2-苯甲酰基吲哚类化合物及其应用的制作方法

本发明属于医药，具体涉及一类2-苯甲酰基吲哚化合物及其在制备预防和/或治疗生物体内与雌激素受体介导的或依赖性的疾病的药物或癌转移相关的疾病的药物中的用途。

背景技术：

1、雌激素受体(estrogen receptors，er)是一种可溶性大分子酸性蛋白，属甾体激素受体超家族成员之一，1962年由jensen等首先发现。er在与激素结合前以寡聚体形式存在，与激素结合后形成激素-受体复合物，然后与靶基因中雌激素反应元件(ere)相互作用，从而启动基因转录，发挥生理效应。

2、er主要分布于子宫、阴道、乳腺、垂体和部分中枢神经系统。目前发现，心血管系统、骨骼、白细胞、胰岛、甲状腺和胃黏膜细胞均存在着er。已发现雌激素受体具有两种亚型，即erα和erβ。雌激素和雌激素受体与许多疾病或病症有关，例如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌以及其他疾病或病症，例如不育症、骨质疏松症、阴道萎缩、性交困难、男性性腺功能减退症、男性乳房发育症、乳房疼痛等。

3、乳腺癌是全球女性高发的恶性肿瘤之一。乳腺癌已经成为一种常发新疾病，在2020年全球新增乳腺癌患者数量达到226万，已经成为全球第一大癌症。据统计，我国每年约有16.9万女性确诊乳腺癌，每年有4.5万女性死于乳腺癌。目前全球乳腺癌药物市场约200亿美元，预测到2025年复合增长率约11％，将扩大到384亿美元。目前，大约70％至75％的乳腺癌患者的肿瘤呈雌激素受体(er)阳性。目前，用于治疗雌激素受体(er)阳性的乳腺癌的治疗药物之一，他莫昔芬首次获批于1977年，是一种选择性雌激素受体调节剂，可以通过拮抗剂的机制抑制er相关的细胞增殖。然而，超过50％的雌激素受体(er)阳性的乳腺癌对他莫昔芬具有原发性耐药，40％的患者会在治疗期间产生耐药。选择性雌激素受体降解剂(serd)是一类可以选择性结合er的小分子，其亲和力和雌激素相似，可以与雌激素竞争结合er，并降低er的表达，从而下调由er/pr刺激引起的细胞生长、增殖。

4、2002年，由阿斯利康(astrazeneca)开发的首个选择性雌激素受体下调剂(serd)-faslodex(氟维司群)正式在美国上市，但该药物生物利用度很低，还需肌肉注射，与体外研究中见到的完全er降解相比，其限制了er的有效降解(在临床样品中约50％er降解)。目前最新研究表明serd在癌症治疗中具有一定的疗效，但仍然需要开发更多的可口服的serd，使得候选药物具有更加优异的特性，如疗效更好、副作用更低、更优的药代特性、给药间隔更长等，从而更好的用于预防或治疗雌激素受体相关疾病。因此，开发新的具有高选择性和优异药代动力学性质的serd抑制剂已成为开发新型抗肿瘤药物的关键。

技术实现思路

1、针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一类2-苯甲酰基吲哚化合物，该化合物可作为选择性雌激素受体下调剂(serd)，为由雌激素受体(er)阳性介导的疾病的治疗提供了可能性。

2、为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术手段：

3、本发明提供了通式i的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物：

4、

5、式i中，

6、x选自-cr6r7-、-nr6-、o或s，其中r6、r7各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或het；

7、y选自o或s；

8、z选自o或n；z选自o时，r4不存在；

9、q选自o、s、-nr8-、-o(ch2)n-、-nr8(ch2)n-，其中，r8独立地表示氢、氘、烷基、芳基或het；n独立地为1-10的整数；

10、环a选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；

11、r1选自-nr9r10、氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或het，其中，r9、r10各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或het；r11独立地表示氢、氘、烷基、卤代烷基；n独立地为1-10的整数；

12、r2表示一个或多个取代基，r2各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或het；

13、r3表示1-4个取代基，r3各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或het；

14、r4选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或het；

15、r5选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或het；

16、上述基团中，所述烷基为1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基、3-6个碳原子的环状饱和烃基，或连有1-6个碳原子直链或支链饱和烃基的3-6个碳原子的环状饱和烃基；

17、上述基团中，芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或het；

18、上述基团中，het为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；

19、上述基团中，卤素选自氟、氯、溴或碘。

20、进一步地，式i中，

21、x为-nr6-或o，其中r6选自氢、氘、卤素或c1-5的烷基；

22、y选自o或s；

23、z选自o或n；z选自o时，r4不存在；

24、q选自o、-o(ch2)n-、-nr8(ch2)n-，其中，r8独立地表示氢、氘或c1-5的烷基；n＝1、2、3、4或5；

25、环a选自3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；

26、r1选自-nr9r10、其中，r9、r10各自独立地表示氢、c1-5的烷基或c6-10的芳基；r11独立地表示氢、c1-5的烷基、c1-5的卤代烷基；n＝1、2、3、4或5；

27、r2表示一个或多个取代基，r2各自独立地选自氢、卤素或c1-5的烷基；

28、r3表示1-4个取代基，r3各自独立地选自氢、卤素或c1-5的烷基；

29、r4选自氢或c1-5的烷基；

30、r5选自氢、卤素、c1-5的烷基、c6-10的芳基或取代的c6-10的芳基，所述取代基选自氢、卤素、c1-5的烷基、c1-5的卤代烷基或c1-5的卤代烷氧基。

31、进一步地，式i中，

32、x为o或-nh-；

33、y选自o或s；

34、z选自n；

35、q选自o、-o(ch2)n-、-nh(ch2)n-，n＝1、2或3；

36、环a选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；

37、r1选自-nr9r10、其中，r9、r10各自独立地表示氢或c1-3烷基，r11表示c1-5卤代烷基；n＝1、2、3、4或5；

38、r2表示一个或多个取代基，r2各自独立地选自氢或卤素；

39、r3表示1-4个取代基，r3各自独立地选自氢或卤素；

40、r4选自氢或c1-3烷基；

41、r5选自氢、卤素、c1-5的烷基、苯基或取代的苯基，所述取代基选自氢、卤素、c1-5的烷基、c1-5的卤代烷基或c1-5的卤代烷氧基。

42、进一步地，式i中，

43、x为o或-nh-；

44、y选自o或s；

45、z选自n；

46、q选自o、-och2ch2-、-nhch2ch2-；

47、环a选自6-10元芳基；

48、r1选自-nr9r10、其中，r9、r10为甲基，r11表示c1-3氟代烷基；n＝2、3或4；

49、r2表示一个或多个取代基，r2各自独立地选自氢或卤素；

50、r3表示1-4个取代基，r3各自独立地选自卤素；

51、r4选自氢或甲基；

52、r5选自氢、卤素、苯基或取代的苯基，所述取代基选自氢、卤素、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。

53、进一步地，通式i的化合物为下述化合物中的一种：

54、

55、

56、本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，包括上述化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。

57、本发明的再一个目的是提供上述化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物在制备用于雌激素受体(er)阳性介导的疾病的药物中的用途。

58、进一步地，所述雌激素受体(er)阳性介导的相关疾病包括但不限于高脂血症或癌症；所述的癌症包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤，以及骨髓增生异常综合症。

59、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

60、本发明提供的通式i的化合物及其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物作为选择性雌激素受体下调剂(serd)。因此，上述化合物可以用于制备治疗与雌激素受体(er)阳性介导的有关临床病症的药物，如：制备预防和/治疗生物体内与雌激素受体(er)阳性介导的相关细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病的药物以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途。