技术特征：
1.一种20(s)-原人参二醇氨基酸衍生物其特征在于，如下式的化合物或其可药用盐：其中：r1、r2选自羟基、fmoc-氨基酰氧基、氨基酰氧基；r1、r2不同时为羟基。2.根据权利要求1所述的一种20(s)-原人参二醇氨基酸衍生物，其特征在于：以上所述fmoc-氨基酰氧基包括以下18种：fmoc-甘氨酰氧基、fmoc-缬氨酰氧基、fmoc-丙氨酰氧基、fmoc-苯丙氨酰氧基、fmoc-亮氨酰氧基、fmoc-蛋氨酰氧基、fmoc-半胱氨酰氧基、fmoc-组氨酰氧基、fmoc-精氨酰氧基、fmoc-天冬氨酰氧基、fmoc-异亮氨酰氧基、fmoc-脯氨酰氧基、fmoc-赖氨酰氧基、fmoc-色氨酰氧基、fmoc-丝氨酰氧基、fmoc-苏氨酰氧基、fmoc-酪氨酰氧基和fmoc-谷氨酰氧基；所述氨基酰氧基包括以下18种：甘氨酰氧基、缬氨酰氧基、丙氨酰氧基、苯丙氨酰氧基、亮氨酰氧基、蛋氨酰氧基、半胱氨酰氧基、组氨酰氧基、精氨酰氧基、天冬氨酰氧基、异亮氨酰氧基、脯氨酰氧基、赖氨酸酰氧基、色氨酰氧基、丝氨酰氧基、酪氨酰氧基、苏氨酰氧基和谷氨酰氧基。3.根据权利要求1所述的一种20(s)-原人参二醇氨基酸衍生物，其特征在于：所述fmoc是芴甲氧羰基。4.根据权利要求1所述的一种20(s)-原人参二醇氨基酸衍生物，其特征在于包括：(1)3-o-芴甲氧羰基-甘氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(2)3-o-芴甲氧羰基-缬氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(3)3-o-芴甲氧羰基-苯丙氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(4)3-o-芴甲氧羰基-丙氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(5)3-o-芴甲氧羰基-异亮氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(6)3-o-芴甲氧羰基-o-叔丁酯基-天冬氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(7)3-o-芴甲氧羰基-s-三苯甲基-半胱氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(8)3-o-芴甲氧羰基-蛋氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(9)3-o-芴甲氧羰基-n-甲苯磺酰基-精氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(10)3，12-o-二芴甲氧羰-n-三苯甲基-组氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(11)3-o-芴甲氧羰基-o-叔丁基-酪氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(12)3-o-芴甲氧羰基-亮氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(13)3-o-芴甲氧羰基-n-叔丁酯-d-谷氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(14)3-o-芴甲氧羰基-o-叔丁基-苏氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(15)3-o-芴甲氧羰基-n-叔丁氧羰基-赖氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(16)3，12-o-二芴甲氧羰基-n-叔丁氧羰基-赖氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(17)3-o-芴甲氧羰基脯氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(18)3-o-芴甲氧羰基-n-叔丁氧羰基-色氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；
(19)3，12-o-二芴甲氧羰基-o-叔丁基-丝氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(20)3-o-甘氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(21)3-o-缬氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(22)3-o-苯丙氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(23)3-o-丙氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(24)3-o-异亮氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(25)3-o-叔丁基-天冬氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(26)3-o-三苯甲基-半胱氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(27)3-o-蛋氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(28)3-o-甲苯磺酰基-精氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(29)3，12-o-二三苯甲基-组氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(30)3-o-叔丁基-酪氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(31)3-o-亮氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(32)3-o-叔丁酯基-d-谷氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(33)3-o-叔丁基-苏氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(34)3-o-叔丁氧羰基-赖氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(35)3，12-o-二叔丁氧羰基-赖氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(36)3-o-脯氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(37)3-o-叔丁氧羰基-色氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇；(38)3，12-o-二叔丁基-丝氨酰-达玛-24-烯-3β，12β，20s-三醇及其药学可接受的盐或溶剂合物。5.如权利要求1所述的20(s)-原人参二醇的fmoc-氨基酰氧基衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：将20(s)-原人参二醇、4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于无水四氢呋喃中，比例为1∶2∶2∶10，加热搅拌30min后加入fmoc-氨基酸(物料比例1∶1)，室温反应48h；反应完成后水、饱利食盐水洗涤，干燥，浓缩得粗品；柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯)得20(s)-原人参二醇的fmoc-氨基酰氧基衍生物。6.如权利要求1所述的20(s)-原人参二醇氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：将fmoc-氨基酰氧基衍生物溶于二氯甲烷(比例1∶10)中，加入等体积15％哌啶/二氯甲烷溶液，室温反应2h，终止反应，减压蒸干溶剂，得粗品，经柱层析(二氯甲烷-甲醇)分离纯化得20(s)-原人参二醇的氨基酰氧基衍生物。7.如权利要求1所述的20(s)-原人参二醇精氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：将20(s)-原人参二醇、4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于无水吡啶中，比例为1∶2∶5∶10；加热搅拌30min后加入fmoc-精氨酸(物料比例1∶5)，室温反应48h；反应完成后水、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粗品；柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯)得20(s)-原人参二醇的fmoc-精氨酰氧基衍生物；将fmoc-精氨酰氧基衍生物溶于二氯甲烷(比例1∶10)中，加入等体积15％哌啶/二氯甲烷溶液，室温反应2h，终止反应，减
压蒸干溶剂，得粗品，经柱层析(二氯甲烷-甲醇)分离纯化得20(s)-原人参二醇的精氨酰氧基衍生物。8.如权利要求1-4所述的化合物在huh-7人肝癌细胞、a2780人卵巢癌细胞、a549人肺泡腺癌基底上皮细胞及huv-ec人脐静脉内皮细胞四种细胞的活性评价。9.如权利要求7所述的药物组合物及lys(boc)-ppd所涉及的药物组合物在大鼠体内的药代动力学研究。10.一种药物组合物，其特征在于：其中至少包括如权利要求1-4任一项所述的化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。11.如权利要求7所述的药物组合物制剂，其特征在于：所述制剂为胶囊剂，所述胶囊剂由胶囊填充物和胶囊壳组成，所述胶囊填充物包括重量份比为2∶5的药物组合物和辅料。12.如权利要求1-4所述的化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂对肺癌、肝癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌、子宫内膜癌和喉癌的抑制作用。
技术总结
本发明提供一系列新的20(S)-原人参二醇氨基酸衍生物及制备方法和用途，属于有机合成及医药领域。本发明选择Fmoc-氨基酸对20(S)-原人参二醇进行结构修饰，合成一系列新的20(S)-原人参二醇氨基酸衍生物。本发明化合物与含有此化合物的药物组合可以增强对肿瘤细胞的增殖抑制作用，提高其抗癌活性。本发明化合物可降低20(S)-原人参二醇的清除率，提高20(S)-原人参二醇的生物利用度，促进吸收，从而为进一步研发抗癌药物提供候选化合物库。为进一步研发抗癌药物提供候选化合物库。
技术研发人员：刘继华 安洋 李平亚 刘佳音 苏俊
受保护的技术使用者：吉林大学
技术研发日：2022.01.12
技术公布日：2022/4/22