技术特征：
1.一种式(i)的化合物：其中x为ch2或o；r1为h；r
2a
和r
2b
各自独立地选自h和c
1-4
烷基；r3选自：(i)苯基、苄基或单环杂芳基，其各自任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基-oh、oc
1-6
烷基、oc
1-6
卤代烷基、sc
1-6
烷基、sf5、si(ch3)3、nr
a
r
b
、c
3-6
环烷基、oc
3-6
环烷基、苯基、o-苯基和o-吡啶基，其中每个环烷基、苯基或吡啶基任选地被一个或两个c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或卤基基团取代；或所述苯基、苄基或单环杂芳基上的两个相邻环取代基与它们所连接的原子合在一起形成稠合的单环c
5-6
环烷基或杂环烷基环，每个环任选地被一个或两个c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或卤基基团取代；其中r
a
和r
b
各自独立地为h或c
1-4
烷基；(ii)任选地被c
1-4
烷基或卤基取代的双环杂芳基；和(iii)任选地被c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或卤基取代的c
3-6
烷基或c
3-6
环烷基；并且n、m、o和p各自独立地为1或2；或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。2.一种式(i)的化合物：其中x为ch2或o；r1为h；r
2a
和r
2b
各自独立地选自h和c
1-4
烷基；r3选自：c
3-6
环烷基；被c
1-4
烷基取代的c
3-6
环烷基；苯基；被各自独立地选自以下的一个或两个成员取代的苯基：卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、oc
1-6
烷基、oc
1-6
卤代烷基、以及任选地被ch3或cf3取代的c
3-6
环烷基；被各自独立地选自以下的一个或两个成员取代的吡啶基：卤基、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；被c
1-6
烷基取代的嘧啶基；
并且n、m、o和p各自独立地为1或2；或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中x为ch2。4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中x为o。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r
2a
和r
2b
各自为h。6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r
2a
和r
2b
各自为ch3。7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r
2a
为h并且r
2b
为ch3。8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r3为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r3为为10.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r3为苯基，或被各自独立地选自以下的一个或两个成员取代的苯基：cl、f、ch3、ch(ch3)2、c(ch3)3、cf3、och3、och2ch3、ocf3、环丙基、被cf3取代的环丙基、以及环丁基。11.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r3为12.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r3为
或者13.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r3为或者14.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r3为4-三氟甲基苯基、3-异丙基苯基、4-异丙基苯基、2,4-二甲基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基或3-环丙基苯基。15.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n和o各自为1。16.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n和o各自为2。17.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n为1并且o为2。18.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中m和p各自为1。19.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中m和p各自为2。20.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中m为1并且p为2。21.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中m、n、o和p各自为1。22.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中m、n和p各自为1并且o为2。23.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中m、n和o各自为1并且p为2。24.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n和o各自为2并且m和p各自为1。25.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n和o各自为1并且m和p各自为2。26.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n、o和p各自为2并且m为1。27.一种化合物，所述化合物选自：(2s,4s)-2-(2-苯基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(2-(对甲苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(2-(邻甲苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-[2-(3-环丙基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-[2-(3-异丙基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-[2-(间甲苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-[2-(3-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺
[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-[2-(2,3-二甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2r,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-[2-(2,4-二甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-[2-(2-(叔丁基)吡啶-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2r,4s)-2-(2-(5-(叔丁基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；2-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2r,4s)-2-(2-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2r,4s)-2-[2-[4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2r,4s)-2-[2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2r,4s)-2-[2-(2,5-二甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2r,4s)-2-[2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(2-(4-(叔丁基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2r,4s)-2-(2-(5-(叔丁基)-2-氟苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2r,4s)-2-(2-(5-(叔丁基)-2-乙氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2r,4s)-2-[2-(邻甲苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2r,4s)-2-[2-(3-异丙基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2r,4s)-2-[2-(2,3-二甲基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2r,4s)-2-(2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-[2-(2-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-[2-(4-甲氧基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(2-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(2-(3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(2-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(2-(4-(叔丁基)噁唑-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-[2-(2-(叔丁基)噁唑-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(rac)-(2s,4s)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(rac)-(2s,4s)-8-甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(rac)-(2s,4s)-2-(6-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2r,4s*)-2-((r*)-6-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2r,4r*)-2-((s*)-6-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(rac)-(2s,4s)-2-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-((r*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4r*)-2-((s*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2r,4s*)-2-((r*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2r,4r*)-2-((s*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(rac)-(2s,4s)-2-(6-(4-(叔丁基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮
杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(rac)-(2s,4s)-2-(6-(3-(叔丁基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(rac)-(2s,4s)-2-(6-(3-(叔丁基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-8-甲基-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(rac)-(2s,4s)-2-(6-环丙基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(rac)-(2s,4s)-2-(6-环己基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(rac)-(2r,4s)-2-(6-环己基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(rac)-(2s,4s)-2-(6-环戊基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(rac)-(2s,4s)-2-(6-环丁基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(rac)-(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(rac)-(2s,4s)-2-(2-(4-(叔丁基)苯基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(2-(3-异丙基苯基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(2-(3-(叔丁基)苯基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(rac)-(2s,4s)-2-(6-(3-异丙基苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(rac)-(2r,4s)-2-(6-(3-异丙基苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(rac)-(2s,4s)-2-(6-(4-异丙基苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(2-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(6-(3-(叔丁基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(6-(间甲苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(6-(3-异丙基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(6-(3,4-二甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；
(2s,4s)-2-(6-环己基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(6-(3,5-二甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(6-(2,4-二甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(6-(3-环丙基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(6-(3-环丁基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(6-(2,3-二氢-1h-茚-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(7-苯基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(6-环戊基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-(6-环丁基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；和(2s,4s)-2-(6-(1-甲基环丙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。28.一种化合物，所述化合物选自：(2r,4s)-2-(2-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4s)-2-((r*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；(2s,4r*)-2-((s*)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；和(2s,4s)-2-(6-(3-(叔丁基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮；以及药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。29.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，所述化合物具有式(ia)的结构：
其中x为ch2或o；r
2a
和r
2b
各自独立地选自h和ch3；r3选自：c
3-6
环烷基；被c
1-4
烷基取代的c
3-6
环烷基；苯基；被各自独立地选自以下的一个或两个成员取代的苯基：c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；和并且m和p各自独立地为1或2；或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。30.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，所述化合物具有式(ib)的结构：其中x为o；r3选自：苯基和被c
1-6
烷基取代的苯基；并且m和p各自为1；或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。31.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，所述化合物具有式(ic)的结构：其中x为ch2或o；r
2a
和r
2b
各自独立地选自h和ch3；r3选自：c
3-6
环烷基；苯基；被各自独立地选自以下的一个或两个成员取代的苯基：卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、oc
1-6
烷基、oc
1-6
卤代烷基以及c
3-6
环烷基；被各自独立地选自以下的一个或两个成员取代的吡啶基：卤基、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；被c
1-6
烷基取代的嘧啶基；烷基取代的嘧啶基；并且m和p各自独立地为1或2；或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。32.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(a)治疗有效量的至少一种根据权利要求1、2或27至31中任一项所述的化合物；和
(b)至少一种药学上可接受的赋形剂。33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述化合物是根据权利要求27所述的化合物。34.一种治疗患有或诊断有由mgl受体活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1、2或27至31中任一项所述的化合物。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述mgl受体介导的疾病、障碍或病症选自：疼痛、精神病症、神经病症、癌症和眼睛病症。36.根据权利要求34所述的方法，其中所述mgl受体介导的疾病、障碍或病症选自：重度抑郁障碍、难治性抑郁症、焦虑性抑郁症、自闭症谱系障碍、阿斯伯格综合征和双相障碍。37.根据权利要求34所述的方法，其中所述mgl受体介导的疾病、障碍或病症为炎性疼痛。
技术总结
本发明提供了式(I)的氮杂螺环化合物，及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体，含有它们的药物组合物，制备它们的方法以及使用它们的方法，使用它们的方法包括用于治疗与MGL调节相关的疾病状态、障碍和病症的方法，该疾病状态、障碍和病症诸如与疼痛、精神障碍、神经障碍(包括但不限于重度抑郁障碍、难治性抑郁症、焦虑性抑郁症、自闭症谱系障碍、阿斯伯格综合征、双相障碍)、癌症和眼部病症相关的那些：其中X、R1、R
技术研发人员：J
受保护的技术使用者：詹森药业有限公司
技术研发日：2021.03.25
技术公布日：2022/11/18