
[0040]
术语“卤素”或“卤基”表示氯、氟、溴或碘。
[0041]
术语“卤代烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。如本文所用，术语“c
1-c4卤代烷基”是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。“卤代烷基”基团的示例包括三氟甲基(cf3)、二氟甲基(cf2h)、单氟甲基(ch2f)、五氟乙基(cf2cf3)、四氟乙基(chfcf3)、单氟乙基(ch2ch2f)、三氟乙基(ch2cf3)、四氟三氟甲基乙基(cf(cf3)2)，以及根据本领域普通技术人员和本文提供的教导内容将被认为等同于前述示例中的任一者的基团。
[0042]
术语“芳基”是指每个环(芳基基团中的碳原子为sp2杂交的)具有6个原子的单环芳族碳环(环原子全部为碳的环结构)。
[0043]
术语“苯基”代表以下部分：
[0044]
术语“吡啶基”或“吡啶基”表示以下部分：
[0045]
吡啶基或吡啶基部分可通过任何一个2-、3-、4-、5-或6-位碳原子连接。
[0046]
术语“嘧啶基”表示以下部分：
[0047]
嘧啶基部分可通过2-、4-、5-或6-位碳原子中的任一者附接。
[0048]
如本文所用，术语“杂芳基”是指包含5至14个环原子的芳族单环或多环环系，其中环原子中的1至4个环原子独立地为o、n或s，并且其余的环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂芳基基团具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基基团为单环并具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基基团为单环并具有5或6个环原子和至少一个氮环原子。杂芳基基团经由环碳原子接合，并且杂芳基的任何氮原子可任选地被氧化成对应的n-氧化物。术语“杂芳基”也涵盖如上定义的已稠合至苯环的杂芳基基团。
[0049]
如本文所用，术语“杂环烷基”是指非芳族的环系，环原子中的1至4个环原子独立地为o、n或s，并且其余的环原子为碳原子，其可任选地稠合至另一个环(芳族或杂芳族的)。例示性杂环烷基的非限制性示例包括：
[0050][0051]
本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的杂芳基、杂环烷基、环烷基、芳基基团并非穷举性的，并且还可选择在这些限定术语范围内的其他物质。
[0052]
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。
[0053]
术语“可变连接点”意指允许基团连接在结构中的多于一个另选位置处。连接总是代替环原子中的一个环原子上的氢原子。换句话讲，键合的所有排列由单个示意图表示，如以下例证所示。
[0054]
或者
[0055]
或者
[0056]
或者
[0057]
本领域技术人员将认识到，如果给定环存在多于一个此类取代基；则每个取代基
的键合独立于所有其他取代基。上文列出或举例说明的基团并非穷举性的。
[0058]
本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的环烷基和芳基基团并非穷举性的，并且还可选择在这些限定术语范围内的其他物质。
[0059]
术语“对位”、“间位”和“邻位”具有如本领域所理解的含义。因此，例如，完全取代的苯基基团在邻近苯环连接点的两个“邻”(o)位、两个“间”(m)位和连接点对面的一个“对”(p)位具有取代基。为了进一步澄清位于苯环的取代基的位置，这2个不同的邻位将被命名为“邻位和邻位'”，并且2个不同的间位被命名为“间位和间位
’”
。
[0060][0061]
当指吡啶基基团上的取代基时，术语“对位”、“间位”和“邻位”是指相对于吡啶基环连接点的取代基位置。例如，下方的结构被描述为具有在邻位的x1取代基、在间位的x2取代基、和在对位的x3取代基的3-吡啶基：
[0062][0063]
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。
[0064]
本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。具有通式的化合物的所有光学异构体和立体异构体以及它们的混合物均被认为是在此类式的范围内。本发明的化合物可具有一个或多个非对称中心；因此，此类化合物可作为单独的(r)-或(s)-立体异构体或作为它们的混合物制备。因此，本文给出的任何式旨在表示外消旋体、其对映体形式中的一种或多种形式、其非对映体形式中的一种或多种形式、以及它们的混合物。另外，本文给出的任何式旨在还指此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物中的任一者、以及它们的混合物，即使此类形式未明确列出。
[0065]
在立构中心处的术语“r”指明立构中心仅具有r-构型，如本领域中所定义；同样，术语“s”意指立构中心仅具有s-构型。如本文所用，术语“rs”是指以r-构型和s-构型的混合物存在的立构中心。
[0066]
含有未划有立体键标号的一个立构中心的化合物是2种对映体的混合物。含有均未划有立体键标号的2个立构中心的化合物为4种非对映体的混合物。具有均标记“rs”且划有立体键标号的2个立构中心的化合物为具有如所划的相对立体化学的2成分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为r-构型和s-构型的混合物。对于划有立体键标号的未标记立构中心，绝对立体化学性是如所叙述的。
[0067]
本文中对化合物的提及代表着对以下任何一者的提及：(a)这种化合物的实际述
及的形式，和(b)这种化合物在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如，本文中对化合物诸如r-cooh的提及涵盖对以下中的任一者的提及：例如，r-cooh(s)、r-cooh(sol)和r-coo-(sol)。在此示例中，r-cooh(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或某些其他固体药物组合物或制剂的形式；r-cooh(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式；而r-coo-(sol)是指化合物在溶剂中的离解形式，诸如化合物在含水环境中的离解形式，无论此类离解形式是衍生自r-cooh、其盐还是衍生自在所考虑介质中经解离后产生r-coo-的任何其他实体。在另一个示例中，诸如“使实体暴露于式r-cooh的化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物r-cooh在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个示例中，诸如“使实体与式r-cooh的化合物反应”之类的表述是指使(a)这种实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物r-cooh在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物r-cooh是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如r-cooh(aq)和/或r-coo-(aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名示例中选择了羧酸官能团；然而，此选择并非意图进行限定，而仅为举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的示例，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其他在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的示例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
[0068]
本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被呈富集形式的具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可以以超过天然丰度的形式掺入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别诸如2h(或化学符号d)、3h(或化学符号t)、
11
c、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
36
cl和
125
i。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用
14
c标记)、反应动力学研究(例如用2h或3h标记)、检测或成像技术[诸如正电子发射断层扫描术(pet)或单光子发射电子计算机断层扫描术(spect)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体地，
18
f或
11
c标记的化合物对于pet或spect研究可能是尤其优选的。此外，用较重的同位素如氘(即2h或d)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的“方案”中或“实施例和制备”中所公开的程序来制备。
[0069]
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定此类变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
[0070]
术语c
n-m
烷基是指无论是直链还是支链的脂族链，其中链中碳成员的总数n满足n≤n≤m，并且m》n。
[0071]
当相同的多个取代基被指派给多个基团时，指派给此类基团中的每一个基团的具体单独的取代基指派意在相对于指派给其余基团的具体单独的取代基独立地选取。以举例
的方式，但并非作为限制，如果基团q和r中的每一者可为h或f，则对q的h或f的选择独立于对r的h或f的选择来进行，因此除非另有明确说明，否则对q的指派的选择不确定或决定对r的指派的选择，或反之，对r的指派的选择不确定或决定对q的指派的选择。就这一点而言，例示性的权利要求表述将理解为“q和r中的每一者独立地为h或f”，或者“q和r中的每一者独立地选自h和f”。
[0072]
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其他混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
[0073]
在另一个示例中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如一种或多种两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是iupac认可的标准名称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(chemical entities of biological inerest，chebi)的分子实体词典分配chebi:27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其他资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外的其他资料认为是误称。作为具体示例，氨基乙酸(氨基酸甘氨酸)具有式h2nch2cooh，并且它以两性离子
+
h3nch2coo-形式存在于一些介质中(在这种情况下是在中性介质中)。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和公认的含义落入本发明的范围内，如本领域普通技术人员在任何情况下均如此理解的。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施方案，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关联的两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施方案的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的示例，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
[0074]
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
[0075]
借助于取代基术语的第一个示例，如果取代基s
1实施例
是s1和s2中的一者，并且取代基s
2实施例
是s3和s4中的一者，则这些指派是指根据以下选择给出的本发明的实施方案：s
1实施例
是s1且s
2实施例
是s3；s
1实施例
是s1且s
2实施例
是s4；s
1实施例
是s2并且s
2实施例
是s3；s
1实施例
是s2且s
2实施例
是s4；以及此类选择中的每一者的等同物。较短的术语“s
1实施例
是s1和s2中的一者，并且s
2实施例
是s3和s4中的一者”因此在本文中为了简洁起见使用，但不是以限制的方式使用。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一个示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。
[0076]
此外，当对任何成员或取代基给出多于一种指派时，本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。借助于取代基术语的第二个示例，如果本文描述取代基s
实施例
是s1、s2和s3中的一者，则该列表是指本发明的实施方案，其中s
实施例
是s1；s
实施例
是s2；s
实施例
是s3；s
实施例
是s1和s2中的一者；s
实施例
是s1和s3中的一者；s
实施例
是s2和s3中的一者；s
实施例
是s1、s2和s3中的一者；以及s
实施例
是这些选择中的每一者的任何等同物。较短的术语“s
实施例
是s1、s2和s3中的一者”因此在本文中为了简洁起见使用，但不是以限制的方
式使用。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第二个示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。
[0077]
其中j》i的命名“c
i-c
j”，当在本文中应用于一类取代基时，意在指这样的本发明实施方案：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每一个都是独立实现的。以举例的方式，术语c
1-c3或c
1-3
独立地指具有一个碳成员的实施方案(c1)、具有两个碳成员的实施方案(c2)和具有三个碳成员的实施方案(c3)。
[0078]“药学上可接受的盐”旨在表示由式(i)表示的化合物的酸或碱的盐，该盐为无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受试者。一般参见以下文献：s.m.berge等人，“pharmaceutical salts”,j.pharm.sci.,1977,66:1-19,and handbook of pharmaceutical salts,properties,selection,and use,stahl和wermuth编辑，wiley-vch and vhca,zurich,2002。优选的药学上可接受的盐是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。
[0079]
式(i)的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或这两种类型的官能团，并因此与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。
[0080]
药学上可接受的盐的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
[0081]
式(i)的化合物可包含至少一种具有碱性的氮，因此可通过本领域可用的任何合适方法来制备期望的药学上可接受的盐，例如，用下述酸处理游离碱：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或者有机酸，诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为示例给出的那些酸的任何相容混合物，以及视为等同物的任何其他酸及其混合物。
[0082]
式(i)的化合物可含有羧酸部分，可通过任何合适的方法来制备期望的药学上可接受的盐，例如用下述无机碱或有机碱处理游离酸：诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的说明性示例包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(诸如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、n-甲基葡糖胺和氨基丁三醇)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
[0083]
本发明的化合物，包括本发明的其药学上可接受的盐，无论是单独的还是组合的
(统称为“活性剂”)可用作本发明方法中的mgl调节剂。用于调节mgl的此类方法包括使用治疗有效量的本发明的至少一种化学实体。
[0084]
在一些实施方案中，mgl调节剂是抑制剂并用于诊断有或患有与mgl受体活性相关的疾病、障碍或病症(诸如本文所述的那些)的受试者。症状或疾病状态旨在包括在“疾病、障碍或病症”的范围内。
[0085]
因此，本发明涉及使用本文所述的活性剂治疗诊断有或患有与mgl受体活性相关的疾病、障碍或病症的受试者的方法。本文所用的术语“治疗”意在指将本发明的活性剂或组合物施用给受试者，目的是通过调节mgl受体活性实现治疗或预防有益效果。治疗包括逆转、改善、减轻与mgl调节相关的疾病、障碍或病症或者此类疾病、障碍或病症的一种或多种症状，抑制其进展，减轻其严重程度，或者加以预防。术语“受治疗者”是指需要此类治疗的哺乳类患者，例如人。
[0086]
术语“组合物”是指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。
[0087]
术语“mgl抑制剂”旨在涵盖与mgl相互作用以显著降低或消除其催化活性，从而增加其底物浓度的化合物。术语“mgl调节的”用来指受mgl酶调节影响的病症，包括受mgl酶抑制影响的病症。本公开涉及通过向有需要的受试者施用治疗有效量的mgl调节剂来治疗、改善和/或预防与疼痛(包括炎性疼痛)相关的疾病、病症或障碍以及精神障碍、神经障碍、癌症和眼部病症的方法。
[0088]
术语“调节剂”包括抑制剂和激活剂两者，其中“抑制剂”是指会降低、预防、去活、减敏或下调mgl表达或活性的化合物，而“激活剂”是指会提高、激活、促进、致敏或上调mgl表达或活性的化合物。
[0089]
除非另外指明，否则如本文所用，术语“影响”或“受影响的”(当涉及疾病、病症或障碍时，是受mgl抑制影响的)包括所述疾病、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的频率和/或严重程度的降低；并且/或者包括预防疾病、病症或障碍的发展或者所述疾病、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的发展。
[0090]
在根据本发明的治疗方法中，将治疗有效量的根据本发明的至少一种活性剂施用给患有或被诊断为具有此类疾病、障碍或病症的受试者。“治疗有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行此类治疗的受试者中产生期望的治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明的活性剂的有效量或剂量可通过诸如建模、剂量递增研究或临床试验的常规方法探知，并且通过考虑常规因素来探知，例如施用或药物递送的方式或途径，试剂的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，受试者之前进行或现在进行的疗法，受试者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。对于70kg的人，合适剂量的例示性范围是以单剂量单位或多剂量单位(例如，bid、tid、qid或根据疗法的需要)计，约1mg/天至1000mg/天。
[0091]
一旦受试者的疾病、障碍或病症出现改善，就可将剂量调整为预防性或维持性的治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，可停止治疗。然而，受试者可能因症状的任何复发而需要长期的间歇性治疗。
[0092]
此外，还设想本发明化合物单独地，与本发明的一种或多种其他化合物组合，或与
附加活性成分组合用于治疗下文所述的病症。附加活性成分可单独与本发明的至少一种化合物共同施用，与本发明的活性剂共同施用，或者与此类试剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在一个例示性的实施方案中，附加活性成分是已知或发现有效治疗与mgl调节相关的病症、障碍或疾病的那些活性成分，诸如另一种mgl抑制剂或者对与该特定病症、障碍或疾病相关的另一个靶有活性的化合物。该组合可有助于提高功效(例如，通过在该组合中包括强化根据本发明活性剂的效能或有效性的化合物)，减少一种或多种副作用，或者减少根据本发明的活性剂的所需剂量。
[0093]
当涉及抑制靶时，“有效量”意指足以影响mgl调节的量。
[0094]
设想本发明的活性剂单独使用或与一种或多种附加活性成分组合使用以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含治疗有效量的根据本发明的至少一种活性剂。
[0095]
药物组合物中常用的药学上可接受的赋形剂是无毒的、生物学上可耐受的并且换句话讲在生物学上适于施用于受试者的物质，诸如惰性物质，其被添加到药物组合物中或换句话讲用作媒介物、载体或稀释剂以促进试剂的施用并与其相容。此类赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
[0096]
含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式可使用本领域技术人员已知的或可利用的药学上可接受的赋形剂和配混技术进行制备。该组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用，例如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。
[0097]
制剂可为片剂、胶囊、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。该组合物可被配制用于多种给药途径中的任一种途径，诸如静脉输注、局部给药或口服给药。优选地，所述组合物可被配制用于口服。
[0098]
对于口服给药，本发明的活性剂可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、乳液或混悬剂提供。为了制备口服组合物，可配制活性剂以例如对于70kg人而言，产生以单剂量单位或多剂量单位计约1mg/天至1000mg/天的剂量作为合适剂量的例示性范围。
[0099]
口服片剂可包括与相容的药学上可接受的赋形剂诸如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合在一起的一种或多种活性成分。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、羟乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是示例性的崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
[0100]
用于口服的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊或(羟丙基)甲基纤维素胶囊。为制备硬明胶胶囊剂，可将一种或多种活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其他合适的媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地包含：药学上可接受的赋形剂，诸如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油类(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，例如卵磷脂；
以及(如果需要)矫味剂或染色剂。
[0101]
本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂、灌肠剂或泡沫供直肠给药。对于胃肠外使用，包括静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下途径，本发明的活性剂可提供在缓冲至适当的ph和等渗度的无菌水溶液剂或混悬剂中，或者提供在胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式可以单位剂型(如安瓿或一次性注射装置)呈现，以可从中抽取适当剂量的多剂量形式(如小瓶)呈现，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物呈现。示例性的输注剂量范围为约1至1000μg/kg/分钟的与可药用载体混合的活性剂，时间为几分钟到几天。
[0102]
对于局部施用而言，可将活性剂与药用载体以药物对媒介物约0.01％至约20％、优选地0.1％至10％的浓度混合。另一种施用本发明活性剂的方式可利用贴剂制剂来实现透皮递送。
[0103]
另选地，在本发明方法中活性剂可经由鼻内或口服途径通过吸入来施用，例如以还含有合适的载体的喷雾制剂形式施用。
[0104]
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患有或诊断有与mgl调节相关的疾病、障碍或病症的受试者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的活性剂。
[0105]
式(i)的化合物在用于治疗、改善和/或预防受mgl抑制影响的疾病、病症或障碍的方法中是有用的。此类方法包括向受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐，该受试者包括需要此类治疗、改善和/或预防的动物、哺乳动物和人。
[0106]
具体地，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体可用于治疗、改善和/或预防引起疼痛、精神障碍、神经障碍、癌症和眼睛病症的疾病、病症或障碍。更具体地，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体可用于治疗、改善和/或预防炎性疼痛、重度抑郁障碍、难治性抑郁症、焦虑性抑郁症或双相障碍，方法是向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
[0107]
1)疼痛
[0108]
炎性疼痛的示例包括但不限于由于疾病、病症、障碍或疼痛状态引起的疼痛，包括炎性肠病、内脏痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、下背疼痛、关节疼痛、腹痛、胸痛、劳累、肌骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热病、烧伤、晒伤、蛇咬、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、肠易激综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、月经疼痛、子宫内膜异位症、身体创伤引起的疼痛、头痛、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
[0109]
一种类型的炎性疼痛是炎性痛觉过敏/超敏反应。炎性痛觉过敏的示例包括疾病、病症、障碍或疼痛状态，包括炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、关节疼痛、腹痛、肌骨骼疾病、皮肤疾病、术后疼痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、尿失禁、间质性膀胱炎、尿道感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应和/或皮肤过敏、瘙痒、湿疹、咽炎、肠炎、肠易激综合征、炎性肠疾病(包括克隆氏病)、溃疡性结肠炎、良性前列腺肥大和鼻超敏反应。
[0110]
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防其中存在增强的内脏应激性的炎性内脏痛觉过敏的方法，该方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗其中存在对热、机械和/或化学刺激的超敏反应的炎性躯体痛觉过敏的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
[0111]
本发明的另一个实施方案涉及一种用于治疗、改善和/或预防神经性疼痛的方法。神经性疼痛的示例包括由于疾病、病症、障碍或疼痛状态引起的疼痛，包括癌症、神经障碍、脊柱与周围神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(tbi)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、狼疮、结节病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)、帕金森病、多发性硬化症、坐骨性神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、假肢痛、骨折、口腔神经性病痛、夏科氏疼痛、i型和ii型复杂性区域疼痛综合征(crps i/ii)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、神经性偏头痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳腺神经痛、莫顿神经痛、鼻睫部神经痛、枕神经痛、带状疱疹后遗神经痛、灼痛、红神经痛、斯路德氏神经痛、蝶腭节神经痛、眶上神经痛、三叉神经痛、外阴痛、翼管神经痛或化疗诱导的神经病变。
[0112]
一种类型的神经性疼痛是神经性冷触诱发痛，其特征可在于存在神经病变相关的异常疼痛状态，其中存在对冷刺激的超敏反应。神经性冷触诱发痛的示例包括由于疾病、病症、障碍或疼痛状态引起的触诱发痛，包括神经性疼痛(神经痛)、由脊柱与周围神经手术或创伤引起的疼痛、外伤性脑损伤(tbi)、三叉神经痛、带状疱疹后遗神经痛、灼痛、周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、i型和ii型复杂性区域疼痛综合征(crps i/ii)和神经根病变。
[0113]
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防其中存在对冷刺激的超敏反应的神经性冷触诱发痛的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
[0114]
2)精神障碍
[0115]
精神障碍的示例包括但不限于焦虑症诸如社交焦虑症、创伤后应激障碍、恐惧症、社交恐惧症、特殊恐惧症、惊恐性障碍、强迫性障碍、急性应激障碍、分离性焦虑障碍和广泛性焦虑障碍，以及抑郁症诸如重度抑郁症、双相障碍、季节性情感障碍、产后抑郁症、躁郁症和双相抑郁症，可根据本发明治疗的情绪障碍和情绪情感障碍包括但不限于i型双相障碍抑郁、轻度躁狂、躁狂和混合形式；ii型双相性精神障碍；抑郁障碍，诸如单一抑郁症或复发性重度抑郁障碍、轻度抑郁障碍、难治性抑郁症、焦虑性抑郁症、双相障碍、产后发作抑郁障碍、伴有精神性症状的抑郁障碍；持续性情绪障碍，诸如循环性精神失调、心境恶劣、情感正常；月经前焦虑障碍；精神异常；和发育障碍，诸如自闭症谱系障碍和阿斯伯格综合征。
[0116]
3)神经障碍
[0117]
神经障碍的示例包括但不限于震颤、运动障碍、肌张力障碍、痉挛状态、图雷特综合症；视神经脊髓炎、帕金森病；阿尔茨海默病；老年性痴呆；亨廷顿氏舞蹈病；癫痫症/癫痫障碍和睡眠障碍。
[0118]
4)癌症
[0119]
癌症的示例包括但不限于良性皮肤肿瘤、前列腺肿瘤、卵巢肿瘤和脑肿瘤(胶质母细胞瘤、髓上皮瘤、髓母细胞瘤、成神经细胞瘤、胚胎性起源肿瘤、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、神经上皮瘤、骨骺肿瘤、室管膜母细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、恶性黑素瘤、神经鞘瘤)。
[0120]
5)眼睛病症
[0121]
眼睛病症的示例包括但不限于眼内高压、青光眼、视网膜神经节细胞和神经视网膜细胞的变性和凋亡。
[0122]
本发明的其他实施方案提供了一种用于调节mgl受体活性的方法，包括在此类受体存在于受试者体内时进行调节，该方法包括将mgl受体暴露于治疗有效量的至少一种选自本发明化合物的化合物。
[0123]
在式(i)的一些实施方案中，x为ch2。在一些实施方案中，x为o。
[0124]
在一些实施方案中，r
2a
和r
2b
各自为h。在一些实施方案中，r
2a
和r
2b
各自为ch3。在一些实施方案中，r
2a
为h，并且r
2b
为ch3。
[0125]
在一些实施方案中，r3为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，r3为在一些实施方案中，r3为苯基，或被各自独立地选自以下的一个或两个成员取代的苯基：cl、f、ch3、ch(ch3)2、c(ch3)3、cf3、och3、och2ch3、ocf3、环丙基、被cf3取代的环丙基、以及环丁基。在一些实施方案中，r3为
[0126][0127]
在一些实施方案中，r3为
或者
[0128]
在一些实施方案中，r3为或者在一些实施方案中，r3为4-三氟甲基苯基、3-异丙基苯基、4-异丙基苯基、2,4-二甲基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基或3-环丙基苯基。
[0129]
在一些实施方案中，r3为苯基；或被各自独立地选自以下的一个、两个或三个成员取代的苯基：cl、f、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c(ch3)2oh、oc
1-6
烷基、oc
1-6
卤代烷基、sch3、si(ch3)3、sf5、n(ch3)2、c
3-6
环烷基、被ch3、oc
3-6
环烷基、苯基、o-苯基和o-吡啶基取代的c
3-6
环烷基。
[0130]
在一些实施方案中，r3是被各自独立地选自以下的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、oc
1-6
烷基、oc
1-6
卤代烷基、sch3、sf5或si(ch3)3。
[0131]
在一些实施方案中，r3为为或者
[0132]
在一些实施方案中，r3为4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基或3-(1-甲基环丙基)苯基。
[0133]
在一些实施方案中，r3为苄基；叔丁基；环己基；被1-甲基环丙基或1-三氟甲基环丙基取代、或与环丁烯基或环己烯基环稠合的苯基；任选地被三氟甲基、氟或甲基取代的吡啶基；任选地被叔丁基取代的嘧啶基；或任选地被叔丁基取代的噁唑基。在一些实施方案中，r3是如本文所述任选地被取代的双环杂芳基。在一些实施方案中，r3是如本文所述任选地被取代的苯基。
[0134]
在一些实施方案中，n和o各自为1。在一些实施方案中，n和o各自为2。在一些实施方案中，n是1并且o为2。在一些实施方案中，m和p各自为1。在一些实施方案中，m和p各自为2。在一些实施方案中，m为1并且p为2。在一些实施方案中，m、n、o和p各自为1。在一些实施方案中，m、n和p各自为1并且o为2。在一些实施方案中，m、n、和o各自为1并且p为2。在一些实施
方案中，n和o各自为2并且m和p各自为1。在一些实施方案中，n和o各自为1并且m和p各自为2。在一些实施方案中，n、o和p各自为2并且m为1。
[0135]
本发明的另一个实施方案为如下表1中所示的化合物。
[0136]
表1.
[0137]
[0138]
[0139]
[0140]
[0141][0142]
以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
[0143]
本发明的另一个实施方案为选自以下的化合物：
[0144]
(2r,4s)-2-(2-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
[0145]
(2s,4s)-2-((r*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
[0146]
(2s,4r*)-2-((s*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；和
[0147]
(2s,4s)-2-(6-(3-(叔丁基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
[0148]
以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
[0149]
本发明的附加实施方案为式(i)的化合物，其具有式(ia)：
[0150][0151]
其中
[0152]
x为ch2或o；
[0153]r2a
和r
2b
各自独立地选自h和ch3；
[0154]
r3选自：c
3-6
环烷基；被c1‑‑4烷基取代的c
3-6
环烷基；苯基；被各自独立地选自以下的一个或两个成员取代的苯基：c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；和并且
[0155]
m和p各自独立地为1或2；
[0156]
或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
[0157]
本发明的附加实施方案为式(i)的化合物，其具有式(ib)：
[0158][0159]
其中
[0160]
x为o；
[0161]
r3选自苯基和被c
1-6
烷基取代的苯基；并且
[0162]
m和p各自为1；
[0163]
或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
[0164]
本发明的附加实施方案为式(i)的化合物，其具有式(ic)：
[0165][0166]
其中
[0167]
x为ch2或o；
[0168]r2a
和r
2b
各自独立地选自h和ch3；
[0169]
r3选自：c
3-6
环烷基；苯基；被各自独立地选自以下的一个或两个成员取代的苯基：卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、oc
1-6
烷基、oc
1-6
卤代烷基、以及任选地被ch3或cf3取代的c
3-6
环烷基；被各自独立地选自以下的一个或两个成员取代的吡啶基：卤基、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷
基；被c
1-6
烷基取代的嘧啶基；烷基取代的嘧啶基；并且
[0170]
m和p各自独立地为1或2；
[0171]
或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
[0172]
本发明的附加实施方案为药物组合物，其包含：
[0173]
(a)治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(i)的化合物，以及式(i)的化合物的药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体；和
[0174]
(b)至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0175]
本发明的附加实施方案为药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自表1中的化合物，包括表1化合物的药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体，表1化合物的药学上可接受的前药，以及表1的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0176]
本发明的附加实施方案为药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(ia)的化合物，以及式(ia)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物，式(ia)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(ia)的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0177]
本发明的附加实施方案为药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(ib)的化合物，以及式(ib)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物，式(ib)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(ib)的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0178]
本发明的附加实施方案为药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(ic)的化合物，以及式(ic)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物，式(ic)的化合物的药学上可接受的前药，以及式(ic)的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0179]
本发明还涵盖式(i)(以及式(ia)、(ib)和(ic))的化合物的对映体和非对映体。还在本发明的范围内的为式(i)(以及式(ia)、(ib)和(ic))的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(i)(以及式(ia)、(ib)和(ic))的化合物的药学上可接受的前药和式(i)(以及式(ia)、(ib)和(ic))的化合物的药学活性代谢物。
[0180]
本发明还涵盖式(i)(以及式(ia)、(ib)和(ic))的同位素变体，例如式(i)的氘代化合物。本发明还涵盖式(i)(以及式(ia)、(ib)和(ic))的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(i)(以及式(ia)、(ib)和(ic))的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药和式(i)(以及式(ia)、(ib)和(ic))的化合物的同位素变体的药学活性代谢物。
[0181]
本发明的附加实施方案为治疗患有或诊断有由mgl受体活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种化
合物，该至少一种化合物选自式(i)(以及式(ia)、(ib)和(ic))的化合物；其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体，包括式(i)(以及式(ia)、(ib)和(ic))的化合物的对映体和非对映体；式(i)(以及式(ia)、(ib)和(ic))的化合物的同位素变体；以及全部前述物质的药学上可接受的盐。本文还描述了式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体在药物制备中的用途。在一些实施方案中，该药物用于治疗由mgl受体活性介导的疾病、障碍或病症。本文还描述了用于治疗由mgl受体活性介导的疾病、障碍或病症的方法中的式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
[0182]
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，所述合适的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基代替。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(i)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在高于溶剂的正常回流温度下进行。
[0183]
本文所用的缩写和首字母缩略词包括以下：
[0184]
表2.
[0185]
[0186]
[0187][0188]
制备例
[0189]
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。
[0190]
方案1
[0191][0192]
根据方案1，对式(v)的化合物(其中ra为c
1-4
烷基)用羟胺；使用添加剂，诸如乙酸钠(naoac)等；在合适的溶剂(诸如乙醇(etoh)等)中进行处理；得到式(vi)的化合物。
[0193]
式(vii)的化合物是使用氧化剂(诸如过氧化氢、过氧化脲等)由式(vi)的化合物；在活化剂(诸如三氟乙酸酐(tfaa)等)的存在下；在碱(诸如磷酸氢二钠等)的存在下；在溶剂(诸如乙腈(acn)等)中制备的。
[0194]
方案2
[0195][0196]
根据方案2，式(viiia)和(viiib)的化合物是通过在碱(诸如三乙胺(tea)等)的存在下使式(vii)的化合物(ra为c
1-4
烷基)与甲醛；在溶剂(诸如acn等)中的反应来制备的。式(ix)的化合物是通过在催化剂(诸如碳载钯(pd/c)等)的存在下在氢气(h2)的气氛下使式(viiib)的化合物；在溶剂(诸如乙酸乙酯(etoac)、etoh等)中氢解来制备的。
[0197]
式(x)的化合物是通过式(ix)的化合物与三光气在碱(诸如tea等)的存在下；在溶剂(诸如四氢呋喃(thf)等)中进行反应制备的。式(xi)的化合物是通过在使用酸(诸如三氟乙酸(tfa)、hcl的二氧杂环己烷溶液等)的情况下式(x)的化合物的酸性去保护来制备的。
[0198]
方案3
[0199][0200]
根据方案3，式(xiia)和式(xiib)的化合物是通过式(vii)的化合物(其中ra为乙基)与丙烯酸甲酯；在碱(诸如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)等)的存在下；在溶剂(诸如acn等)中的michael式反应来制备的。使用还原剂(诸如硼氢化钠(nabh4)等)；添加剂(诸如六水合氯化镍(ii)等)；在合适的溶剂(诸如甲醇(meoh)等)中使式(xiia)的化合物还原环合；得到式(xiii)的化合物(其中x为ch2)。
[0201]
方案4
[0202][0203]
根据方案4，式(xiv)的化合物是通过使式(vii)的化合物(其中ra为c
1-4
烷基)；与乙醛在碱(诸如tea等)的存在下；在溶剂(诸如acn等)中在0℃至室温范围内的温度下反应达18小时的时段来制备。采用先前描述的条件使式(xiv)的化合物经受氢解；得到式(xva)和(xvb)的化合物。
[0204]
方案5
[0205][0206]
根据方案5，采用先前描述的条件使式(xva)的化合物(其中ra为c
1-4
烷基)与三光气经受环闭合条件，得到式(xvi)的化合物。使式(xvi)的化合物经受先前描述的酸性去保护条件，得到式(xvii)的化合物，其中x为o。
[0207]
方案6
[0208][0209]
根据方案6，式(xix)的化合物(其中p和m各自独立地为1或2；以及n和o各自独立地为1或2；以及ra为tbu)可商购获得或可由(xviii)的化合物合成获取。在本领域的技术人员已知的条件下，使式(xviii)的化合物与还原剂(诸如nabh4、lialh4、libh4、二异丁基氢化铝(dibal-h)等)；在合适的溶剂(诸如四氢呋喃(thf)、甲醇(meoh)、乙醇(etoh)等)中，在-78℃至0℃范围内的温度下；还原达30分钟至16小时的时段；得到式(xix)的化合物。式(xx)的化合物由式(xix)的化合物，使用碘(i2)，采用适当的碱诸如咪唑；以及三苯基膦(pph3)；在合适的溶剂(诸如thf等)中；在1小时的时间段内在0℃至室温的温度范围内合成。
[0210]
方案7
[0211][0212]
根据方案7，式(xxi)的化合物(其中m为1，p为1或2；n和o各自独立地为1或2，并且r3为环烷基或芳基；以及ra为tbu)由式(xx)的化合物以流式或分批，采用适当的可商购获得的或可合成获取的被适当取代的芳基卤化物、硼酸或有机镁卤化物，使用催化剂诸如乙酸钯(ii)、双(二亚苄基丙酮)钯、溴化钴(ii)、乙酰丙酮钴(ii)、乙酰丙酮镍(ii)、碘化镍(ii)等；和配体诸如二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(ruphos)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(xphos)、n,n,n’,n
’‑
四甲基乙二胺、(1r,2r)-2-氨基环己醇等；无碱或用适当碱诸如六甲基二硅基氨基钠(nahmds)等；在合适的溶剂(诸如thf)中在0℃-50℃的温度范围内在1-6小时的时段内制备。式(xxi)化合物上的boc保护基团的裂解是根据本领域技术人员已知的程序来实现的，例如在酸性条件下，诸如tfa/ch2cl2、hcl/二氧杂环己烷等，提供式(xxii)的化合物。
[0213]
方案8
[0214]
[0215]
根据方案8，式(xviii)的化合物(其中n、m、o、p各自独立地为1或2，并且ra为c
1-4
烷基或苄基)在常规格氏反应条件下，在存在有机卤化镁(诸如苯基溴化镁等)的情况下；在有或没有添加剂(诸如cecl3、lacl3等)；在合适的溶剂诸如thf或乙醚(et2o)等中；进行反应以提供式(xxiii)的化合物，其中r3为芳基或c
3-6
环烷基。
[0216]
式(xxiii)的化合物在酸性离子还原条件(诸如tfa)下使用三乙基硅烷(tes)进行反应以减少醇并裂解叔丁氧羰基基团以形成式(xxii)的化合物。
[0217]
以类似的方式，式(xviii)的化合物(其中ra为c
1-4
烷基，m、n和o为1，并且p为2)在如先前所述的格氏条件下与有机卤化镁诸如环丁基氯化镁、环戊基氯化镁等；用添加剂诸如cecl3等；进行反应以提供式(xxiii)的化合物，其中r3为c
3-6
环烷基。式(xviii)的化合物(其中ra为c
1-4
烷基，并且m、n、o和p为1)在采用脱水剂(诸如伯吉斯试剂等)的消除条件下反应；以消除醇并提供式(xxiv)的化合物。式(xxii)的化合物(其中m、n、o和p为1并且r3为被c
1-4
烷基取代的c
3-6
环烷基)采用两个步骤由式(xxiv)的化合物(其中r3为被c
1-4
烷基取代的c
3-6
环烷基)制备。例如，式(xxiv)的化合物的氢化采用所述条件来实现，然后采用本领域技术人员已知的或如先前所述的条件对boc保护基团脱保护，提供式(xxii)的化合物，其中r3为被c
1-4
烷基取代的c
3-6
环烷基。
[0218]
式(xxiii)的化合物在消除条件(诸如tfa)下使用三乙基硅烷(tes)进行反应以消除醇并裂解叔丁氧羰基基团以形成式(xxiv)的化合物。式(xxiv)的化合物采用氢化条件，在存在钯催化剂(包括但不限于碳载钯、pd(dppf)cl2或pd(pph3)4)的情况下；在合适的溶剂或溶剂体系诸如dmf、甲醇、二氧杂环己烷/水等中；被还原以提供式(xxii)的化合物，其中r3为c
3-6
环烷基。
[0219]
式(xviii)的化合物(其中ra为c
1-4
烷基，m、n、o和p为1)在如先前所述的格氏条件下与有机卤化镁诸如环己基溴化镁等；反应以提供式(xxv)的化合物，其中r3为c
3-6
环烷基。另选地，式(xviii)的化合物(m、n、o和p为1，并且ra为c
1-4
烷基)在常规格氏反应条件(采用先前所述的条件)下，在存在有机镁卤化物(诸如丙-1-烯-2-基溴化镁)的情况下进行反应。丙-1-烯-2-基的后续环丙烷化反应采用诸如二乙基锌；以及二碘甲烷的条件；在溶剂(诸如dcm等)中；提供式(xxiii)的化合物，其中r3为被c
1-4
烷基取代的c
3-6
环烷基。
[0220]
式(xxiii)的化合物(其中r3为c
3-6
环烷基)与卤化试剂诸如亚硫酰氯(socl2)等；使用催化剂诸如4-(二甲基氨基)吡啶(dmap)等；在合适的溶剂诸如吡啶等中反应以提供式(xxv)的化合物。式(xxii)的化合物(其中m、n、o和p为1并且r3为c
3-6
环烷基)采用两个步骤由式(xxv)的化合物制备。在第一步骤中，式(xxv)的化合物的氢化采用先前所述的条件来实现，然后采用本领域技术人员已知的或如先前所述的条件对boc保护基团脱保护。
[0221]
式(xviii)的化合物(其中ra为苄基，n和o为2，并且m和p为1)在如先前所述的格氏条件下与被适当取代的芳基有机镁卤化物(诸如苯基溴化镁)进行反应，以提供式(xxiii)的化合物，其中r3为苯基。离子还原后，采用先前所述的条件进行氢化，得到式(xxii)的化合物，其中r3为苯基。
[0222]
方案9
[0223][0224]
根据方案9，2-溴-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯在光化学交叉偶联条件下，在存在可商购获得的或可合成获取的被适当取代的芳基或杂芳基卤化物的情况下；用光催化剂(诸如(ir[df(cf3)ppy]2(dtbpy))pf6等)；交叉偶联催化剂(诸如氯化镍(ii)乙二醇二甲醚络合物(nicl2(dme))等)；碱(诸如2,6-二甲基吡啶或碳酸钾等)；合适的添加剂(诸如三(三甲基甲硅烷基)硅烷或三(三甲基甲硅烷基)硅烷醇等)；合适的溶剂(诸如1,2-二甲氧基乙烷(dme)或二甲基亚砜(dmso)等；反应以提供式(xxvi)的化合物，其中r3为根据权利要求1所述的被适当取代的芳基或杂芳基。采用先前所述的条件，使式(xxvi)的化合物经受boc脱保护，以提供式(xxii)的化合物，其中n和o为2，并且m和p为1。
[0225]
方案10
[0226][0227]
根据方案10，式(xxvii)的化合物(其中rb为c
3-6
环烷基)是可商购获得的或可采用两个步骤由1,3-二溴苯合成获取的。例如，1,3-二溴苯与合适的锂化试剂(诸如正-丁基锂(n-buli)等)在合适的溶剂(诸如thf等)中；在-78℃至-70℃范围内的温度下反应，然后用酮(诸如环丁酮等)处理，以提供1-(3-溴苯基)环丁-1-醇。随后采用先前所述的条件离子还原1-(3-溴苯基)环丁-1-醇提供式(xxvii)的化合物，其中rb为c
3-6
环烷基。
[0228]
方案11
[0229][0230]
根据方案11，式(xxi)的化合物(其中n、m和p为1，o为2，r3为苯基，并且ra为c
1-4
烷基)由式(xviii)的化合物使用4-甲基苯磺酰肼；在合适的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷等)中；在约80℃的温度下；在2h-5h的时段内合成；然后加入合适的碱(碳酸钾等)和苯基硼酸(其在约110℃的温度下反应5h-16h的时段)。根据先前所述方法实现了式(xxi)的化合物上的boc保护基团的裂解，以得到式(xxii)的化合物。
[0231]
方案12
[0232][0233]
根据方案12，式(i)的化合物(其中r1为h并且x为ch2或o，并且r
2a
和r
2b
各自独立地为h或c
1-4
烷基)通过常规的酰胺键形成技术(诸如本领域的技术人员熟知的偶联反应(诸如hatu(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)、bop(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)或酸转变为酰基氯))，由式(xxii)的化合物(其中r3为环烷基、芳基、杂芳基)制备。例如，式(xxii)的化合物(其中m、n、o和p各自独立地为1或2)；与可合成获取的式(xxvii)的被适当取代的羧酸(其包括式(xi)、(xiii)和(xvii)的化合物)进行反应，其中酸的活化用适当的活化剂(例如碳二亚胺(诸如n,n
’‑
二环己基碳二亚胺(dcc)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc、edac或edci)))任选地在以下项的存在下活化：羟基苯并三唑(hobt)和/或催化剂(诸如4-二甲基氨基吡啶(dmap))；卤代三氨基鏻盐(诸如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(bop))或溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐合适的吡啶鎓盐(诸如2-氯-1-甲基吡啶鎓氯化物)；或另一种合适的偶联剂(诸如n,n,n
′
,n
′‑
四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(hbtu)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷-2,4,6-三氧化物等)。在约0℃至室温范围内的温度下，任选地在叔胺(诸如n-甲基吗啉、n-乙基二异丙基胺(dipea)或三乙胺(tea))的存在下，在合适的溶剂(诸如dcm、thf、dmf等)中进行偶联反应，得到式(i)的化合物。
[0234]
式(i)的化合物可使用本领域普通技术人员已知的方法转化成它们相应的盐。例如，将式(i)的胺用三氟乙酸、hcl或柠檬酸在溶剂(诸如et2o、ch2cl2、thf、meoh、氯仿或异丙醇)中进行处理，以提供相应的盐形式。作为另外一种选择，通过反相hplc纯化条件，获得三氟乙酸或甲酸盐。用极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)，通过重结晶可以获得式(i)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式。
[0235]
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
[0236]
根据上述方案制备的化合物可以通过形式特异性合成或者通过拆分来作为单一形式，诸如单一对映体获得。作为另外一种选择，根据上述方案制备的化合物可作为各种形式的混合物，诸如外消旋混合物(1:1)或非外消旋混合物(非1:1)获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域普通技术人员已知的常规分离方
法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情下，如适用，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。
[0237]
提供如下具体实施例来进一步说明本发明和各种优选实施方案。
[0238]
实施例
[0239]
在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
[0240]
除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气氛围下进行磁力搅拌。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是经干燥剂(诸如na2so4或mgso4)进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。微波照射条件下的反应是在biotage initiator或cem(微波反应器)discover仪中进行的。
[0241]
对于在连续流动条件下进行的反应，除非另有说明，否则“流过ltf-vs混合器”是指使用通过1/16”ptfe管连接到ltf-vs混合器的chemyx fusion 100touch注射泵(little things factory gmbh(http://www.ltf-gmbh.com)。
[0242]
使用预充填管柱，在硅胶(sio2)上进行正相硅胶色谱法(fcc)。
[0243]
制备性反相高效液相色谱法(rp hplc)在以下设备中的任一个上进行：
[0244]
方法a.agilent hplc，其具有xterra prep rp18柱(5μm，30mm
×
100mm或50mm
×
150mm)或xbridge c18 obd柱(5μm，30mm
×
100mm或50mm
×
150mm)，并且使5％acn的20mm nh4oh溶液的流动相保持2分钟，然后保持5％-99％acn的梯度达15分钟，然后在99％acn下保持5分钟，其中流速为40ml/min或80ml/min。
[0245]
或者
[0246]
方法b.shimadzu lc-8a系列hplc，其具有inertsil ods-3柱(3μm，30mm
×
100mm，t＝45℃)，使5％acn的h2o溶液(均含有0.05％tfa)的流动相保持1分钟，然后保持5％-99％acn的梯度历经6分钟，然后在99％acn下保持3分钟，其中流速为80ml/min。
[0247]
或者
[0248]
方法c.shimadzu lc-8a系列hplc，其具有xbridge c18 obd柱(5μm，50mm
×
100mm)，使5％acn的h2o溶液(均含有0.05％tfa)的流动相保持1分钟，然后保持5％-99％acn的梯度历经14分钟，然后在99％acn下保持10分钟，其中流速为80ml/min。
[0249]
或者
[0250]
方法d.gilson hplc，具有xbridge c18柱(5μm，100mm
×
50mm)，保持5％-99％acn的20mm nh4oh溶液的流动相历经10分钟，然后在99acn下保持2分钟，流速为80ml/min。
[0251]
或者
[0252]
方法e.accq prep hplc，其具有xbridge c18 obd柱(5μm，50mm
×
100mm)，使5％acn的h2o溶液(均具有0.05％tfa)的流动相保持1分钟，然后保持5％-95％acn的梯度历经12分钟，然后在95％acn下保持2分钟，其中流速为80ml/min。
[0253]
制备性超临界流体高效液相色谱法(sfc)是在jasco制备性sfc系统，来自berger instruments的aps 1010系统或sfc-piclab-prep 200(pic solution，avignon，france)上进行的。分离在100巴至150巴下以40ml/min至60ml/min范围内的流速进行。将柱加热到35℃至40℃。
[0254]
除非另外指明，否则质谱(ms)是在agilent系列1100msd上使用电喷雾电离(esi)，以正离子模式获得。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。
[0255]
核磁共振(nmr)谱是在bruker drx型光谱仪上获得。多重性的定义如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hept＝七重峰，dd＝双重的双峰，dt＝双重的三重峰，pd＝五重的双峰，ddd＝双重的双重的双峰，tp＝三重的五重峰，td＝三重的双峰，qd＝四重的双峰，dq＝双重的四重峰，tt＝三重的三重峰，td＝三重的双峰，m＝多重峰，br＝宽峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在nmr光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行nmr光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。
[0256]
使用chemdraw ultra 17.1(cambridgesoft corp.,cambridge,ma)或oemetachem v1.4.0.4(open eye)生成化学名。
[0257]
命名为r*或s*的化合物是绝对构型未确定的对映体纯化合物。
[0258]
中间体1：3-硝基环丁烷羧酸叔丁酯。
[0259][0260]
步骤a：3-羟基亚氨基环丁烷羧酸叔丁酯。向3-氧代环丁烷-1-羧酸叔丁酯(100g，588mmol)于乙醇(etoh)(1.8l)中的溶液中加入乙酸钠(naoac)(192g，2340mmol)和盐酸羟胺(81g，1166mmol)。将反应混合物在回流下搅拌4小时，然后通过垫过滤，并将垫用etoh洗涤。蒸发合并的滤液，并且使残余物吸收在乙酸乙酯(etoac)中并用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物(108g，584mmol，99％收率)。ms(esi)：c9h
15
no3的质量计算值为185.1；m/z实测值为186.2[m+h]
+
。
[0261]
步骤b：3-硝基环丁烷羧酸叔丁酯。在-10℃下，历经1小时向过氧化脲(164g，1.74mol)于乙腈(mecn)(1l)中的悬浮液中逐滴加入三氟乙酸酐(tfaa)(245ml，1.75mol)于mecn(500ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在80℃下，历经30分钟将溶液逐滴加入3-羟基亚氨基环丁烷羧酸叔丁酯(108g，0.58mol)和磷酸氢二钠(911g，6.42mol)于mecn(1l)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌30分钟，然后通过垫过滤，并将垫用mecn洗涤。将合并的滤液用etoac稀释。将混合物用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶上快速柱色谱法(fcc)(0％-20％etoac的庚烷溶液)纯化，得到黄色油状标题化合物(89.6g，445mmol，76％收率)，为1.3:1的顺式异构体/反式异构体的混合物。化合物不会在esi
+
lcms的情况下电离。
[0262]
中间体2：3-硝基环丁烷羧酸乙酯。
[0263][0264]
以类似于中间体1的方式，使用3-氧代环丁烷-1-羧酸乙酯代替3-氧代环丁烷-1-羧酸叔丁酯来制备标题化合物。化合物不会在esi
+
lcms的情况下电离。1h nmr(300mhz,chloroform-d)δ5.02
–
4.70(m,1h),4.20(q,j＝7.2hz,2h),3.04
–
2.71(m,5h),1.29(t,j＝
7.0hz,3h)。
[0265]
中间体3：(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸。
[0266][0267]
步骤a：(1s,3s)-3-(羟甲基)-3-硝基环丁烷-1-羧酸叔丁酯。向3-硝基环丁烷羧酸叔丁酯(中间体2，89.6g，445mmol)于mecn(1l)中的溶液中加入甲醛(37重量％水溶液，73ml，971mmol)。在0℃下向反应混合物中逐滴加入三乙胺(tea)(62ml，444mmol)，并且在室温下搅拌反应物2小时。蒸发反应混合物，并且将残余物通过硅胶上fcc(0％-25％etoac的庚烷溶液)纯化，得到白色粉末状标题化合物(38.2g，165mmol，37％收率)。ms(esi)：c
10h17
no5的质量计算值为231.2；m/z实测值为254.1[m+na]
+
。形成3-(羟甲基)-3-硝基环丁烷羧酸反式叔丁酯，但不分离。
[0268]
步骤b：(1s,3s)-3-氨基-3-(羟甲基)环丁烷-1-羧酸叔丁酯。向(1s,3s)-3-(羟甲基)-3-硝基环丁烷羧酸叔丁酯(38.2g，165mmol)于etoac(600ml)中的溶液中加入10％碳载钯(pd/c)(1.9g)。将反应混合物在氢气(h2)(10巴)下在50℃下搅拌1小时。将反应混合物通过垫过滤。向滤液中加入10％pd/c(1.9g)。将反应混合物在h2(10巴)下在50℃下搅拌2小时。将反应混合物通过垫过滤，并用etoac洗涤蒸发合并的滤液，并且将残余物用乙醚(et2o)研磨，得到白色粉末状标题化合物(18.6g，92.4mmol，55％收率)。ms(esi)：c
10h19
no3的质量计算值为201.1；m/z实测值为202.2[m+h]
+
。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ5.26
–
3.98(m,1h),3.74
–
2.94(m,4h),2.70
–
2.57(m,1h),2.20
–
2.07(m,2h),1.97
–
1.82(m,2h),1.39(s,9h)。
[0269]
步骤c：(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯。向(1s,3s)-3-氨基-3-(羟甲基)环丁烷-1-羧酸叔丁酯(18.6g，92.4mmol)于四氢呋喃(thf)(300ml)中的溶液中加入tea(26ml，186mmol)。在-10℃下向混合物中逐滴加入三光气(9.6g，32.4mmol)于thf(200ml)中的溶液，并且在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾注到饱和碳酸氢钠(600ml)中，并且用etoac萃取混合物。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用et2o研磨残余物，得到白色粉末状标题化合物(17.7g，77.9mmol，84％收率)。ms(esi)：c
11h17
no4的质量计算值为227.1；m/z实测值为228.2[m+h]
+
。
[0270]
步骤d：(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸。在0℃下分批向三氟乙酸(tfa)(180ml，235mmol)中加入(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(17.7g，77.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发反应混合物，并且将残余物用et2o研磨，得到白色粉末状标题化合物(12.9g，75.4mmol，96％收率)。ms(esi)：c7h9no3的质量计算值为171.0；m/z实测值为172.1[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.26(br s,1h),8.08(s,1h),4.34(s,2h),2.79
–
2.66(m,1h),2.43
–
2.29(m,4h)。
[0271]
中间体4：(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸
[0272][0273]
步骤a：(1r,3s)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-硝基环丁烷-1-羧酸乙酯。
[0274]
向3-硝基环丁羧酸乙酯(中间体2，16.6g，95.6mmol)于mecn(145ml)中的溶液中加入丙烯酸甲酯(10.3ml，114mmol)。在0℃下向反应混合物中逐滴加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(7.1ml，47.6mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵和etoac稀释反应混合物，并且分离各层。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶上fcc(0％-15％etoac的庚烷溶液)纯化，得到无色液体状标题化合物(13.6g，52.6mmol，55％收率)。ms(esi)：c
11h17
no6的质量计算值为259.1；m/z实测值为282.1[m+na]
+
。1h nmr(300mhz,chloroform-d)δ4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.70(s,3h),3.12
–
2.79(m,3h),2.69
–
2.49(m,2h),2.48
–
2.21(m,4h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)。
[0275]
步骤b：(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸。向(1r,3s)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-硝基环丁烷-1-羧酸乙酯(13.6g，52.6mmol)于甲醇(meoh)(133ml)中的溶液中加入六水合氯化镍(ii)(12.5g，52.6mmol)。在-10℃下向反应混合物中分小份加入硼氢化钠(nabh4)(10g，264mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下向反应混合物中逐滴加入碳酸钾水溶液(47ml，141mmol，3m)(ph 10)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物通过垫过滤，并且将垫用etoh洗涤。蒸发合并的滤液。将残余物通过用氯仿:甲醇:乙酸(100:0:0
→
9:1:1)洗脱的硅胶上fcc纯化，得到灰白色粉末状标题化合物(4.8g，28.2mmol，53％收率)。ms(esi)：c8h
11
no3的质量计算值为169.1；m/z实测值为170.1[m+h]
+
。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.97(br s,1h),4.01
–
2.94(m,1h),2.82
–
2.65(m,1h),2.36
–
2.01(m,8h)。
[0276]
中间体5：(2s,4s)-8-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸。
[0277][0278]
步骤a：3-(1-羟乙基)-3-硝基-环丁烷羧酸叔丁酯。向3-硝基环丁烷羧酸叔丁酯(中间体1，11.7g，58.1mmol)于mecn(120ml)中的溶液中加入乙醛(19.6ml，349mmol)。在0℃下向反应混合物中逐滴加入tea(8.1ml，58mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物18小时。浓缩反应混合物，并且将残余物通过硅胶上fcc(0％-20％etoac的庚烷溶液)纯化，得到无色油状标题化合物(10.5g，42.8mmol)。ms(esi)：c
11h19
no5的质量计算值为245.1；m/z实测值为263.2[m+h+nh3]
+
。
[0279]
步骤b：(1s,3s)-3-氨基-3-(1-羟乙基)环丁烷-1-羧酸叔丁酯。向3-(1-羟乙基)-3-硝基-环丁烷羧酸叔丁酯(10.5g，42.8mmol)于etoac(110ml)中的溶液中加入10％pd/c(1g)。将反应混合物在h2(10巴)下在50℃下搅拌1小时。将反应混合物通过垫过滤。向滤液中加入10％pd/c(500mg)，并且将反应混合物在h2(10巴)下在50℃下搅拌2小时。将反应混合物通过垫过滤，并用etoac洗涤该垫。将合并的滤液蒸发，并将残余物通过
用氯仿:甲醇:氢氧化铵(1:0:0
→
9:1:0.05)洗脱的硅胶上fcc纯化，得到黄色油状标题化合物(3.6g，16.7mmol，39％收率)。ms(esi)：c
11h21
no3的质量计算值为215.2；m/z实测值为216.3[m+h]
+
。1h nmr(300mhz,chloroform-d)δ3.83
–
3.64(m,1h),2.80
–
2.61(m,1h),2.54(br s,2h),2.52
–
2.27(m,3h),2.14
–
1.93(m,2h),1.45(s,9h),1.22
–
1.13(m,3h)。收集来自相同纯化的额外级分，得到黄色油状(1r,3r)-3-氨基-3-(1-羟乙基)环丁烷羧酸叔丁酯(550mg，粗产物)。
[0280]
步骤c：(2s,4s)-8-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯。向(1s,3s)-3-氨基-3-(1-羟乙基)环丁烷-1-羧酸叔丁酯(15.2g，70.4mmol)于thf(240ml)中的溶液中加入tea(20ml，143mmol)。在-10℃下向混合物中逐滴加入三光气(7.3g，24.6mmol)于thf(170ml)中的溶液，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倾注到饱和碳酸氢钠中，并且用etoac萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶上fcc(0％-35％etoac的庚烷溶液)纯化，得到白色粉末状标题化合物(6.1g，25.3mmol，35％收率)。ms(esi)：c
12h19
no4的质量计算值为241.1；m/z实测值为242.2[m+h]
+
。
[0281]
步骤d：(2s,4s)-8-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸。在0℃下分批向tfa(60ml，784mmol)中加入(2s,4s)-8-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(6.1g，25.3mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。蒸发反应混合物，并将残余物用et2o研磨，得到白色粉末状标题化合物(4.3g，23.2mmol，91％收率)。ms(esi)：c8h
11
no4的质量计算值为185.1；m/z实测值为186.1[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.23(br s,1h),7.94(s,1h),4.50(q,j＝6.4hz,1h),2.68
–
2.59(m,1h),2.53
–
2.46(m,1h),2.41
–
2.35(m,1h),2.32
–
2.24(m,1h),2.17(dd,j＝12.0,10.1hz,1h),1.30(d,j＝6.5hz,3h)。
[0282]
中间体6：2羟基-2-苯基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯。
[0283][0284]
将2-氧代-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯(200mg，0.73mmol)溶解于乙醚中并冷却至-78℃。在搅拌下逐滴加入苯基溴化镁(在et2o中1m，0.95ml，0.95mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌4小时，用饱和nh4cl水溶液淬灭，并在水与dcm之间分配。用dcm萃取两次水层，并且将合并的有机物浓缩并在硅胶(0％-100％ea/己烷)上纯化，以获得131mg(51％收率)的期望产物。ms(esi)：c
22h25
no3的质量计算值为351.2；m/z实测值为352.0[m+h]
+
。
[0285]
中间体7：2-苯基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯。
[0286][0287]
将2-羟基-2-苯基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯(中间体6，131mg，0.37mmol)和三乙基硅烷(0.60ml，3.7mmol)溶解于干燥的dcm中，并且逐滴加入tfa(0.29ml，3.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，浓缩并在硅胶上纯化以获得101mg(81％收率)的期望产物。ms(esi)：c
22h25
no2的质量计算值为335.2；m/z实测值为336[m+h]
+
。
[0288]
中间体8：2-苯基-7-氮杂螺[3.5]壬烷。
[0289][0290]
将2-苯基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯(中间体7，101mg，0.30mmol)溶解于10ml乙酸乙酯中，并且加入10％碳载钯(100mg)。将反应容器抽空并且用氢气回填，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过过滤，并且浓缩。获得39mg(0.19mmol，64％收率)的标题化合物，其直接用于后续转化。ms(esi)：c
14h19
n的质量计算值为201.2；m/z实测值为202.1[m+h]
+
。
[0291]
中间体9：2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0292][0293]
将氯化镍(ii)乙二醇二甲醚络合物(7.2mg，0.033mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(10.6mg，0.039mmol)溶解于dme中并搅拌10分钟。向单独的容器中加入2-溴-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(100mg，0.30mmol)、(ir[df(cf3)ppy]2(dtbpy))pf6(3.7mg，0.0033mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.19ml，1.64mmol)、1-溴-3-叔丁基苯(105mg，0.49mmol)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.20ml，0.66mmol)。将镍(ii)络合物的溶液加入到第二反应容器中，并且用n2使混合物鼓泡10分钟，用石蜡膜密封，并在pennoc 450nm光反应器(led：100％功率，风扇:最大，搅拌：700rpm)中搅拌过夜。将反应混合物浓缩，溶解于二氯甲烷中，并在硅胶(0％-30％ea/己烷)上纯化，得到期望产物和硅烷副产物的混合物(238mg总质量)。将该混合物进行下一步骤而无需进一步纯化。ms(esi)：c
23h35
no2的质量计算值为357.3；m/z实测值为302.1[m+2h-tbu]
+
。
[0294]
中间体10：2-(4-甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0295][0296]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用1-溴-4-甲基苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h31
no2的质量计算值为315.2；m/z实测值为260.1[m+2h-tbu]
+
。
[0297]
中间体11：2-(2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0298][0299]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用1-溴-2-甲基苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h31
no2的质量计算值为315.2；m/z实测值为260.1[m+2h-tbu]
+
。
[0300]
中间体12：2-(3-环丙基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0301][0302]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用1-溴-3-环丙基苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h31
no2的质量计算值为341.2；m/z实测值为286.1[m+2h-tbu]
+
。
[0303]
中间体13：2-(3-异丙基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0304][0305]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用1-溴-3-异丙基苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h31
no2的质量计算值为343.3；m/z实测值为288.0[m+2h-tbu]
+
。
[0306]
中间体14：2-(3-甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0307][0308]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用1-溴-3-甲基苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
20h29
no2的质量计算值为315.2；m/z实测值为260.1[m+2h-tbu]
+
。
[0309]
中间体15：2-(3-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0310][0311]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用3-溴苯甲醚代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
20h29
no3的质量计算值为331.2；m/z实测值为276.0[m+2h-tbu]
+
。
[0312]
中间体16：2-(3-三氟甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0313][0314]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用1-溴-3-三氟甲基苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
20h26
f3no3的质量计算值为385.2；m/z实测值为330.0[m+2h-tbu]
+
。
[0315]
中间体17：2-(2,3-二甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0316][0317]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用1-溴-2,3-二甲苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h31
no2的质量计算值为329.2；m/z实测值为274.0[m+2h-tbu]
+
。
[0318]
中间体18：2-(2，4-二甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0319][0320]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用1-溴-2,4-二甲苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h31
no2的质量计算值为329.2；m/z实测值为274.2[m+2h-tbu]
+
。
[0321]
中间体19：2-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0322][0323]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用4-溴-2-(叔丁基)吡啶代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
22h34
n2o2的质量计算值为358.3；m/z实测值为359.3[m+h]
+
。
[0324]
中间体20：2-(5-(叔丁基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0325][0326]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用2-溴-4-(叔丁基)-1-甲苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
24h37
no2的质量计算值为371.3；m/z实测值为316.2[m+2h-tbu]
+
。
[0327]
中间体21：2-(3-三氟甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0328][0329]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用3-三氟甲基溴苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
20h26
f3no2的质量计算值为369.2；m/z实测值为314.1[m+2h-tbu]
+
。
[0330]
中间体22：2-(2,5-二甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0331][0332]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用1-溴-2,5-二甲苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h31
no2的质量计算值为329.2；m/z实测值为274.2[m+2h-tbu]
+
。
[0333]
中间体23：2-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0334][0335]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用2-溴-6-(叔丁基)吡啶代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
22h34
n2o2的质量计算值为358.3；m/z实测值为359.3[m+h]
+
。
[0336]
中间体24：2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0337][0338]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用1-溴-4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
23h30
f3no2的质量计算值为409.2；m/z实测值为354.2[m+2h-tbu]
+
。
[0339]
中间体25：2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0340][0341]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
20h25
clf3no2的质量计算值为403.2；m/z实测值为348.1[m+2h-tbu]
+
。
[0342]
中间体26：2-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0343][0344]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用4-溴-1-甲氧基-2-(三氟甲基)苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h31
clf3no3的质量计算值为399.2；m/z实测值为344.2[m+2h-tbu]
+
。
[0345]
中间体27：2-(4-(叔丁基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0346][0347]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用2-溴-4-(叔丁基)吡啶代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
22h34
n2o2的质量计算值为358.3；m/z实测值为359.2[m+h]
+
。
[0348]
中间体28：2-(5-(叔丁基)-2-氟苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0349][0350]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用2-溴-4-(叔丁基)-1-氟苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
23h34
fno2的质量计算值为375.2；m/z实测值为320.2[m+2h-tbu]
+
。
[0351]
中间体29：2-(5-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0352][0353]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用2-溴-4-(叔丁基)-2-乙氧基苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
25h39
no3的质量计算值为401.3；m/z实测值为346.2[m+2h-tbu]
+
。
[0354]
中间体30：2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0355][0356]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用2-溴-4-(叔丁基)-2-甲氧基苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
24h37
no3的质量计算值为387.3；m/z实测值为332.2[m+2h-tbu]
+
。
[0357]
中间体31：2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0358][0359]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
20h25
f2no4的质量计算值为381.2；m/z实测值为326.0[m+2h-tbu]
+
。
[0360]
中间体32：2-(2-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0361][0362]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用1-溴-2-甲氧基苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
20h29
no3的质量计算值为331.2；m/z实测值为276.1[m+2h-tbu]
+
。
[0363]
中间体33：2-(4-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0364][0365]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用1-溴-4-甲氧基苯代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
20h29
no3的质量计算值为331.2；m/z实测值为276.1[m+2h-tbu]
+
。
[0366]
中间体34：2-(3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0367][0368]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用2-溴-3-氟-6-(三氟甲基)吡啶代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
19h24
f4n2o2的质量计算值为388.2；m/z实测值为333.1[m+2h-tbu]
+
。
[0369]
中间体35：2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0370][0371]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用2-溴-6-(三氟甲基)吡啶代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
19h25
f3n2o2的质量计算值为370.2；m/z实测值为315.1[m+2h-tbu]
+
。
[0372]
中间体36：2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0373][0374]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用6-溴-3-氟-2-甲基吡啶代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
19h27
fn2o2的质量计算值为334.2；m/z实测值为335.3[m+h]
+
。
[0375]
中间体37：2-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0376][0377]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用4-溴-2-(叔丁基)嘧啶代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h33
n3o2的质量计算值为359.3；m/z实测值为360.3[m+h]
+
。
[0378]
中间体38：2-(4-(叔丁基)噁唑-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0379][0380]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用2-溴-4-(叔丁基)噁唑代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
20h32
n2o3的质量计算值为348.2；m/z实测值为293.2[m+2h-tbu]
+
。
[0381]
中间体39：2-(2-(叔丁基)噁唑-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0382][0383]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用5-溴-2-(叔丁基)噁唑代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
20h32
n2o3的质量计算值为348.2；m/z实测值为349.3[m+h]
+
。
[0384]
中间体40：2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯。
[0385][0386]
以类似于2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)的方式，使用2-溴-3,5-二氟吡啶代替1-溴-3-叔丁基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
18h24
f2n2o2的质量计算值为338.2；m/z实测值为283.1[m+2h-tbu]
+
。
[0387]
中间体41：2-碘-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。
[0388][0389]
步骤a：2-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。在0℃下将硼氢化钠(nabh4)(239mg，6.32mmol)逐份加入到2-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(800mg，3.16mmol)的甲醇(meoh)(60ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌6小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物再溶解于乙酸乙酯(etoac)中并用盐酸(hcl)(0.1n)和盐水洗涤。将有机相分离、干燥、过滤并减压蒸发，得到标题化合物，该标题化合物无需在下一步骤中进一步纯化(841mg，100％收率)。ms(esi)：c
14h25
no3的质量计算值为255.2；m/z实测值为256.2[m+h]
+
。
[0390]
步骤b：2-碘-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。在0℃下将碘(i2)(962mg，3.79mmol)分批加入到2-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(807mg，3.16mmol)、咪唑(323mg，4.74mmol)和三苯膦(pph3)(995mg，3.79mmol)的四氢呋喃(thf)(5.9ml)中。将混合物在rt下搅拌1h。用10％na2s2o3淬灭过量的i2。用etoac萃取水相，并将合并的有机物经mgso4干燥。通过过滤去除固体，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶上快速柱色谱法(fcc)(0％-15％etoac的庚烷溶液)纯化，得到无色油状标题化合物(719mg，62％收率)。ms(esi)：c
14h25
ino2的质量计算值为365.2；m/z实测值为366.1[m+h]
+
。
[0391]
中间体42：6-碘-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯。
[0392][0393]
以类似于中间体41的方式，步骤b中使用6-羟基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯代替2-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯来制备标题化合物。ms(esi)：c
12h20
ino2的质量计算值为337.2；m/z实测值为338.1[m+h]
+
。
[0394]
中间体43：6-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯。
[0395][0396]
在40℃下使6-碘-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体42，435mg，1.29mmol)于thf(2.6ml)中的溶液以0.25ml/min流动通过含有活化锌的柱。将流出溶液收集在含有溴苯(68μl，0.645mmol)、乙酸钯(ii)(7.2mg，0.032mmol)和二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(ruphos)(30mg，0.064mmol)的密封小瓶中。将混合物在50℃下搅拌90分钟。然后，加入饱和的nh4cl和nh3的1:1溶液(37％的水溶液)，并且用etoac萃取混合物。分离有机相，经na2so4干燥，过滤并真空去除溶剂。将残余物通过硅胶上fcc(0％-100％etoac的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(174mg，70％纯度，66％收率)。ms(esi)：c
18h25
no2的质量计算值为287.4；m/z实测值为288.3[m+h]
+
。
[0397]
中间体44：(s*)-6-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯。
[0398][0399]
通过6-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体43)的手性超临界流体色谱法(固定相：chiralpak ig 5μm 250*30mm，流动相：90％co2，10％meoh)来制备标题化合物。ms(esi)：c
18h25
no2的质量计算值为287.2；m/z实测值为288.0[m+h]
+
。
[0400]
中间体45：(r*)-6-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯。
[0401][0402]
通过6-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体43)的手性超临界流体色谱法(固定相：chiralpak ig 5μm 250*30mm，流动相：90％co2，10％meoh)来制备标题化合物。ms(esi)：c
18h25
no2的质量计算值为287.2；m/z实测值为288.1[m+h]
+
。
[0403]
中间体46：6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯。
[0404][0405]
以类似于6-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体43)的方式，使用4-溴三氟甲苯代替溴苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
19h24
f3no2的质量计算值为355.1；m/z实测值为356.3[m+h]
+
。
[0406]
中间体47：(s*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯。
[0407][0408]
通过6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体46)的手性超临界流体色谱法(固定相：chiralpak ig 5μm 250*30mm，流动相：95％co2，5％meoh)制备标题化合物。ms(esi)：c
19h24
f3no2的质量计算值为355.1；m/z实测值为341.1[m-tbu+2h+mecn]
+
。
[0409]
中间体48：(r*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯。
[0410][0411]
通过6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体46)的手性超临界流体色谱法(固定相：chiralpak ig 5μm 250*30mm，流动相：95％co2，5％meoh)制备标题化合物。ms(esi)：c
19h24
f3no2的质量计算值为355.1；m/z实测值为341.1[m-tbu+2h+mecn]
+
。
[0412]
中间体49：6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸盐。
[0413][0414]
步骤a：6-羟基-6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。在-78℃下将苯基溴化镁(在thf中2m，376μl，753μmol)逐滴加入到6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(70.0mg，331μmol)于thf(1.7ml)中的搅拌溶液中。加入结束后，去除冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌。30分钟后，通过加入饱和nh4cl(10ml)水溶液淬灭反应混合物，并用etoac(3
×
10ml)萃取所得水性混合物。将合并的有机萃取物经na2so4干燥并真空浓缩。通过硅胶上的快速柱色谱法(0％-100％etoac/己烷)纯化所得粗产物，得到白色固体状标题产物(90.7mg，313μmol，95％收率)，其无需进一步纯化即可用于步骤b。ms(esi)：c
17h23
no3的质量计算值为289.2；m/z实测值为234.2[m-tbu+2h]
+
。
[0415]
步骤b：6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸盐。将6-羟基-6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(90.0mg，311μmol)溶解于三氟乙酸(tfa)(1.07ml)中，并将所得溶液在室温下搅拌5分钟。逐滴加入三乙基硅烷(149μl，933μmol)。添加结束后，将反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。随后真空去除溶剂，得到粗标题产物，其无需进一步纯化即可使用。ms(esi)：c
12h15
n的质量计算值为173.2；m/z实测值为174.1[m+h]
+
。
[0416]
中间体50：6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
[0417][0418]
步骤a：6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。将硼氢化钠(nabh4)(1.80g，47.3mmol)分批加入到0℃的由6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(5.00g，23.7mmol)组成的甲醇(meoh)(50ml)溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，之后用饱和nahco3淬灭，并且用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水na2so4将其干燥，并浓缩，得到白色固体状标题化合物(4.86g，96％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.24-4.11(m,1h),3.88(d,j＝7.2hz,4h),2.54(ddd,j＝2.8,6.8,10.0hz,2h),2.11-2.02(m,2h),1.93(br s,1h),1.43(s,9h)。
[0419]
步骤b：6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。将6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(4.86g，22.8mmol)、甲苯(50ml)、pph3(112g，45.6mmol)、1h-咪唑(4.65g，68.4mmol)和i2(8.68g，34.2mmol)合并。将所得反应混合物在100℃下搅拌1小时，之后冷却至室温，用饱和na2so3水溶液淬灭，并且用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，通过无水na2so4将其干燥，并且通过fcc(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化，得到白色固体状标题化合物(6.24g，85％收率)。ms(esi)：c
11h18
ino2的质量计算值为323.0，m/z实测值为267.9[m-tbu+2h]
+
。
[0420]
中间体51：1-溴-3-环丁基苯。
[0421][0422]
步骤a：1-(3-溴苯基)环丁-1-醇。在n2下，将n-buli(1.88ml，在己烷中2.5m，4.71mmol)逐滴加入到-70℃的1,3-二溴苯(1.11g，4.71mmol)的无水thf(12ml)溶液中。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后将其用环丁酮(300mg，4.28mmol)处理。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，之后将其倾注到饱和nh4cl水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，通过无水na2so4将其干燥，浓缩，并且通过fcc(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至9:1)纯化，得到黄色油状标题化合物(811mg，83％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(t,j＝2.0hz,1h),7.50-7.44(m,2h),7.31-7.28(m,1h),2.63-2.54(m,2h),2.45-2.36(m,2h),2.14-2.03(m,2h),1.84-1.70(m,1h)。
[0423]
步骤b：1-溴-3-环丁基苯。在n2下，将三氟化硼乙醚(312mg，2.20mmol)逐滴加入到-70℃的1-(3-溴苯基)环丁醇(200mg，0.88mmol)和三乙基硅烷(256mg，2.20mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。将所得混合物在-70℃下搅拌2小时，之后将其倾注到饱和nahco3中，并且用二氯甲烷萃取两次。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，通过无水na2so4将其干燥，浓缩，并且通过fcc(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至30:1)纯化，得到黄色油状标题化合物(160mg，86％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(s,1h),7.30(td,j＝2.0,7.2hz,1h),7.19-7.10(m,2h),3.56-3.48(m,1h),2.41-2.29(m,2h),2.18-1.97(m,3h),1.92-1.81(m,1h)。
[0424]
中间体52：7-苯基-2-氮杂螺[3.5]壬烷三氟乙酸盐。
[0425][0426]
以类似于6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸盐(中间体49)的方式，不同的是，在步骤a中使用7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯来制备标题化合物。ms(esi)：c
14h19
n的质量计算值为201.2；m/z实测值为202.2[m+h]
+
。
[0427]
实施例1：(2s,4s)-2-(2-苯基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0428][0429]
将(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3，20mg，0.117mmol)和dipea(60μl，0.350mmol)溶解于dmf(1ml)中。加入hatu(69mg，0.175mmol)和2-苯基-7-氮杂螺[3.5]壬烷(中间体8，28mg，0.140mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后通过反相碱性hplc(gilson，0％-100％mecn/水，nh4oh调节剂)纯化以获得
24.8mg(0.070mmol，60％收率)的标题化合物。ms(esi)：c
21h26
n2o3的质量计算值为354.2；m/z实测值为355.0[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.31(dd,j＝8.3,6.9hz,2h),7.23
–
7.16(m,3h),5.69(s,1h),4.39
–
4.34(m,2h),3.67
–
3.43(m,3h),3.38
–
3.20(m,2h),3.08
–
2.95(m,1h),2.67
–
2.59(m,2h),2.52
–
2.42(m,2h),2.38
–
2.28(m,2h),2.00
–
1.88(m,2h),1.79
–
1.67(m,2h),1.54
–
1.49(m,2h)。
[0430]
实施例2：(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0431][0432]
将2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)于4n hcl/二氧杂环己烷(1ml)中的溶液搅拌30分钟并浓缩。将残余物溶解于dmf(1ml)中，添加(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3，20mg，0.117mmol)、dipea(0.10ml，0.580mmol)和hatu(69mg，0.180mmol)，并将反应混合物搅拌1小时，然后通过反相碱性hplc(gilson，0％-100％mecn/水，nh4oh调节剂)纯化以获得17.1mg(0.042mmol，36％收率)的标题化合物。ms(esi)：c
25h34
n2o3的质量计算值为410.3；m/z实测值为411.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.26(s,3h),7.09
–
7.01(m,1h),5.64(s,1h),4.42
–
4.28(m,2h),3.67
–
3.46(m,3h),3.40
–
3.20(m,2h),3.09
–
2.95(m,1h),2.69
–
2.57(m,2h),2.54
–
2.42(m,2h),2.40
–
2.28(m,2h),2.02
–
1.88(m,2h),1.81
–
1.70(m,2h),1.57
–
1.50(m,2h),1.32(s,9h)。
[0433]
实施例3：(2s,4s)-2-(2-(对甲苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0434][0435]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(4-甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体10)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
22h28
n2o3的质量计算值为368.2；m/z实测值为369.0[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.16
–
7.08(m,4h),5.65(s,1h),4.42
–
4.33(m,2h),3.69
–
3.58(m,1h),3.57
–
3.40(m,2h),3.38
–
3.30(m,1h),3.27
–
3.19(m,1h),3.12
–
2.91(m,1h),2.72
–
2.58(m,2h),2.54
–
2.40(m,2h),2.36
–
2.24(m,4h),1.98
–
1.85(m,2h),1.77
–
1.61(m,2h),1.60
–
1.46(m,3h)。
[0436]
实施例4：(2s,4s)-2-(2-(邻甲苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0437][0438]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体11)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
22h28
n2o3的质量计算值为368.2；m/z实测值为369.0[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.25
–
7.09(m,4h),5.66(s,1h),4.40
–
4.24(m,2h),3.71
–
3.58(m,2h),3.55
–
3.46(m,1h),3.42
–
3.35(m,1h),3.30
–
3.22(m,1h),3.12
–
2.90(m,1h),2.69
–
2.57(m,2h),2.54
–
2.44(m,2h),2.39
–
2.26(m,2h),2.27
–
2.19(m,3h),2.00
–
1.87(m,2h),1.83
–
1.73(m,2h),1.53
–
1.48(m,2h)。
[0439]
实施例5：(2s,4s)-2-[2-(3-环丙基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0440][0441]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(3-环丙基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体12)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
24h30
n2o3的质量计算值为394.2；m/z实测值为395.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.20(t,j＝7.6hz,1h),7.02
–
6.94(m,1h),6.94
–
6.81(m,2h),5.80(s,1h),4.40
–
4.35(m,2h),3.66
–
3.58(m,1h),3.59
–
3.42(m,2h),3.39
–
3.32(m,1h),3.27
–
3.20(m,1h),3.08
–
2.87(m,1h),2.69
–
2.58(m,2h),2.53
–
2.41(m,2h),2.37
–
2.19(m,2h),1.99
–
1.84(m,3h),1.79
–
1.68(m,2h),1.58
–
1.48(m,2h),0.98
–
0.90(m,2h),0.74
–
0.64(m,2h)。
[0442]
实施例6：(2s,4s)-2-[2-(3-异丙基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0443][0444]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(3-异丙基苯基)-7-氮杂
螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体13)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
24h32
n2o3的质量计算值为396.2；m/z实测值为397.0[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.26
–
7.20(m,1h),7.11
–
6.98(m,3h),5.70(s,1h),4.37(d,j＝6.4hz,2h),3.66
–
3.61(m,1h),3.58
–
3.45(m,2h),3.40
–
3.33(m,1h),3.26
–
3.20(m,1h),3.11
–
2.96(m,1h),2.94
–
2.83(m,1h),2.70
–
2.60(m,2h),2.54
–
2.41(m,2h),2.38
–
2.25(m,2h),2.02
–
1.86(m,2h),1.79
–
1.68(m,2h),1.55
–
1.49(m,2h),1.25(d,j＝6.9hz,6h)。
[0445]
实施例7：(2s,4s)-2-[2-(间甲苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0446][0447]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(3-甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体14)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
22h28
n2o3的质量计算值为368.2；m/z实测值为369.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.12(t,j＝7.9hz,1h),6.92(d,j＝5.7hz,3h),5.69(s,1h),4.34-4.25(m,2h),3.61-3.50(m,1h),3.48-3.37(m,2h),3.33-3.26(m,1h),3.20-3.08(m,1h),3.02-2.84(m,1h),2.63-2.51(m,2h),2.45-2.34(m,2h),2.29-2.14(m,5h),1.85(q,j＝11.4hz,2h),1.69-1.61(m,2h),1.49-1.39(m,2h)。
[0448]
实施例8：(2s,4s)-2-[2-(3-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0449][0450]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(3-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体15)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
22h28
n2o4的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.15(dd,j＝9.2,7.7hz,1h),6.75-6.70(m,1h),6.68-6.62(m,2h),5.60(s,1h),4.29(s,2h),3.73(s,3h),3.63-3.05(m,5h),3.01-2.81(m,1h),2.62-2.50(m,2h),2.44-2.33(m,2h),2.23(t,j＝10.2hz,2h),1.85(t,j＝10.2hz,2h),1.69-1.59(m,2h),1.47-1.41(m,2h)。
[0451]
实施例9：(2s,4s)-2-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0452][0453]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体16)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
22h25
f3n2o4的质量计算值为438.2；m/z实测值为439.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.41-7.31(m,1h),7.17-7.11(m,1h),7.10-6.99(m,2h),5.81(s,1h),4.42-4.36(m,2h),3.69-3.49(m,3h),3.42-3.36(m,1h),3.30-3.23(m,1h),3.12-2.95(m,1h),2.74-2.62(m,2h),2.55-2.45(m,2h),2.42-2.26(m,2h),2.03-1.91(m,2h),1.81-1.68(m,2h),1.58-1.50(m,2h)。
[0454]
实施例10：(2s,4s)-2-[2-(2,3-二甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0455][0456]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(2,3-二甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体17)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
23h30
n2o3的质量计算值为382.2；m/z实测值为383.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.05-6.92(m,3h),5.62(s,1h),4.29(d,j＝8.3hz,2h),3.69-3.51(m,2h),3.50-3.23(m,2h),3.21-3.07(m,1h),3.03-2.86(m,1h),2.64-2.51(m,2h),2.47-2.34(m,2h),2.30-2.22(m,2h),2.20(s,3h),2.05(s,3h),1.93-1.81(m,2h),1.74-1.63(m,2h),1.46-1.38(m,2h)。
[0457]
实施例11：(2r,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0458][0459]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸
(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
26h36
n2o2的质量计算值为408.3；m/z实测值为409.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.18(s,2h),6.96(d,j＝7.0hz,1h),5.76(s,1h),3.56
–
3.51(m,1h),3.51
–
3.35(m,2h),3.35
–
3.26(m,1h),3.21
–
3.12(m,1h),3.02
–
2.85(m,1h),2.53
–
2.40(m,2h),2.34
–
2.21(m,5h),2.15(q,j＝7.6hz,2h),1.86(q,j＝11.3hz,2h),1.65(q,j＝6.7,5.9hz,2h),1.47(s,4h),1.24(s,9h)。
[0460]
实施例12：(2s,4s)-2-[2-(2,4-二甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0461][0462]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(2,4-二甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体18)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
23h30
n2o3的质量计算值为382.2；m/z实测值为383.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.10-6.79(m,3h),5.60(s,1h),4.38-4.20(m,2h),3.63-3.11(m,6h),3.02-2.86(m,1h),2.63-2.51(m,2h),2.47-2.33(m,2h),2.26-2.16(m,4h),2.12(s,3h),1.95-1.78(m,2h),1.73-1.54(m,2h),1.45-1.37(m,2h)。
[0463]
实施例13：(2s,4s)-2-[2-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0464][0465]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体19)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
24h33
n3o3的质量计算值为411.3；m/z实测值为412.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.71(s,1h),7.44-7.31(m,2h),5.74(s,1h),4.42-4.20(m,2h),3.75-3.12(m,5h),3.05-2.83(m,1h),2.61-2.48(m,2h),2.46-2.26(m,4h),2.09-1.80(m,2h),1.75-1.64(m,2h),1.64-1.40(m,11h)。
[0466]
实施例14：(2r,4s)-2-(2-(5-(叔丁基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0467][0468]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(5-(叔丁基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体20)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)，以及(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
27h38
n2o2的质量计算值为422.3；m/z实测值为423.3[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.27
–
7.22(m,1h),7.17(dd,j＝7.9,2.1hz,1h),7.08(d,j＝7.9hz,1h),6.15(s,1h),3.65(s,2h),3.51(s,1h),3.41(s,1h),3.28(s,1h),3.12
–
2.94(m,1h),2.62
–
2.49(m,2h),2.43
–
2.32(m,8h),2.32
–
2.18(m,5h),1.98(s,2h),1.63
–
1.50(m,2h),1.35(s,9h)。
[0469]
实施例15：2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0470][0471]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(3-(三氟甲基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体21)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)，以及(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
23h27
f3n2o2的质量计算值为420.2；m/z实测值为421.2[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.41
–
7.26(m,4h),6.01(s,1h),3.56(d,j＝19.6hz,2h),3.42(d,j＝5.9hz,1h),3.31(s,1h),3.19(s,1h),2.97(d,j＝16.1hz,1h),2.52
–
2.42(m,2h),2.31(dd,j＝11.3,4.4hz,6h),2.16(t,j＝7.8hz,2h),1.87(d,j＝9.9hz,2h),1.67(s,2h),1.51
–
1.46(m,2h)。
[0472]
实施例16：(2r,4s)-2-(2-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0473][0474]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(6-(叔丁基)-吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体23)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)，以及(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
25h35
n3o2的质量计算值为409.3；m/z实测值为410.3[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.55
–
7.45(m,1h),7.14(d,j＝7.8hz,1h),6.89(t,j＝6.6hz,1h),5.97(s,1h),3.67
–
3.50(m,3h),3.41
–
3.35(m,1h),3.31
–
3.25(m,1h),3.04(dp,j＝11.2,8.5hz,1h),2.60
–
2.49(m,2h),2.43
–
2.34(m,4h),2.29
–
2.19(m,6h),1.73(t,j＝5.8hz,2h),1.64(d,j＝4.2hz,2h),1.39(d,j＝1.9hz,9h)。
[0475]
实施例17：(2r,4s)-2-[2-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0476][0477]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体24)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)，以及(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
26h31
f3n2o2的质量计算值为460.2；m/z实测值为461.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.31(d,j＝8.1hz,2h),7.09(d,j＝8.1hz,2h),5.84(s,1h),3.66
–
2.84(m,7h),2.44(dd,j＝11.8,9.3hz,2h),2.35
–
2.19(m,5h),2.15(t,j＝7.8hz,2h),1.85(s,2h),1.64(s,2h),1.44(s,2h),1.29
–
1.14(m,2h),0.98
–
0.87(m,2h)。
[0478]
实施例18：(2r,4s)-2-[2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0479]
[0480]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体25)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)，以及(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
23h26
clf3n2o2的质量计算值为454.2；m/z实测值为455.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.37
–
7.32(m,1h),7.18(d,j＝8.1hz,1h),5.90(s,1h),3.68
–
3.48(m,3h),3.40(d,j＝6.1hz,1h),3.28(t,j＝5.7hz,1h),3.13
–
2.95(m,1h),2.55(t,j＝8.6hz,2h),2.39(t,j＝8.4hz,6h),2.25(q,j＝7.0hz,2h),1.95(q,j＝11.2hz,2h),1.76(d,j＝5.7hz,2h),1.55(d,j＝4.9hz,2h)。
[0481]
实施例19：(2r,4s)-2-[2-(2,5-二甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0482][0483]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(2,5-二甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体22)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)，以及(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
24h32
n2o2的质量计算值为380.2；m/z实测值为381.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.04(d,j＝6.9hz,2h),6.95(d,j＝8.1hz,1h),5.89(s,1h),3.64(d,j＝8.8hz,2h),3.52(s,1h),3.40(s,1h),3.27(s,1h),3.04(s,1h),2.55(t,j＝10.3hz,2h),2.48
–
2.17(m,14h),1.96(s,2h),1.78(s,2h),1.54(s,2h)。
[0484]
实施例20：(2r,4s)-2-[2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0485][0486]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体26)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)，以及(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
24h29
f3n2o3的质量计算值为450.2；m/z实测值为451.1[m+h]
+
。1h nmr
(400mhz,chloroform-d)δ7.40(s,1h),7.33(t,j＝7.8hz,1h),6.97(d,j＝8.5hz,1h),5.88(s,1h),3.91(s,3h),3.63(t,j＝5.7hz,1h),3.56
–
3.49(m,2h),3.39(t,j＝5.6hz,1h),3.27(t,j＝5.7hz,1h),3.04(dt,j＝12.6,8.5hz,1h),2.64
–
2.48(m,2h),2.46
–
2.30(m,6h),2.30
–
2.23(m,2h),1.91(q,j＝11.5hz,2h),1.75(q,j＝6.3hz,2h),1.59(s,2h)。
[0487]
实施例21：(2s,4s)-2-(2-(4-(叔丁基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0488][0489]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(4-(叔丁基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体27)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
24h33
n3o3的质量计算值为411.3；m/z实测值为412.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.47
–
8.35(m,1h),7.18(s,2h),5.57(s,1h),4.34
–
4.26(m,2h),3.62
–
3.52(m,1h),3.48
–
3.39(m,1h),3.33
–
3.26(m,1h),3.22
–
3.11(m,1h),3.03
–
2.88(m,1h),2.62
–
2.51(m,2h),2.47
–
2.34(m,2h),2.32
–
2.07(m,3h),1.76
–
1.64(m,2h),1.62
–
1.36(m,4h),1.26
–
1.23(m,9h)。
[0490]
实施例22：(2r,4s)-2-(2-(5-(叔丁基)-2-氟苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0491][0492]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(5-(叔丁基)-2-氟苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体28)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)，以及(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
26h35
fn2o2的质量计算值为426.3；m/z实测值为427.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.10(dd,j＝9.1,6.1hz,2h),6.83(t,j＝9.5hz,1h),5.78(s,1h),3.64
–
3.50(m,2h),3.45
–
3.38(m,1h),3.29(t,j＝5.6hz,1h),3.17(t,j＝5.7hz,1h),2.94(dt,j＝15.8,8.2hz,1h),2.45(td,j＝11.2,9.7,4.4hz,2h),2.35
–
2.19(m,6h),2.15(q,j＝7.7hz,2h),2.01
–
1.87(m,2h),1.67(q,j＝6.3hz,2h),1.48(s,2h),1.23(s,9h)。
[0493]
实施例23：(2r,4s)-2-(2-(5-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0494][0495]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(5-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体29)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)，以及(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
28h40
n2o3的质量计算值为452.3；m/z实测值为453.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.13
–
7.05(m,2h),6.66(d,j＝9.1hz,1h),5.82(s,1h),3.92(q,j＝6.9hz,2h),3.72
–
3.08(m,6h),3.04
–
2.83(m,1h),2.45(dd,j＝11.8,9.5hz,2h),2.29(t,j＝7.7hz,3h),2.25
–
2.10(m,4h),1.88(t,j＝10.6hz,2h),1.67(t,j＝5.7hz,2h),1.43(t,j＝5.7hz,2h),1.31(t,j＝7.0hz,3h),1.23(s,9h)。
[0496]
实施例24：(2r,4s)-2-[2-(邻甲苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0497][0498]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体11)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)，以及(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
23h30
n2o2的质量计算值为366.2；m/z实测值为367.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.16
–
7.08(m,2h),7.07
–
6.99(m,2h),5.87(s,1h),3.62
–
3.46(m,2h),3.45
–
3.37(m,1h),3.31
–
3.28(m,1h),3.21
–
3.12(m,1h),3.01
–
2.85(m,1h),2.50
–
2.39(m,2h),2.35
–
2.19(m,6h),2.15(s,5h),1.94
–
1.80(m,2h),1.73
–
1.63(m,2h),1.47
–
1.41(m,2h)。
[0499]
实施例25：(2r,4s)-2-[2-(3-异丙基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0500][0501]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(3-异丙基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体13)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)，以及(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
25h34
n2o2的质量计算值为394.3；m/z实测值为395.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.18
–
7.11(m,1h),7.02
–
6.91(m,3h),5.82(s,1h),3.58
–
3.35(m,3h),3.29(s,1h),3.17(s,1h),3.01
–
2.87(m,1h),2.81(p,j＝6.9hz,1h),2.45(t,j＝10.3hz,2h),2.34
–
2.19(m,6h),2.15(d,j＝6.7hz,2h),1.86(d,j＝10.4hz,2h),1.65(s,2h),1.46(s,2h),1.17(d,j＝6.9hz,6h)。
[0502]
实施例26：(2r,4s)-2-[2-(2,3-二甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0503][0504]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(2,3-二甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体17)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)，以及(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
24h32
n2o2的质量计算值为380.2；m/z实测值为381.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.05
–
6.97(m,2h),6.94(dd,j＝6.4,2.6hz,1h),5.85(s,1h),3.69
–
3.47(m,2h),3.35(d,j＝36.7hz,2h),3.16(s,1h),2.93(s,1h),2.45(dd,j＝11.8,9.1hz,2h),2.36
–
2.10(m,11h),2.05(s,3h),1.87(d,j＝10.7hz,2h),1.68(d,j＝6.4hz,2h),1.41(t,j＝5.7hz,2h)。
[0505]
实施例27：(2r,4s)-2-(2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0506][0507]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体30)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)，以及(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
27h38
n2o3的质量计算值为438.3；m/z实测值为439.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.14
–
7.05(m,2h),6.68(d,j＝8.9hz,1h),5.86(s,1h),3.71(s,3h),3.58(q,j＝9.1hz,1h),3.41(s,6h),3.01
–
2.87(m,1h),2.52
–
2.40(m,2h),2.35
–
2.24(m,3h),2.24
–
2.05(m,3h),1.86(t,j＝10.7hz,2h),1.67(t,j＝5.7hz,2h),1.43(t,j＝5.7hz,2h),1.23(s,9h)。
[0508]
实施例28：(2s,4s)-2-(2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0509][0510]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体31)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
22h24
f2n2o5的质量计算值为434.2；m/z实测值为435.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.89(d,j＝8.2hz,1h),6.82(d,j＝1.7hz,1h),6.81
–
6.74(m,1h),5.76(s,1h),4.33
–
4.23(m,2h),3.57
–
3.51(m,1h),3.48
–
3.35(m,2h),3.33
–
3.22(m,1h),3.20
–
3.10(m,1h),3.01
–
2.83(m,1h),2.63
–
2.50(m,2h),2.46
–
2.33(m,2h),2.30
–
2.13(m,2h),1.87
–
1.73(m,2h),1.70
–
1.60(m,2h),1.50
–
1.40(m,2h)。
[0511]
实施例29：(2s,4s)-2-[2-(2-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0512]
[0513]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(2-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体32)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
22h28
n2o4的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.10(d,j＝7.6hz,2h),6.86(t,j＝7.3hz,1h),6.75(d,j＝7.9hz,1h),5.58(s,1h),4.29(s,2h),3.73(s,3h),3.61(dd,j＝17.8,8.6hz,1h),3.35(q,j＝58.6,56.0hz,4h),2.93(s,1h),2.61
–
2.48(m,2h),2.44
–
2.33(m,2h),2.20(t,j＝10.2hz,2h),1.83(t,j＝10.6hz,2h),1.67(s,2h),1.43(t,j＝5.8hz,2h)。
[0514]
实施例30：(2s,4s)-2-[2-(4-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0515][0516]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(4-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体11)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
22h28
n2o4的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.07
–
6.95(m,2h),6.81
–
6.69(m,2h),5.67(s,1h),4.29(s,2h),3.71(s,3h),3.53(s,1h),3.40(dd,j＝11.0,7.1hz,2h),3.27(s,1h),3.16(s,1h),2.92(s,1h),2.60
–
2.50(m,2h),2.46
–
2.35(m,2h),2.21(t,j＝10.1hz,2h),1.82(d,j＝10.5hz,2h),1.64(s,2h),1.45(s,2h)。
[0517]
实施例31：(2s,4s)-2-(2-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0518][0519]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体23)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
24h33
n3o3的质量计算值为411.3；m/z实测值为412.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.44
–
7.33(m,1h),7.10
–
6.95(m,1h),6.85
–
6.69(m,1h),5.66(s,1h),4.38
–
4.07(m,2h),3.61
–
3.36(m,3h),3.32
–
3.22(m,1h),3.22
–
3.12(m,1h),3.02
–
2.87(m,1h),2.62
–
2.50(m,2h),2.47
–
2.34(m,2h),2.22
–
2.09(m,4h),1.69
–
1.53(m,4h),1.29(s,9h)。
[0520]
实施例32：(2s,4s)-2-(2-(3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0521][0522]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(2,3-二甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体34)代替2-(3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h23
f4n3o3的质量计算值为441.2；m/z实测值为442.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.52
–
7.44(m,1h),7.42
–
7.31(m,1h),5.66(s,1h),4.35
–
4.24(m,2h),3.98
–
3.76(m,1h),3.59
–
3.48(m,1h),3.49
–
3.39(m,1h),3.31
–
3.22(m,1h),3.24
–
3.13(m,1h),2.99
–
2.87(m,1h),2.63
–
2.53(m,2h),2.47
–
2.33(m,1h),2.28
–
2.10(m,5h),1.73
–
1.63(m,2h),1.57
–
1.52(m,2h)。
[0523]
实施例33：(2s,4s)-2-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0524][0525]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体35)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h24
f3n3o3的质量计算值为423.2；m/z实测值为424.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.76
–
7.62(m,1h),7.46
–
7.39(m,1h),7.31
–
7.19(m,1h),5.73(s,1h),4.41
–
4.23(m,2h),3.69
–
3.57(m,1h),3.55
–
3.51(m,1h),3.47
–
3.37(m,1h),3.33
–
3.23(m,1h),3.22
–
3.11(m,1h),3.01
–
2.87(m,1h),2.63
–
2.52(m,2h),2.47
–
2.30(m,2h),2.27
–
2.19(m,2h),2.16
–
2.02(m,2h),1.69
–
1.59(m,2h),1.52(s,2h)。
[0526]
实施例34：(2s,4s)-2-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0527]
[0528]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体36)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h26
fn3o3的质量计算值为387.2；m/z实测值为388.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.19
–
7.10(m,1h),6.97
–
6.82(m,1h),5.63(s,1h),4.41
–
4.24(m,2h),3.61
–
3.49(m,2h),3.47
–
3.38(m,1h),3.33
–
3.24(m,1h),3.20
–
3.13(m,1h),3.02
–
2.87(m,1h),2.61
–
2.50(m,2h),2.48
–
2.33(m,5h),2.28
–
2.17(m,2h),2.05
–
1.93(m,2h),1.69
–
1.61(m,2h),1.59
–
1.49(m,2h)。
[0529]
实施例35：(2s,4s)-2-(2-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0530][0531]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体37)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
23h32
n4o3的质量计算值为412.2；m/z实测值为413.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.53
–
8.32(m,1h),6.90
–
6.78(m,1h),5.63(s,1h),4.35
–
4.24(m,2h),3.57
–
3.50(m,1h),3.50
–
3.37(m,2h),3.31
–
3.26(m,1h),3.23
–
3.17(m,1h),3.00
–
2.85(m,1h),2.60
–
2.52(m,2h),2.47
–
2.32(m,2h),2.23
–
2.05(m,4h),1.68
–
1.58(m,2h),1.58
–
1.50(m,2h),1.34(s,9h)。
[0532]
实施例36：(2s,4s)-2-(2-(4-(叔丁基)噁唑-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0533][0534]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(4-(叔丁基)噁唑-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体38)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
22h31
n3o4的质量计算值为401.2；m/z实测值为402.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.17
–
7.12(m,1h),5.62(s,1h),4.34
–
4.21(m,2h),3.60
–
3.47(m,2h),3.46
–
3.39(m,1h),3.26
–
3.21(m,1h),3.19
–
3.12(m,1h),3.00
–
2.83(m,1h),2.60
–
2.51(m,2h),2.46
–
2.33(m,2h),2.26
–
2.06(m,4h),1.63
–
1.51(m,4h),1.17(s,9h)。
[0535]
实施例37：(2s,4s)-2-[2-(2-(叔丁基)噁唑-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰
基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0536][0537]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(4-(叔丁基)噁唑-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体39)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
22h31
n3o4的质量计算值为401.2；m/z实测值为402.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.56
–
6.47(m,1h),5.58(s,1h),4.36
–
4.25(m,2h),3.55
–
3.47(m,1h),3.46
–
3.40(m,2h),3.30
–
3.22(m,1h),3.22
–
3.14(m,1h),3.00
–
2.84(m,1h),2.61
–
2.49(m,2h),2.46
–
2.35(m,2h),2.21
–
2.10(m,2h),1.98
–
1.84(m,2h),1.66
–
1.56(m,2h),1.53
–
1.47(m,2h),1.28(s,9h)。
[0538]
实施例38：(2s,4s)-2-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0539][0540]
以类似于(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例2)的方式，不同的是，使用2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体40)代替2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(中间体9)来制备标题化合物。ms(esi)：c
20h23
f2n3o3的质量计算值为391.2；m/z实测值为392.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30
–
8.18(m,1h),7.10
–
6.98(m,1h),5.63(s,1h),4.34
–
4.21(m,2h),3.84
–
3.68(m,1h),3.58
–
3.52(m,1h),3.47
–
3.41(m,1h),3.31
–
3.22(m,1h),3.22
–
3.15(m,1h),3.01
–
2.86(m,1h),2.61
–
2.50(m,2h),2.45
–
2.35(m,2h),2.27
–
2.07(m,4h),1.72
–
1.58(m,2h),1.55
–
1.48(m,2h)。
[0541]
实施例39：(rac)-(2s,4s)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0542][0543]
步骤a：2-(4-(三氟甲基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。在40℃下使2-碘-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(中间体41，719mg，1.97mmol)于thf(3.9ml)中的溶液流动通过含有活化锌的柱(流速0.5ml/min)。在含有4-溴三氟甲苯(0.18ml，1.31mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(pd(dba)2)(38mg，0.066mmol)和2-二环己基膦-2',4',
6'-三异丙基联苯(xphos)(47mg，0.098mmol)的小瓶中收集流出的溶液。将混合物在50℃下搅拌4小时。然后，加入饱和的nh4cl和nh3的1:1溶液(37％的水溶液)，并且用etoac萃取混合物。分离有机相，经na2so4干燥，过滤并真空去除溶剂。将残余物通过硅胶上fcc(0％-15％etoac的庚烷溶液)纯化，得到黄色粘性油状标题化合物(156mg，31％收率)。ms(esi)：c
21h28
f3no2的质量计算值为383.2；m/z实测值为369.2[m-tbu+2h+mecn]
+
。
[0544]
步骤b：2-(4-(三氟甲基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐。向2-(4-(三氟甲基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(10mg，0.026mmol)的meoh(52μl)溶液中加入hcl的1,4-二氧杂环己烷(4m，65μl)溶液。将其加热至45℃持续1小时，之后减压浓缩。标题化合物不经进一步纯化用于下一步骤。ms(esi)：c
16h20
f3n的质量计算值为283.2；m/z实测值为284.1[m+h]
+
。
[0545]
步骤c：(rac)-(2s,4s)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。将2-(4-(三氟甲基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐吸收在二甲基甲酰胺(dmf)(0.26ml)中并向其中加入(2s,4s)-6氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3，4mg，0.026mmol)、二异丙基乙胺(dipea)(14μl，0.078mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)(11mg，0.029mmol)。将其在室温下搅拌1小时。将反应物通过ptfe过滤器与meoh一起过滤，并且经由反相hplc(5％-95％mecn的20mm nh4oh水溶液)纯化，得到标题化合物(11mg，97％收率)。ms(esi)：c
23h27
f3n2o3的质量计算值为436.2；m/z实测值为437.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.54(d,j＝8.1hz,2h),7.35
–
7.30(m,2h),5.89(s,1h),4.37(d,j＝1.8hz,2h),3.70
–
3.53(m,2h),3.34(dt,j＝11.0,5.6hz,2h),3.28
–
3.13(m,1h),3.01(pd,j＝8.0,3.1hz,1h),2.69
–
2.60(m,2h),2.52-2.42(m,2h),2.21
–
2.01(m,2h),1.82
–
1.69(m,2h),1.60
–
1.42(m,6h)。
[0546]
实施例40：(rac)-(2s,4s)-8-甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0547][0548]
以类似于实施例39的方式，在步骤c中使用(2s,4s)-8-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体5)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
24h29
f3n2o3的质量计算值为450.2；m/z实测值为451.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.54(d,j＝8.1hz,2h),7.33(d,j＝8.0hz,2h),5.89(s,1h),4.54-4.46(m,1h),3.71-3.53(m,2h),3.33(dt,j＝10.9,5.8hz,2h),3.28-3.12(m,1h),3.01-2.91(m,1h),2.71-2.56(m,2h),2.44-2.33(m,2h),2.21-2.01(m,2h),1.84-1.69(m,2h),1.59-1.47(m,6h),1.46
–
1.41(m,3h)。
[0549]
实施例41：(rac)-(2s,4s)-2-(6-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0550][0551]
以类似于实施例39的步骤b和步骤c的方式，在步骤b中使用6-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体43)代替2-(4-(三氟甲基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯制备标题化合物。ms(esi)：c
20h24
n2o3的质量计算值为340.2；m/z实测值为341.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.34
–
7.27(m,2h),7.20(td,j＝6.4,1.6hz,3h),6.49(d,j＝9.2hz,1h),4.33(d,j＝0.8hz,2h),4.09
–
3.85(m,4h),3.19
–
3.02(m,1h),2.76
–
2.65(m,1h),2.65
–
2.56(m,2h),2.48
–
2.37(m,2h),2.32(td,j＝13.5,7.4hz,1h),2.22
–
1.84(m,5h)。
[0552]
实施例42：(2r,4s*)-2-((r*)-6-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0553][0554]
以类似于实施例39的步骤b和步骤c的方式，在步骤b中使用(r*)-6-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体45)代替2-(4-(三氟甲基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯，并且在步骤c中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h26
n2o2的质量计算值为338.2；m/z实测值为339.2[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.32
–
7.27(m,2h),7.23
–
7.16(m,3h),6.34(s,1h),4.05
–
3.83(m,4h),3.10(s,1h),2.75(p,j＝8.1hz,1h),2.53
–
2.46(m,2h),2.38
–
2.26(m,5h),2.19(dd,j＝8.4,7.3hz,2h),2.18
–
2.10(m,1h),2.10
–
2.02(m,1h),2.04
–
1.94(m,1h),1.88(s,1h),1.79
–
1.67(m,1h)。
[0555]
实施例43：(2r,4r*)-2-((s*)-6-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0556][0557]
以类似于实施例39的步骤b和步骤c的方式，在步骤b中使用(s*)-6-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体44)代替2-(4-(三氟甲基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯，并且在步骤c中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h26
n2o2的质量计算值为338.2；m/z实测值为339.2[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.33
–
7.27(m,2h),7.23
–
7.16(m,3h),6.35(s,1h),4.04
–
3.84(m,4h),3.10(s,1h),2.74(p,j＝8.1hz,1h),2.54
–
2.45(m,2h),2.38
–
2.25(m,5h),2.22
–
2.10(m,3h),2.10
–
1.94(m,2h),1.89(s,1h),1.79
–
1.67(m,1h)。
[0558]
实施例44：(rac)-(2s,4s)-2-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0559][0560]
以类似于实施例39的步骤b和步骤c的方式，在步骤b中使用6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体46)代替2-(4-(三氟甲基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h23
f3n2o3的质量计算值为408.2；m/z实测值为409.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.55(d,j＝8.1hz,2h),7.30(d,j＝8.0hz,2h),6.56(d,j＝10.5hz,1h),4.33(s,2h),4.05
–
3.86(m,4h),3.24
–
3.07(m,1h),2.74
–
2.66(m,1h),2.66
–
2.57(m,2h),2.49
–
2.28(m,3h),2.25
–
1.66(m,5h)。
[0561]
b施例45：(2s,4s)-2-((r*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0562][0563]
以类似于实施例39的步骤b和步骤c的方式，在步骤b中使用(r*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体48)代替2-(4-(三氟甲基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h23
f3n2o3的质量计算值为408.2；m/z实测值为409.1[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.55(d,j＝8.1hz,2h),7.30(d,j＝7.9hz,2h),6.60(d,j＝13.9hz,1h),4.33(s,2h),4.05
–
3.87(m,4h),3.24
–
3.07(m,1h),2.74
–
2.66(m,1h),2.66
–
2.56(m,2h),2.48
–
2.39(m,2h),2.39
–
2.30(m,1h),2.24
–
2.13(m,1h),2.13
–
1.96(m,2h),1.96
–
1.84(m,1h),1.80
–
1.65(m,1h)。
[0564]
实施例46：(2s,4r*)-2-((s*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0565][0566]
以类似于实施例39的步骤b和步骤c的方式，在步骤b中使用(s*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体47)代替2-(4-(三氟甲基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h23
f3n2o3的质量计算值为408.2；m/z实测值为409.2[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.55(d,j＝8.1hz,2h),7.30(d,j＝7.9hz,2h),6.62(d,j＝14.6hz,1h),4.33(s,2h),4.05
–
3.89(m,4h),3.24
–
3.07(m,1h),2.74
–
2.66(m,1h),2.66
–
2.58(m,2h),2.48
–
2.39(m,2h),2.39
–
2.30(m,1h),2.23
–
2.13(m,1h),2.13
–
1.96(m,2h),1.96
–
1.84(m,1h),1.80
–
1.66(m,1h)。
[0567]
实施例47：(2r,4s*)-2-((r*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0568][0569]
以类似于实施例39的步骤b和步骤c的方式，在步骤b中使用(r*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体48)代替2-(4-(三氟甲基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯，并且在步骤c中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
22h25
f3n2o2的质量计算值为406.2；m/z实测值为407.2[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.57
–
7.51(m,2h),7.30(d,j＝8.0hz,2h),6.44(s,1h),4.08
–
3.84(m,4h),3.16(s,1h),2.74(p,j＝8.1hz,1h),2.54
–
2.46(m,2h),2.39
–
2.28(m,5h),2.23
–
2.13(m,3h),2.14
–
1.97(m,2h),1.89(s,1h),1.80
–
1.66(m,1h)。
[0570]
实施例48：(2r,4r*)-2-((s*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0571][0572]
以类似于实施例39的步骤b和步骤c的方式，在步骤b中使用(s*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体47)代替2-(4-(三氟甲基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯，并且在步骤c中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
22h25
f3n2o2的质量计算值为406.2；m/z实测值为407.2[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.56
–
7.51(m,2h),7.32
–
7.27(m,2h),6.40(s,1h),4.05
–
3.85(m,4h),3.16(s,1h),2.74(p,j＝8.1hz,1h),2.54
–
2.47(m,2h),2.40
–
2.29(m,5h),2.23
–
2.12(m,3h),2.12
–
1.97(m,2h),1.90(s,1h),1.80
–
1.66(m,1h)。
[0573]
实施例49：(rac)-(2s,4s)-2-(6-(4-(叔丁基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0574][0575]
以类似于实施例39的方式，在步骤a中使用6-碘-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体42)代替2-碘-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(中间体41)，以及1-溴-4-叔丁基苯代替4-溴三氟甲苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
24h32
n2o3的质量计算值为396.2；m/z实测值为397.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.35
–
7.29(m,2h),7.15
–
7.09(m,2h),6.37(d,j＝7.7hz,1h),4.33(s,2h),4.03
–
3.86(m,4h),3.16-3.00(m,1h),2.76
–
2.67(m,1h),2.64
–
2.55(m,2h),2.48
–
2.38(m,2h),2.30(td,j＝13.9,7.4hz,1h),2.19
–
1.82(m,4h),1.80
–
1.68(m,1h),1.31(s,9h)。
[0576]
实施例50：(rac)-(2s,4s)-2-(6-(3-(叔丁基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰
基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0577][0578]
以类似于实施例39的方式，在步骤a中使用6-碘-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体42)代替2-碘-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(中间体41)，以及1-溴-3-叔丁基苯代替4-溴三氟甲苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
24h32
n2o3的质量计算值为396.2；m/z实测值为397.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.25
–
7.22(m,2h),7.20(s,1h),7.04
–
6.98(m,1h),6.36(d,j＝9.7hz,1h),4.33(s,2h),4.04
–
3.88(m,4h),3.19
–
3.01(m,1h),2.77
–
2.67(m,1h),2.65
–
2.55(m,2h),2.49
–
2.39(m,2h),2.32(td,j＝13.5,7.3hz,1h),2.21
–
1.85(m,4h),1.82
–
1.68(m,1h),1.32(s,9h)。
[0579]
实施例51：(rac)-(2s,4s)-2-(6-(3-(叔丁基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-8-甲基-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0580][0581]
以类似于实施例39的方式，在步骤a中使用6-碘-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体42)代替2-碘-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(中间体41)，以及1-溴-3-叔丁基苯代替4-溴三氟甲苯，并且在步骤c中使用(2s,4s)-8-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体5)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
25h34
n2o3的质量计算值为410.3；m/z实测值为411.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.25-7.22(m,2h),7.21(dt,j＝3.2,1.5hz,1h),7.04-6.98(m,1h),6.39(d,j＝7.3hz,1h),4.49-4.41(m,1h),4.04-3.87(m,4h),3.19
–
3.01(m,1h),2.73-2.58(m,2h),2.58-2.48(m,1h),2.42-2.25(m,3h),2.22-1.83(m,4h),1.81-1.68(m,1h),1.41(dt,j＝6.5,1.5hz,3h),1.32(s,9h)。
[0582]
实施例52：(rac)-(2s,4s)-2-(6-环丙基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0583][0584]
步骤a：6-环丙基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯。在0℃下将环丙基溴化镁(0.75ml，0.75mmol)加入到6-碘-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(中间体42，169mg，0.50mmol)、乙酰丙酮钴(ii)(4.5mg，0.018mmol)和n,n,n’,n
’‑
四甲基乙二胺(58mg，0.50mmol)于thf(0.6ml)中的溶液中。在该温度下将混合物搅拌1小时。用nh4cl/nh3淬灭反应物并且将有机相分离，干燥，过滤并且减压蒸发。通过硅胶上fcc(etoac:dcm:庚烷0/30/
nh4oh水溶液)纯化，得到标题化合物(20mg，39％收率)。ms(esi)：c
20h30
n2o3的质量计算值为346.2；m/z实测值为347.2[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ6.58(d,j＝5.0hz,1h),4.32(d,j＝1.7hz,2h),3.84(dd,j＝31.7,21.3hz,4h),2.72-2.63(m,1h),2.63
–
2.56(m,2h),2.44
–
2.35(m,2h),2.01
–
1.89(m,1h),1.87
–
1.74(m,4h),1.74
–
1.51(m,5h),1.47
–
1.35(m,1h),1.32
–
1.09(m,4h),1.06
–
0.96(m,1h),0.94-0.80(m,2h)。
[0592]
实施例54：(rac)-(2r,4s)-2-(6-环己基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0593][0594]
以类似于实施例53的方式，在步骤c中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h32
n2o2的质量计算值为344.2；m/z实测值为345.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.18(s,1h),3.91
–
3.74(m,4h),2.72(pd,j＝8.1,3.8hz,1h),2.52
–
2.43(m,2h),2.38
–
2.26(m,4h),2.21
–
2.14(m,2h),2.01
–
1.88(m,1h),1.87
–
1.66(m,7h),1.57(q,j＝9.1,8.4hz,2h),1.47
–
1.34(m,1h),1.34
–
1.10(m,4h),1.10
–
0.96(m,1h),0.96
–
0.80(m,2h)。
[0595]
实施例55：(rac)-(2s,4s)-2-(6-环戊基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0596][0597]
步骤a：6-环戊基-6-羟基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯。在n2下在烘干的烧瓶中使2-叔丁氧羰基-6-氧代-2-氮杂螺[3.4]辛烷(100mg，0.439mmol)吸收在无水thf(0.3m)中。加入氯化铈(iii)(cecl3)(162mg，0.659mmol)，并且将其在室温下搅拌1小时。将反应物冷却至0℃并且逐滴加入环戊基溴化镁(在thf中2m，0.33ml)。使反应物升温至室温并搅拌16小时。用饱和nh4cl水溶液淬灭反应物，用etoac萃取，经na2so4干燥、过滤，并且减压浓缩。经由硅胶上fcc(0％-60％etoac的己烷溶液)纯化得到标题化合物(33mg，25％收率)。ms(esi)：c
17h29
no3的质量计算值为295.2；m/z实测值为222.2[m+h-tbu-oh]
+
。
[0598]
步骤b：6-环戊基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-鎓2,2,2-三氟乙酸酯。将6-环戊基-6-羟基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(33mg，0.112mmol)吸收在三氟乙酸(tfa)(0.75ml)中并在室温下搅拌5分钟。加入三乙基硅烷(tes)(54μl，0.335mmol)，并且将其在室温下搅拌2小时，之后减压浓缩。标题化合物不经进一步纯化用于下一步骤。ms(esi)：c
12h21
n的质量计算值为179.2；m/z实测值为180.2[m+h]
+
。
[0599]
步骤c：(rac)-(2s,4s)-2-(6-环戊基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。使6-环戊基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-鎓2,2,2-三氟乙酸酯(16mg，0.054mmol)和(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3，9mg，0.054mmol)吸收在dmf(0.15m)中。加入dipea(38μl，0.218mmol)和hatu(26mg，0.066mmol)，
并且将反应物在室温下搅拌72小时。将粗混合物通过ptfe过滤器与meoh一起过滤并经由反相hplc(5％-95％mecn的20mm nh4oh水溶液)纯化，得到标题化合物(12mg，66％收率)。ms(esi)：c
19h28
n2o3的质量计算值为332.2；m/z实测值为333.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.58(d,j＝4.7hz,1h),4.32(d,j＝1.1hz,2h),3.92
–
3.77(m,4h),2.73-2.63(m,1h),2.64
–
2.56(m,2h),2.46
–
2.36(m,2h),1.97(td,j＝13.4,7.2hz,1h),1.88
–
1.65(m,6h),1.65
–
1.38(m,6h),1.34-1.21(m,1h),1.16
–
0.99(m,2h)。
[0600]
实施例56：(rac)-(2s,4s)-2-(6-环丁基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0601][0602]
步骤a：6-环丁基-6-羟基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯。在n2下在烘干的烧瓶中使2-叔丁氧羰基-6-氧代-2-氮杂螺[3.4]辛烷(50mg，0.22mmol)吸收在无水thf(0.6m)中。加入cecl3(81mg，0.33mmol)，并且将其在室温下搅拌45分钟。将反应物冷却至0℃并且逐滴加入环丁基氯化镁(在thf中0.5m，0.66ml)。使反应物升温至室温并搅拌6小时。用饱和nh4cl水溶液淬灭反应物，用etoac萃取，经na2so4干燥、过滤，并且减压浓缩。经由硅胶上fcc(0％-100％etoac的己烷溶液)纯化得到标题化合物(33mg，53％收率)。ms(esi)：c
16h27
no3的质量计算值为281.2；m/z实测值为208.2[m+h-tbu-oh]
+
。
[0603]
步骤b：6-环丁基-2-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-鎓2,2,2-三氟乙酸酯。将6-环丁基-6-羟基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯(26mg，0.092mmol)吸收在tfa(0.62ml)中并在室温下搅拌5分钟。加入tes(45μl，0.277mmol)，并且将其在室温下搅拌1小时，之后减压浓缩。标题化合物不经进一步纯化用于下一步骤。ms(esi)：c
11h17
n的质量计算值为163.1；m/z实测值为164.2[m+h]
+
。
[0604]
步骤c：6-环丁基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-鎓2,2,2-三氟乙酸酯。将6-环丁基-2-氮杂螺[3.4]辛-6-烯-2-鎓2,2,2-三氟乙酸酯(26mg，0.094mmol)吸收在乙醇(etoh)(0.9ml)中。加入碳载钯(pd/c)(10mg，0.009mmol)，并且将反应容器抽空并使其处于氢气(h2)球囊下以在室温下搅拌16小时。将反应混合物通过与meoh一起过滤并减压浓缩。标题化合物不经进一步纯化用于下一步骤。ms(esi)：c
11h19
n的质量计算值为165.2；m/z实测值为166.2[m+h]
+
。
[0605]
步骤d：(rac)-(2s,4s)-2-(6-环丁基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。使6-环丁基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-鎓2,2,2-三氟乙酸酯(26mg，0.093mmol)和(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3，17mg，0.098mmol)吸收在dmf(0.6ml)中。加入dipea(48μl，0.279mmol)和hatu(40mg，0.102mmol)，并且将反应物在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过ptfe过滤器与meoh一起过滤并经由反相hplc(5％-95％mecn的20mm nh4oh水溶液)纯化，得到标题化合物(5mg，17％收率)。ms(esi)：c
18h26
n2o3的质量计算值为318.2；m/z实测值为319.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.34(s,1h),4.32(s,2h),3.76
–
3.59(m,4h),2.75
–
2.63(m,1h),2.63
–
2.51(m,2h),2.47
–
2.35(m,2h),1.89(d,j＝15.9hz,2h),1.80
–
1.48(m,9h),1.48
–
1.27(m,3h)。
[0606]
实施例57：(rac)-(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0607][0608]
步骤a：2-(3-(叔丁基)苯基)-2-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下在烘干的烧瓶中使2-氧代-8-氮杂螺[4.5]辛烷-8-羧酸叔丁醇(100mg，0.375mmol)吸收在无水thf(1.9ml)溶液中并且冷却至-78℃。逐滴加入3-叔丁基苯基溴化镁(在thf中0.5m，1.12ml)。将其升温至室温并搅拌1.5小时，之后用饱和nh4cl水溶液淬灭并且用etoac萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。经由硅胶上fcc(0％-100％etoac的己烷溶液)纯化得到标题化合物(68mg，47％收率)。ms(esi)：c
24h37
no3的质量计算值为387.3；m/z实测值为332.2[m-tbu+2h]
+
。
[0609]
步骤b：2-(3-(叔丁基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-鎓2,2,2-三氟乙酸酯。将2-(3-(叔丁基)苯基)-2-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(68mg，0.175mmol)吸收在tfa(0.58ml)中并在室温下搅拌5分钟。加入tes(85μl)，并且将其在室温下搅拌1小时，之后减压浓缩。标题化合物不经进一步纯化用于下一步骤。ms(esi)：c
19h29
n的质量计算值为271.2；m/z实测值为272.2[m+h]
+
。
[0610]
步骤c：(rac)-(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。2-(3-(叔丁基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-鎓2,2,2-三氟乙酸酯(20mg，0.052mmol)和(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3，10mg，0.057mmol)吸收在dmf(0.5ml)中。加入dipea(27μl，0.156mmol)和hatu(24mg，0.062mmol)，并且将反应物在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过ptfe过滤器与meoh一起过滤并经由反相hplc(5％-95％mecn的20mm nh4oh水溶液)纯化，得到标题化合物(16mg，73％收率)。ms(esi)：c
26h36
n2o3的质量计算值为424.3；m/z实测值为425.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.25
–
7.20(m,3h),7.08
–
7.02(m,1h),6.19(d,j＝5.6hz,1h),4.38(d,j＝2.1hz,2h),3.67
–
3.52(m,2h),3.40
–
3.27(m,2h),3.23
–
3.07(m,1h),3.07
–
2.93(m,1h),2.72
–
2.61(m,2h),2.52
–
2.40(m,2h),2.19
–
2.00(m,2h),1.84
–
1.67(m,3h),1.66
–
1.44(m,5h),1.32(s,9h)。
[0611]
实施例58：(rac)-(2s,4s)-2-(2-(4-(叔丁基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0612][0613]
以类似于实施例57的方式，在步骤a中使用4-叔丁基苯基溴化镁代替3-叔丁基苯基溴化镁来制备标题化合物。ms(esi)：c
26h36
n2o3的质量计算值为424.3；m/z实测值为425.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.35
–
7.28(m,2h),7.19
–
7.13(m,2h),6.10(d,j＝
4.7hz,1h),4.37(d,j＝1.9hz,2h),3.66
–
3.49(m,2h),3.40
–
3.25(m,2h),3.21
–
3.06(m,1h),2.99(pd,j＝8.1,3.7hz,1h),2.71
–
2.61(m,2h),2.51
–
2.39(m,2h),2.17
–
1.96(m,2h),1.82
–
1.65(m,3h),1.65
–
1.41(m,5h),1.31(s,9h)。
[0614]
实施例59：(2s,4s)-2-(2-(3-异丙基苯基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0615][0616]
以类似于实施例57的方式，在步骤a中使用2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯代替2-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯，以及3-异丙基苯基溴化镁代替3-叔丁基苯基溴化镁来制备标题化合物。ms(esi)：c
23h30
n2o3的质量计算值为382.2；m/z实测值为383.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.25
–
7.19(m,1h),7.12
–
7.05(m,1h),7.05
–
6.97(m,2h),6.41
–
6.23(m,1h),4.41
–
4.30(m,2h),3.67
–
3.25(m,5h),2.88(qd,j＝18.0,15.3,10.0hz,2h),2.72
–
2.58(m,2h),2.57
–
2.29(m,4h),2.28
–
2.09(m,2h),2.09
–
1.82(m,2h),1.25(dd,j＝6.9,1.3hz,6h)。
[0617]
实施例60：(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0618][0619]
以类似于实施例57的方式，在步骤a中使用2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯代替2-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯来制备标题化合物。ms(esi)：c
24h32
n2o3的质量计算值为396.2；m/z实测值为397.3[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.26
–
7.21(m,2h),7.21-7.16(m,1h),7.05
–
6.99(m,1h),6.21(d,j＝25.8hz,1h),4.40
–
4.30(m,2h),3.68
–
3.26(m,5h),2.98
–
2.78(m,1h),2.70
–
2.58(m,2h),2.55
–
2.30(m,4h),2.26
–
2.10(m,2h),2.10
–
1.83(m,2h),1.32(d,j＝1.3hz,9h)。
[0620]
实施例61：(rac)-(2s,4s)-2-(6-(3-异丙基苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0621][0622]
以类似于实施例57的方式，在步骤a中使用2-叔丁氧羰基-6-氧代-2-氮杂螺[3.4]辛烷代替2-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯，以及3-异丙基苯基溴化镁代替3-叔丁基苯基溴化镁来制备标题化合物。ms(esi)：c
23h30
n2o3的质量计算值为382.2；m/z实测值为383.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.23(t,j＝7.6hz,1h),7.10
–
6.98(m,3h),
6.61
–
6.51(m,1h),4.33(s,2h),4.03
–
3.87(m,4h),3.17-3.00(m,1h),2.88(hept,j＝6.9hz,1h),2.75
–
2.66(m,1h),2.66
–
2.58(m,2h),2.48
–
2.37(m,2h),2.31(td,j＝13.5,7.3hz,1h),2.20
–
1.83(m,4h),1.80
–
1.67(m,1h),1.24(d,j＝6.9hz,6h)。
[0623]
实施例62：(rac)-(2r,4s)-2-(6-(3-异丙基苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0624][0625]
以类似于实施例57的方式，在步骤a中使用2-叔丁氧羰基-6-氧代-2-氮杂螺[3.4]辛烷代替2-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯，以及3-异丙基苯基溴化镁代替3-叔丁基苯基溴化镁，并且在步骤c中使用(2r,4s)-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体4)代替(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3)来制备标题化合物。ms(esi)：c
24h32
n2o2的质量计算值为380.2；m/z实测值为381.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.23(t,j＝7.6hz,1h),7.09
–
6.98(m,3h),6.38(s,1h),4.04
–
3.84(m,4h),3.09(dp,j＝18.1,8.8hz,1h),2.87(hept,j＝6.9hz,1h),2.75(p,j＝8.1hz,1h),2.55
–
2.45(m,2h),2.38
–
2.25(m,5h),2.22
–
2.16(m,2h),2.16
–
1.82(m,4h),1.81
–
1.66(m,1h),1.24(d,j＝6.9hz,6h)。
[0626]
实施例63：(rac)-(2s,4s)-2-(6-(4-异丙基苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0627][0628]
以类似于实施例57的方式，在步骤a中使用2-叔丁氧羰基-6-氧代-2-氮杂螺[3.4]辛烷代替2-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯，以及4-异丙基苯基溴化镁代替3-叔丁基苯基溴化镁来制备标题化合物。ms(esi)：c
23h30
n2o3的质量计算值为382.2；m/z实测值为383.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.16(d,j＝8.2hz,2h),7.11(d,j＝8.3hz,2h),6.55(d,j＝7.9hz,1h),4.33(s,2h),4.02
–
3.86(m,4h),3.16
–
2.97(m,1h),2.88(hept,j＝6.9hz,1h),2.75
–
2.66(m,1h),2.66
–
2.57(m,2h),2.48
–
2.36(m,2h),2.30(td,j＝13.6,7.3hz,1h),2.19
–
1.83(m,4h),1.76
–
1.64(m,1h),1.24(d,j＝6.9hz,6h)。
[0629]
实施例64：(2s,4s)-2-(2-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0630][0631]
步骤a：2-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯。2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(100mg，0.444mmol)和4-甲基苯磺酰肼(85mg，0.444mmol)吸收在1,4-二氧杂
环己烷(0.9ml)中，并且在80℃下加热2.5小时。加入碳酸钾(k2co3)(92mg，0.666mmol)和苯基硼酸(85mg，0.666mmol)，并且将其在110℃下加热10小时。用饱和nahco3水溶液淬灭反应物并用etoac萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。经由硅胶上fcc(0％-20％etoac的己烷溶液)纯化得到标题化合物(13mg，10％收率)。ms(esi)：c
18h25
no2的质量计算值为287.2；m/z实测值为232.2[m-tbu+2h]
+
。
[0632]
步骤b：2-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-鎓氯化物。向2-苯基-6-氮杂螺[3.4]癸烷-6-羧酸叔丁酯(13mg，0.045mmol)的meoh(91μl)溶液中加入hcl的1,4-二氧杂环己烷(4m，0.11ml)溶液。将其加热至45℃持续1小时，之后减压浓缩。标题化合物不经进一步纯化用于下一步骤。ms(esi)：c
13h17
n的质量计算值为187.1；m/z实测值为188.1[m+h]
+
。
[0633]
步骤c：(2s,4s)-2-(2-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。使2-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-鎓氯化物吸收在dmf(0.45ml)中，并且向其中加入(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3，8mg，0.047mmol)、dipea(24μl，0.136mmol)和hatu(19.5mg，0.050mmol)。将其在室温下搅拌16小时。将反应物通过ptfe过滤器与meoh一起过滤，并且经由反相hplc(5％-95％mecn的20mm nh4oh水溶液)纯化，得到标题化合物(11mg，75％收率)。ms(esi)：c
20h24
n2o3的质量计算值为340.2；m/z实测值为341.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.31(td,j＝7.6,3.7hz,2h),7.19(dd,j＝7.6,4.4hz,3h),6.49
–
6.34(m,1h),4.41
–
4.29(m,2h),3.70
–
3.26(m,5h),2.87(dp,j＝31.6,8.2hz,1h),2.76
–
2.57(m,2h),2.57
–
2.29(m,4h),2.28
–
2.10(m,2h),2.10
–
1.82(m,2h)。
[0634]
实施例65：(2s,4s)-2-(6-(3-(叔丁基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0635][0636]
步骤a：6-(3-(叔丁基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。将(3-叔丁基)苯基)硼酸(881mg，4.95mmol)、(1r,2r)-2-氨基环己醇(57mg，0.495mmol)和碘化镍(ii)(155mg，0.495mmol)溶解于异丙醇(10ml)中。在n2气氛下将所得混合物在25℃下搅拌30分钟，然后将其用nahmds(4.95ml，在thf中1m，4.95mmol)处理。在氮气气氛下将所得混合物搅拌10分钟，随后加入6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(中间体50，800mg，2.47mmol)的异丙醇(5ml)溶液。在氮气气氛下将所得混合物在70℃下搅拌14小时，然后浓缩并且通过fcc(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化，得到浅黄色油状标题化合物(800mg，67％收率)。ms(esi)：c
21h31
no2的质量计算值为329.2，m/z实测值为274.2[m-tbu+2h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.26-7.20(m,2h),7.19-7.12(m,1h),7.03-6.97(m,1h),4.06(s,2h),3.85(s,2h),3.45-3.31(m,1h),2.61-2.54(m,2h),2.33-2.24(m,2h),1.44(s,9h),1.31(s,9h)。
[0637]
步骤b：6-(3-叔丁基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷。将6-(3-叔丁基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(300mg，0.628mmol)溶解于tfa(1ml)和dcm(1ml)的混合物中。
6.98(m,2h),6.27(br s,1h),4.34(d,j＝5.6hz,2h),4.23-4.15(m,2h),3.98(d,j＝18.8hz,2h),3.50-3.34(m,1h),2.89(td,j＝6.8,14.0hz,1h),2.75-2.56(m,5h),2.50-2.29(m,4h),1.25(d,j＝6.8hz,6h)。
[0645]
实施例68：(2s,4s)-2-(6-(3,4-二甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0646][0647]
以类似于(2s,4s)-2-(6-(3-(叔丁基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例65)的方式，不同的是，使用3,4-二甲基苯基硼酸代替3-(叔丁基)苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h26
n2o3的质量计算值为354.2；m/z实测值为355.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.07(d,j＝7.6hz,1h),6.95-6.88(m,2h),6.35(br s,1h),4.33(d,j＝5.6hz,2h),4.22-4.12(m,2h),4.00-3.91(m,2h),3.45-3.28(m,1h),2.76-2.65(m,1h),2.62-2.52(m,4h),2.48-2.39(m,2h),2.35-2.27(m,2h),2.24(d,j＝6.8hz,6h)。
[0648]
实施例69：(2s,4s)-2-(6-环己基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0649][0650]
步骤a：6-环己基-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。将环己基溴化镁(7.1ml，在thf中1m，7.10mmol)逐滴加入到6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.0g，4.73mmol)于thf(20ml)中的冷却(-65℃，干冰/丙酮)溶液中。将所得混合物搅拌4小时，同时逐渐升温至室温，之后使用饱和nh4cl水溶液淬灭，并且用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，通过无水na2so4将其干燥，并且通过fcc(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)纯化，得到白色固体状标题化合物(498mg，36％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.96(s,2h),3.84(s,2h),2.31(br d,j＝13.2hz,2h),2.10(br d,j＝12.8hz,2h),1.80(br d,j＝12.4hz,2h),1.68(br d,j＝12.4hz,3h),1.43(s,9h),1.28-1.11(m,4h),1.06-0.93(m,2h)。
[0651]
步骤b：6-亚环己基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。在0℃下将亚硫酰氯(socl2)(245μl，3.37mmol)加入到6-环己基-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(498mg，1.69mmol)和dmap(20.6mg，0.169mmol)于吡啶(10ml)中的混合物中。将所得混合物搅拌2小时，同时逐渐升温至室温得到黄色溶液，之后使用饱和nahco3淬灭，并且用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，通过无水na2so4将其干燥，并且通过fcc(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，得到白色固体状标题化合物(341mg，73％收
率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.91(s,4h),2.76(s,4h),1.94-1.88(m,4h),1.52-1.44(m,6h),1.43(s,9h)。
[0652]
步骤c：6-环己基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。将6-亚环己基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(341mg，1.23mmol)和湿pd/c(200mg，10重量％，0.189mmol)合并在meoh(10ml)中。在h2(15psi)下在室温下搅拌悬浮液2小时，通过垫过滤并浓缩以得到无色油状标题化合物(320mg，93％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.90(s,2h),3.75(s,2h),2.22-2.08(m,2h),1.79-1.72(m,3h),1.69-1.58(m,5h),1.42(s,9h),1.20-1.01(m,4h),0.77-0.64(m,2h)。
[0653]
步骤d：6-环己基-2-氮杂螺[3.3]庚烷。将6-环己基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(150mg，0.537mmol)溶解于tfa(2ml)和二氯甲烷(4ml)的混合物中。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩，得到黄色油状标题化合物(160mg，作为tfa盐粗产物)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(br s,1h),4.16-4.10(m,2h),3.97(br s,2h),2.34-2.26(m,2h),1.90-1.77(m,3h),1.70-1.58(m,5h),1.19-0.99(m,4h),0.78-0.65(m,2h)。
[0654]
步骤e：(2s,4s)-2-(6-环己基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。将hatu(222mg，0.584mmol)加入到(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(50mg，0.292mmol)、6-环己基-2-氮杂螺[3.3]庚烷(160mg，粗产物)和dipea(189mg，1.46mmol)于dmf(10ml)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时，之后倾注到h2o中并用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，经无水na2so4将其干燥，过滤并浓缩。通过fcc(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝1:0至10:1)纯化残余物，之后使用welch xtimate c18，100mm
×
40mm
×
3μm柱(洗脱液：50％-60％(v/v)ch3cn和h2o，含0.225％hcooh)通过制备型hplc纯化，得到白色固体状标题化合物(58.4mg，60％收率)。ms(esi)：c
19h28
n2o3的质量计算值为332.2；m/z实测值为333.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.26(br s,1h),4.32(d,j＝1.2hz,2h),4.07-3.97(m,2h),3.91-3.82(m,2h),2.71-2.61(m,1h),2.59-2.52(m,2h),2.46-2.38(m,2h),2.24-2.14(m,2h),1.87-1.75(m,3h),1.73-1.63(m,5h),1.20-1.00(m,4h),0.79-0.64(m,2h)。
[0655]
实施例70：(2s,4s)-2-(6-(3,5-二甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0656][0657]
以类似于(2s,4s)-2-(6-(3-(叔丁基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例65)的方式，不同的是，使用3,5-二甲基苯基硼酸代替3-(叔丁基)苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h26
n2o3的质量计算值为354.2；m/z实测值为355.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.85(s,1h),6.77(s,2h),6.30(br s,1h),4.33(d,j＝5.2hz,2h),4.23-4.12(m,2h),4.00-3.91(m,2h),3.44-3.26(m,1h),2.78-2.63
(m,1h),2.62-2.51(m,4h),2.49-2.39(m,2h),2.37-2.24(m,8h)。
[0658]
实施例71：(2s,4s)-2-(6-(2,4-二甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0659][0660]
以类似于(2s,4s)-2-(6-(3-(叔丁基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例65)的方式，不同的是，使用2,4-二甲基苯基硼酸代替3-(叔丁基)苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h26
n2o3的质量计算值为354.2；m/z实测值为355.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.06-6.94(m,3h),6.26(br s,1h),4.33(d,j＝5.6hz,2h),4.26-4.14(m,2h),3.99-3.89(m,2h),3.55-3.40(m,1h),2.77-2.55(m,5h),2.49-2.40(m,2h),2.34-2.25(m,5h),2.19(d,j＝3.6hz,3h)。
[0661]
实施例72：(2s,4s)-2-(6-(3-环丙基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0662][0663]
步骤a：6-(3-环丙基苯基)-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。在-78℃下将n-buli(0.49ml，在己烷中2.5m，1.23mmol)逐滴加入到1-溴-3-环丙基苯(224mg，1.14mmol)于thf(5ml)的溶液中。将所得混合物在-78℃下搅拌0.5小时，然后用6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(200mg，0.947mmol)于thf(5ml)中的溶液处理。将混合物在再搅拌2小时，之后将其倾注到饱和nh4cl水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取三次。通过无水na2so4干燥所合并的有机萃取物，过滤，浓缩，并且通过fcc(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)纯化，得到黄色固体状标题化合物(230mg，71％收率)。ms(esi)：c
20h27
no3的质量计算值为329.2，m/z实测值为659.4[2m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.26-7.24(m,1h),7.20-7.12(m,2h),6.98(d,j＝8.0hz,1h),4.08(s,2h),3.82(s,2h),2.80-2.73(m,2h),2.58-2.52(m,2h),2.05(s,1h),1.44(s,9h),1.27(t,j＝7.2hz,1h),1.03-0.95(m,2h),0.74-0.68(m,2h)。
[0664]
步骤b：6-(3-环丙基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷。将6-(3-环丙基苯基)-6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(230mg，0.674mmol)溶解于tfa(1ml)中。将所得混合物搅拌20分钟，之后用三乙基硅烷(235mg，2.02mmol)处理。将混合物再搅拌2小时，然后浓缩以得到无色油状标题化合物(220mg，粗产物)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ms(esi)：c
15h19
n的质量计算值为213.2，m/z实测值为214.1[m+h]
+
。
[0665]
步骤c：(2s,4s)-2-(6-(3-环丙基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。将hatu(222mg，0.584mmol)加入到(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮
杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3，50mg，0.292mmol)、6-(3-环丙基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(220mg，0.672mmol)和dipea(0.24ml，1.46mmol)于dmf(10ml)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时，之后将其倾注到饱和nh4cl水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤所合并的有机萃取物三次，经无水na2so4将其干燥，过滤并浓缩。通过fcc(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝1:0至97:3)纯化残余物，之后使用phenomenex gemini-nx，80mm
×
30mm
×
3μm柱(洗脱液：41％-51％(v/v)ch3cn和h2o，含10mm nh4hco3)通过制备型hplc纯化，得到白色固体状标题化合物(37.9mg，35％收率)。ms(esi)：c
22h26
n2o3的质量计算值为366.2；m/z实测值为367.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.23-7.18(m,1h),6.96(d,j＝7.6hz,1h),6.92-6.87(m,2h),6.19(br s,1h),4.34(d,j＝5.2hz,2h),4.23-4.13(m,2h),3.97(d,j＝19.2hz,2h),3.48-3.32(m,1h),2.78-2.66(m,1h),2.65-2.54(m,4h),2.51-2.41(m,2h),2.39-2.26(m,2h),1.92-1.84(m,1h),0.99-0.93(m,2h),0.72-0.66(m,2h)。
[0666]
实施例73：(2s,4s)-2-(6-(3-环丁基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0667][0668]
以类似于(2s,4s)-2-(6-(3-(环丁基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例72)的方式，不同的是，使用1-溴-3-环丁基苯(中间体51)代替1-溴-3-环丙基苯来制备标题化合物。ms(esi)：c
23h28
n2o3的质量计算值为380.2；m/z实测值为381.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.26-7.22(m,1h),7.07(d,j＝8.0hz,1h),7.00-6.96(m,2h),6.34(br s,1h),4.34(s,1h),4.32(s,1h),4.21(s,1h),4.15(s,1h),3.99(s,1h),3.94(s,1h),3.52(quin,j＝8.8hz,1h),3.47-3.32(m,1h),2.77-2.65(m,1h),2.64-2.55(m,4h),2.48-2.40(m,2h),2.39-2.28(m,4h),2.19-2.08(m,2h),2.08-1.97(m,1h),1.89-1.79(m,1h)。
[0669]
实施例74：(2s,4s)-2-(6-(2,3-二氢-1h-茚-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0670][0671]
以类似于(2s,4s)-2-(6-(3-(叔丁基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例65)的方式，不同的是，使用(2,3-二氢-1h-茚-5-基)硼酸代替3-(叔丁基)苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c
22h26
n2o3的质量计算值为366.2；m/z实测值为367.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.16(d,j＝7.6hz,1h),7.04(br s,1h),6.93(d,j＝7.6hz,1h),6.22(br s,1h),4.33(d,j＝4.8hz,2h),4.24-4.11(m,2h),4.01-3.91(m,2h),3.47-3.31(m,1h),2.92-2.83(m,4h),2.77-2.65(m,1h),2.63-2.53(m,4h),2.49-2.40(m,2h),2.37-2.25(m,2h),2.11-2.02(m,2h)。
[0672]
实施例75：(2s,4s)-2-(6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0673][0674]
在0℃下将三乙胺(110μl，794μmol)逐滴加入到6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚烷(中间体49，25.0mg，87.0μmol)、(2s,4s)-6氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3，14.9mg，87.0μmol)和hatu(41.0mg，95.7μmol)于n,n-二甲基乙酰胺(870μl)溶液中的搅拌混合物中。在室温下搅拌反应混合物14小时，并随后用水(1ml)稀释。通过反相hplc(mecn/h2o，0.05％tfa)纯化得到标题产物(23.4mg，71.7μmol，82％收率)。ms(esi)：c
19h22
n2o3的质量计算值为326.2；m/z实测值为327.2[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.34-7.25(m,2h),7.24-7.13(m,3h),4.48(d,j＝10.6hz,2h),4.32(s,1h),4.13(s,1h),4.09(s,1h),3.90(s,1h),3.50-3.39(m,1h),2.91-2.78(m,1h),2.66-2.29(m,8h)。
[0675]
实施例76：(2s,4s)-2-(7-苯基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0676][0677]
以类似于(2s,4s)-2-(6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(实施例75)的方式，不同的是，使用7-苯基-2-氮杂螺[3.5]庚烷(中间体52)代替6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚烷(中间体49)来制备标题化合物。ms(esi)：c
21h26
n2o3的质量计算值为354.2；m/z实测值为355.2[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ7.32-7.12(m,5h),4.49(d,j＝5.38hz,2h),3.96(s,1h),3.83(s,1h),3.77(s,1h),3.64(s,1h),2.95-2.82(m,1h),2.59-2.39(m,5h),2.07-1.98(m,2h),1.88-1.79(m,2h),1.68(m,2h),1.58-1.44(m,2h)。
[0678]
实施例77：(2s,4s)-2-(6-环戊基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0679][0680]
以类似于实施例69的方式，在步骤a中使用环戊基溴化镁代替环己基溴化镁来制备标题化合物。ms(esi)：c
18h26
n2o3的质量计算值为318.2；m/z实测值为319.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.21(br s,1h),4.32(d,j＝1.2hz,2h),4.06(s,1h),4.00(s,1h),3.94(s,1h),3.88(s,1h),2.74-2.64(m,1h),2.59-2.52(m,2h),2.47-2.39(m,2h),2.28-2.18
(m,2h),2.05-1.91(m,1h),1.89-1.63(m,5h),1.58-1.48(m,4h),1.10-0.99(m,2h)。
[0681]
实施例78：(2s,4s)-2-(6-环丁基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0682][0683]
以类似于实施例69的方式，在步骤a中使用环丁基溴化镁代替环己基溴化镁来制备标题化合物。ms(esi)：c
17h24
n2o3的质量计算值为304.2；m/z实测值为305.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.21(br s,1h),4.32(d,j＝1.2hz,2h),4.08-3.84(m,4h),2.74-2.63(m,1h),2.59-2.52(m,2h),2.48-2.39(m,2h),2.32-2.12(m,4h),2.01-1.90(m,2h),1.88-1.74(m,4h),1.59-1.49(m,2h)。
[0684]
实施例79：(2s,4s)-2-(6-(1-甲基环丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。
[0685][0686]
步骤a：6-羟基-6-(丙-1-烯-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。在-78℃下将丙-1-烯-2-基溴化镁(在thf中0.5m，7.1ml，3.55mmol)逐滴加入到6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(500mg，2.37mmol)于thf(20ml)中的溶液中。将所得混合物搅拌2小时，之后用饱和nh4cl水溶液淬灭，并且用etoac萃取。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过fcc(0％-30％etoac的乙醚溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(270mg，45％收率)。ms(esi)：c
14h23
no3的质量计算值为253.2；m/z实测值为197.9[m+2h-tbu]
+
。
[0687]
步骤b：6-羟基-6-(1-甲基环丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。在0℃下将tfa(0.41ml，5.33mmol)于dcm(2.0ml)中的溶液逐滴加入二乙基锌(在己烷中1m，5.3ml，5.33mmol)于dcm(2.0ml)中的溶液中。将所得混合物搅拌20分钟，之后用二碘甲烷(0.43ml，5.33mmol)于dcm(2.0ml)中的溶液处理并且再搅拌20分钟。最后，将6-羟基-6-(丙-1-烯-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(270mg，1.07mmol)于dcm(4.0ml)中的溶液加入到反应混合物中，并且将反应混合物搅拌30分钟。用饱和nh4cl水溶液淬灭反应混合物，并且用etoac萃取。用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤所合并的有机萃取物，通过na2so4将其干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过fcc(0％-40％etoac的乙醚溶液)的纯化得到白色固体状标题化合物(220mg，34％收率)。ms(esi)：c
15h25
no3的质量计算值为267.2；m/z实测值为212.0[m+2h-tbu]
+
。
[0688]
步骤c：6-(1-甲基环丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-烯-2-羧酸叔丁酯。向6-羟基-6-(1-甲基环丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(220mg，0.823mmol)于甲苯(3.0ml)中的溶液中加入伯吉斯试剂(n-(三乙基磺酰基)氨基甲酸甲酯)(294mg，1.23mmol)，并且将
反应混合物加热至120℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后倾注到饱和nahco3水溶液中，并且用etoac萃取。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物(fcc，sio2，0％-10％etoac的乙醚溶液)的纯化得到无色油状标题化合物(70mg，34％收率)。
[0689]
步骤d：6-(1-甲基环丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。在h2(15psi)下在室温下将6-(1-甲基环丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-烯-2-羧酸叔丁酯(850mg，3.41mmol)和湿pd/c(80mg，10重量％)的etoac(20ml)溶液搅拌2小时。将反应混合物通过垫过滤，并用etoac洗涤该垫。减压浓缩所得滤液，并且将所得残余物通过rp-hplc(30％-90％acn的h2o溶液，含0.05％nh3)纯化以得到无色油状标题产物(102mg，12％收率)。
[0690]
步骤e：6-(1-甲基环丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷。将tfa(1.5ml，19.7mmol)逐滴加入到6-(1-甲基环丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(102mg，0.406mmol)的dcm(5.0ml)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到棕色油状标题化合物(100mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[0691]
步骤f：(2s,4s)-2-(6-(1-甲基环丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮。将hatu(215mg，0.566mmol)加入到(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(中间体3，64.5mg，0.377mmol)、6-(1-甲基环丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(100mg，0.377mmol)和dipea(0.31ml，1.89mmol)于dmf(10ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倾注到饱和nh4cl水溶液，并且用etoac萃取。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过rp-hplc(31％-61％acn的h2o溶液，含10mm nh4hco3)纯化得到标题化合物(110mg，96％收率)。ms(esi)：c
17h24
n2o3的质量计算值为304.2；m/z实测值为305.1[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.12(br s,1h),4.32(s,2h),4.08-3.99(m,2h),3.93-3.83(m,2h),2.73-2.65(m,1h),2.58-2.51(m,2h),2.49-2.40(m,2h),2.27-2.15(m,1h),2.08(q,j＝10.0hz,2h),1.81-1.68(m,2h),0.98(s,3h),0.29-0.23(m,2h),0.21-0.15(m,2h)。
[0692]
生物学数据
[0693]
用于测量mgl体外活性的测定改编自用于另一种丝氨酸水解酶(faah)的测定，该测定描述于：wilson等人，2003(“a high-throughput-compatible assay for determining the activity of fatty acid amide hydrolase”.wilson sj、lovenberg tw、barbier aj.，anal biochem.，2003年7月15日；318(2):270-5.)。该测定包括将来自hela细胞的内源性表达的mgl与测试化合物合并，加入[甘油-1,3-3
h]-油酰甘油，孵育一小时，然后测量通过活性炭过滤器的裂解[1,3-3
h]-甘油的量。通过碳过滤器的裂解的氚化甘油的量与特定孔/测试条件下mgl酶的活性成比例。
[0694]
该测定的标准条件是将300nm[甘油-1,3-3
h]-油酰甘油与来自hela细胞的人mgl和测试化合物合并一小时，然后将反应物通过活性炭过滤，并测量通过流中的氚。筛选模式中的测试化合物浓度为10μm，而ic
50
测定中的最高化合物浓度根据经验确定。mgl是hela细胞/细胞匀浆中的主要水解酶。
[0695]
表3.
[0696]
[0697]
[0698]
[0699]
[0700][0701]
nt是指未测试。