技术特征：
1.一种布立西坦i的制备方法，其特征在于包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物iii与s-2氨基丁酰胺进行缩合反应，然后再在碱性条件下进行亲核取代反应，得到布立西坦i即可；2.如权利要求1所述的布立西坦i的制备方法，其特征在于：所述的布立西坦i的制备方法在无水条件下进行；和/或，所述的布立西坦i的制备方法在惰性气体保护下进行；和/或，所述的布立西坦i的制备方法，一锅法进行不用分离提纯中间体ii直接制备布立西坦i。3.如权利要求2所述的布立西坦i的制备方法，其特征在于：所述的无水条件通过控溶剂水分实现；和/或，所述的惰性气体为氮气和/或氩气。4.如权利要求1所述的布立西坦i的制备方法，其特征在于：所述的s-2-氨基丁酰胺以游离碱的形式使用或者以其盐的形式使用；和/或，所述的有机溶剂为醚类溶剂；和/或，所述的有机溶剂与所述的化合物iii的体积质量比值为1ml/g～100ml/g；和/或，所述的s-2-氨基丁酰胺与所述的化合物iii的摩尔比值为1.0～4.0；和/或，所述的缩合反应的温度为-35℃～25℃；和/或，所述的缩合反应的时间为0.5小时～5小时；和/或，所述的缩合反应结束后，不进行化合物ii分离提纯直接进行亲核取代反应，制备得到布立西坦i。5.如权利要求4所述的布立西坦i的制备方法，其特征在于：s-2-氨基丁酰胺盐的形式为s-2-氨基丁酰胺盐酸盐；和/或，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，所述的有机溶剂与所述的化合物iii的体积质量比值为5ml/g～20ml/g；和/或，所述的s-2-氨基丁酰胺与所述的化合物iii的摩尔比值为2.0～3.0；和/或，所述的缩合反应的温度为-20℃～10℃；和/或，所述的缩合反应的时间为0.5小时～2小时。6.如权利要求1所述的布立西坦i的制备方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、氢化钠和氢氧化锂中的一种或多种；和/或，所述的碱与所述的化合物iii的摩尔比值为1.0～5.0；和/或，所述的亲核取代反应的温度为-35℃～25℃；和/或，所述的亲核取代反应的时间为0.5小时～5小时；和/或，所述的布立西坦的制备方法包括以下步骤：将化合物iii与有机溶剂形成的溶液加入到s-2-氨基丁酰胺与有机溶剂形成的混合物中，进行缩合反应；然后，再加入碱与有机溶剂形成的混合物，进行亲核取代反应，得到所述的布立西坦i即可；和/或，所述的布立西坦的制备方法包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤、除去溶剂得到布立西坦i的粗品。7.如权利要求6所述的布立西坦i的制备方法，其特征在于：所述的碱与所述的化合物iii的摩尔比值为2.0～3.5；和/或，所述的亲核取代反应的温度为-20℃～10℃；和/或，所述的亲核取代反应的时间为0.5小时～2小时；和/或，所述的加入的方式为滴加，所述的滴加的速度以体系温度不超过30℃为准；和/或，所述的重结晶包括以下步骤：将布立西坦i粗品与溶剂形成的溶液与活性炭混合搅拌，然后热滤，降温析晶，得到纯化后的布立西坦i即可；和/或，所述的重结晶采用的溶剂为极性非质子有机溶剂，或，极性非质子有机溶剂与脂肪醇类溶剂的混合溶剂；和/或，
所述的打浆采用的溶剂为醚类溶剂。8.如权利要求1所述的布立西坦i的制备方法，其特征在于：所述的布立西坦i的制备方法进一步包括以下步骤：极性非质子有机溶剂中，惰性气体保护下，将化合物iv与溴化试剂进行亲核取代反应，得到所述的化合物iii即可；9.如权利要求8所述的布立西坦i的制备方法，其特征在于：化合物iii的制备方法，在惰性气体保护下进行；和/或，化合物iii的制备方法在无溶剂或者极性非质子有机溶剂中进行；和/或，所述的溴化试剂为二溴亚砜、溴化氢乙酸溶液、乙酰溴和三溴化磷中的一种或多种；和/或，所述的溴化试剂与所述的化合物iv的摩尔比值为1.0～5.0；和/或，所述的亲核取代反应的温度为40℃～100℃；和/或，所述的亲核取代反应的时间为3小时～30小时；化合物iii的制备方法采用以下步骤：惰性气体保护下，将溴代剂加入到化合物iv与有机溶剂形成的混合物中，进行亲核取代反应得到所述的化合物iii即可；和/或，化合物iii的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂，得到所述的化合物iii。10.如权利要求9所述的布立西坦i的制备方法，其特征在于：所述的惰性气体为氮气和/或氩气；和/或，所述的极性非质子有机溶剂为醚类溶剂、烷烃类溶剂、芳烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；和/或，所述的极性非质子有机溶剂与所述的化合物iv的体积质量比值为1ml/g～15ml/g；和/或，所述的溴化试剂与所述的化合物iv的摩尔比值为1.1～3.0；和/或，所述的亲核取代反应的温度为50℃～80℃；和/或，所述的亲核取代反应的时间为10小时～20小时；
和/或，所述的除去溶剂采用减压蒸馏的方式；和/或，制得化合物iii之后，无需进一步纯化，直接用于布立西坦的制备。
技术总结
本发明公开了一种布立西坦的制备方法。本发明提供了一种布立西坦I的制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物III与S-2氨基丁酰胺进行缩合反应、然后再在碱性条件下进行亲核取代反应，得到布立西坦I。本发明的制备方法采用一锅法反应步骤短、不采用重金属、反应总收率高、后处理步骤简单、操作简单安全、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。适合于工业化生产。适合于工业化生产。
技术研发人员：唐超 姜力勋 叶军 王汝祉 王婷婷 应述欢
受保护的技术使用者：上海新礼泰药业有限公司
技术研发日：2022.06.15
技术公布日：2022/7/29