技术特征：
1.一种联苯-1,2,3-三氮唑偶联物，其特征在于结构通式如式(ⅰ)所示：其中式(ⅰ)中苯环上各取代基的选取，采用下列情况之一：1)r4为h，r
1-r3仅且其中之一选取下列取代基，其余均为h：—r1为h、br或ch3，—r2为h、cn、cf3、och3或ch2r5，—r3为f、br、och3或ch2r5，其中：—r5为cl、oh、n(ch3)(ch2)2oh、nh(ch2)2oh、nh(ch2)2r6或nh(ch2)3r6，—r6为oh、nhcoch3或n(ch2ch2oh)2，2)r2为h，r1为br，r3和r4仅且其中之一选取下列非氢取代基，另一个为h：—r3为ocf3、f、cl或no2，—r4为ocf3、f、ch3或cf3，3)r1和r3均为f，r2和r4均为h。2.根据权利要求1所述的一种联苯-1,2,3-三氮唑偶联物，其特征在于选自下列之一：
3.根据权利要求2所述的一种联苯-1,2,3-三氮唑偶联物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)在氢化钠存在下，式(ⅱ)所示的(2-甲基联苯-3-基)甲醇与炔丙基溴反应得到式(ⅲ)所示的(2-甲基-3-(2-炔氧基)甲基)联苯；2)选用体积比1:0.5～2四氢呋喃/水混合液作为反应溶剂，式(ⅲ)所示的(2-甲基-3-(2-炔氧基)甲基)联苯在天冬氨酸钠、五水硫酸铜催化下与各种取代苯基叠氮化物通过点击化学反应，反应结束后反应液经后处理制得如化合物3a-r、4a-b任一所示的联苯-1,2,3-三氮唑偶联物；其中取代苯基叠氮化物的苯环上的取代基，与对应的化合物3a-r、4a-b的端部苯基上的取代基相同；
3)化合物4a-b经氯化亚砜处理，反应结束后反应液经后处理能够制得化合物5a-b所示的联苯-1,2,3-三氮唑偶联物；4)在碳酸钾和乙腈存在下，化合物5a-b与各种脂肪胺反应即可得到化合物6a-h所示的联苯-1,2,3-三氮唑偶联物；其中所述脂肪胺为nh(ch3)(ch2)2oh、nh2(ch2)2oh、nh2(ch2)2r6或nh2(ch2)3r6，r6为oh、nhcoch3或n(ch2ch2oh)2；4.根据权利要求3所述的一种联苯-1,2,3-三氮唑偶联物的制备方法，其特征在于步骤1)中反应是在室温下进行，反应时间7～10小时，式(ⅱ)所示的(2-甲基联苯-3-基)甲醇与炔丙基溴投料摩尔比为1:0.8～1.2，式(ⅱ)所示的(2-甲基联苯-3-基)甲醇与氢化钠的投料摩尔比为1:2.5～4，优选为1:3。5.根据权利要求3所述的一种联苯-1,2,3-三氮唑偶联物的制备方法，其特征在于步骤2)中点击化学反应的反应温度为室温，反应时间7-9h，优选为8小时；步骤2)中(2-甲基-3-(2-炔氧基)甲基)联苯、取代苯基叠氮化物、五水硫酸铜及天冬氨酸钠的投料摩尔比为5.0-5.5:5.0-5.5:0.8～1.2:1，优选摩尔比为5.25:5.25:1:1；步骤2)中的后处理方法如下：先减压出去四氢呋喃，再用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗产品；最后通过柱色谱法用含20％-40％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂作为洗脱液提纯，制得如化合物3a-r、4a-b任一所示的联苯-1,2,3-三氮唑偶联物。6.根据权利要求3所述的一种联苯-1,2,3-三氮唑偶联物的制备方法，其特征在于步骤3)中反应温度为室温，搅拌反应1.5-4h，优选为2小时；化合物4a-b与氯化亚砜的投料摩尔比为1:1.0-3.0，优选摩尔比为1:2.0；步骤3)中后处理方法如下：反应经tlc检测完成后，饱和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，然后用二氯甲烷萃取产物，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗产品；最后通过柱色谱法用含10％-30％乙酸乙酯的石油醚混合溶剂作为洗脱液提纯，制得化合物5a-b所示的联苯-1,2,3-三氮唑偶联物。7.根据权利要求3所述的一种联苯-1,2,3-三氮唑偶联物的制备方法，其特征在于步骤4)中反应温度为室温，搅拌反应6-12h，优选为8小时；化合物5a-b、各种脂肪胺、碳酸钾的投料摩尔比为1:0.8-1.5:1.0-3.0，优选摩尔比为1:1:1.2～1.5。8.根据权利要求3所述的一种联苯-1,2,3-三氮唑偶联物的制备方法，其特征在于步骤4)中后处理方法如下：反应经tlc检测完成后，溶剂通过减压移除，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗产品；最后通过柱色谱法用含5％-15％甲醇的二氯甲烷混合溶剂作为洗脱液提纯，得到化合物6a-h所示的联苯-1,2,3-三氮唑偶联物。9.如权利要求1或2所述的联苯-1,2,3-三氮唑偶联物在制备抗肿瘤药物中的应用。10.如权利要求9所述的应用，其特征在于所述联苯-1,2,3-三氮唑偶联物用于制备抑制a549、hcc827或mda-mb-231肿瘤细胞的抗肿瘤药物。
技术总结
本发明公开了一种联苯-1,2,3-三氮唑偶联物及其制备方法和应用，联苯-1,2,3-三氮唑偶联物的结构通式如式（Ⅰ）所示：本发明以(2-甲基联苯-3-基)甲醇为原料，在氢化钠存在下用炔丙基溴化物溶液处理，得到（2-甲基-3-(2-炔氧基)甲基)联苯中间体，并在天冬氨酸钠、五水硫酸铜催化下与各种芳香叠氮化物通过点击化学反应，设计、合成了联苯-1,2,3-三氮唑偶联物（3a-r,4a-b）。化合物4a-b经氯化亚砜处理得到化合物5a-b。在K2CO3和乙腈存在下，各种脂肪胺与化合物5a-b反应生成化合物6a-h。本发明大部分化合物，尤其是4a-b、5a-b、6a-h系列化合物对三种癌细胞（A549、HCC827、MDA-MB-231）的生长产生了较好的抑制活性，其中化合物6d、6e、6h对三种癌细胞产生了明显的毒理活性。三种癌细胞产生了明显的毒理活性。三种癌细胞产生了明显的毒理活性。
技术研发人员：沈晨峰 田铠铭 纳尔瓦
受保护的技术使用者：浙江工业大学
技术研发日：2022.05.18
技术公布日：2022/9/13