技术特征：
1.一种不对称催化合成手性1,4-二氢吡啶化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：以化合物ⅰ和化合物ⅱ为原料，手性氧化胺与金属化合物形成的配合物为催化剂，在有机溶剂中反应得到所述手性1,4-二氢吡啶化合物；反应式如下：式中，r1为芳基、杂环芳基或烷基；r2为芳基、杂环芳基或烷基；r3为芳基、杂环芳基或烷基；r4为芳基、杂环芳基或烷基；r5为芳基、杂环芳基或烷基；r1，r2，r3，r4，r5中所述芳基、杂环芳基或烷基分别被一个或多个各自独立的r
x
的取代基取代；所述r
x
为氢原子、卤素、烷基、氟取代基、硝基、氰基、酯基、烯基、炔基、烷氧基、取代氨基、芳基、羟基、氨基、酰胺基和磺酰胺中的一种或多种；所述手性氧化胺的结构式为：所述手性氧化胺的结构式为：中的一种或多种；式中，r为烷基、芳基或杂环，所述烷基、芳基和杂环分别被一个或多个各自独立的r
y
所取代；所述r
y
为氢原子、烷基、烷氧基、酯基、芳基以及卤素中的一种或多种；m＝0～6；所述金属化合物为：三氟甲磺酸镁[mg(otf)2]、高氯酸镁[mg(clo4)2]、双(三氟甲基磺酰)亚胺镁[mg(ntf2)2]、三氟甲磺酸钪[sc(otf)3]、三氟甲磺酸亚铁[fe(otf)2]、三氟甲磺酸铁[fe(otf)3]、三氟甲磺酸镍[ni(otf)2]、镍二(三氟甲基磺酰基)亚胺[ni(ntf2)2]、六水合四氟硼酸镍[ni(bf4)2]
·
6h2o、六水合高氯酸镍[ni(clo4)2]
·
6h2o、三氟甲磺酸铜[cu(otf)2]、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺铜[cu(ntf2)2]、三氟甲磺酸锌[zn(otf)2]，三氟甲磺酸钇[y(otf)3]、三氟甲磺酸镧[la(otf)3]、三氟甲磺酸铈[ce(otf)3]、三氟甲磺酸镨[pr(otf)3]、三氟甲磺酸钕[nd(otf)3]、三氟甲磺酸钐[sm(otf)3]、三氟甲磺酸铕[eu(otf)3]、三氟甲磺酸钆[gd(otf)3]、三氟甲磺酸铽[tb(otf)3]、三氟甲磺酸镝[dy(otf)3]、三氟甲磺酸钬[ho(otf)3]、三氟甲磺酸铒[er(otf)3]、三氟甲磺酸铥[tm(otf)3]、三氟甲磺酸镱[yb
thienyl，3-thienyl，piperonyl，2-naphthyl，1-naphthyl，2,3-cl
2-c6h3，2nme2c6h4，3nme2c6h4，4nme2c6h4，4-(methylsulfonyl)-benzenyl，2-(methylsulfonyl)-benzenyl或3-(methylsulfonyl)-benzenyl；和/或，r5为ch3，et，isopropyl，tertiarybutyl，isobutyl，cyclopropyl，cyclopentyl，cyclohexyl，cycloheptyl，c6h5,2f-c6h4，3f-c6h4，4f-c6h4，2cf
3-c6h4，2cf
3-c6h4，2cf
3-c6h4，2cl-c6h4，3cl-c6h4，4cl-c6h4，2brc6h4，3brc6h4，4brc6h4，2me-c6h4，3me-c6h4，4me-c6h4，2ome-c6h4，3ome-c6h4，4ome-c6h4，2no
2-c6h4，3no
2-c6h4，4no
2-c6h4，4oet-c6h4，4ph-c6h4，2cn-c6h4，3cn-c6h4，4cn-c6h4，2co2me-c6h4，3co2me-c6h4，4co2me-c6h4，3,4-me
2-c6h3，3cl-4f-c6h3，2-thienyl，3-thienyl，piperonyl，2-naphthyl，1-naphthyl，2,3-cl
2-c6h3，2nme2c6h4，3nme2c6h4，4nme2c6h4，4-(methylsulfonyl)-benzenyl，2-(methylsulfonyl)-benzenyl或3-(methylsulfonyl)-benzenyl。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述化合物ⅰ与化合物ⅱ的摩尔比为1:0.5-5；和/或，所述化合物ⅰ与催化剂的摩尔比为1:0.01-1；和/或，所述手性氧化胺与金属化合物的摩尔比为0.5-2:1。4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，当所述化合物ⅰ和化合物ⅱ反应时，且r1不为2-ar时，还使用有添加剂nabar
4f
；所述化合物ⅰ与添加剂nabar
4f
的摩尔比为1:0.01-1。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，当r1为2-ar时，所述金属化合物为三氟甲磺酸钕[nd(otf)3]，所述手性氧化胺中的m＝1，r为2,6-et2c6h3；当r1不为2-ar时，所述金属化合物为三氟甲磺酸镍[ni(otf)2]，所述手性氧化胺中的m＝1，r为2,3,4,5,6-me5c6。6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂的种类包括：二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、甲苯、乙苯、异丙苯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。和/或，所述有机溶剂和化合物ⅰ的摩尔比为：1:0.01-1。7.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为0-100℃，和/或，所述反应的时间为2-240h。8.权利要求1-7任一项所述的方法在合成所述手性1,4-二氢吡啶化合物的应用。9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述手性1,4-二氢吡啶化合物包括尼群地平、尼莫地平、伊拉地平、氨氯地平、尼索地平、巴尼地平、阿泽尼地平、贝尼地平、西尼地平和非洛地平中的一种或多种。10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述尼群地平的合成方法包括：选择化合物ⅰ为化合物ⅱ为
即可合成所述尼群地平；和/或，所述尼莫地平的合成方法包括：选择化合物ⅰ为化合物ⅱ为即可合成所述尼莫地平；和/或，所述非洛地平的合成方法包括：选择化合物ⅰ为化合物ⅱ为即可合成所述非洛地平。
技术总结
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种不对称催化合成手性1,4-二氢吡啶化合物的方法及其应用。本发明以2-取代-3-氧代丁酸酯与3-氨基巴豆酸酯为原料，手性氧化胺与金属化合物形成的配合物为催化剂，在有机溶剂中反应得到所述手性1,4-二氢吡啶化合物；该方法反应条件温和，操作简单，产物纯化方便，收率以及对映选择性高，底物普适性好。手性1,4-二氢吡啶化合物可以通过1,4-加成/亲核加成/脱水串联反应一步构建手性1,4-二氢吡啶药物分子如：尼群地平、尼莫地平、伊拉地平、氨氯地平、尼索地平、巴尼地平、阿泽尼地平、贝尼地平、西尼地平和非洛地平等；为合成一系列手性1,4-二氢吡啶药物分子提供一种高效、高选择性不对称催化新方法。方法。方法。
技术研发人员：冯小明 胡欣月 刘小华 陈龙 曹伟地 董顺喜
受保护的技术使用者：四川大学
技术研发日：2022.05.27
技术公布日：2022/9/2