一种四氢萘酮类化合物的制备方法与流程

1.本发明属于医药化工中间体合成领域，具体涉及一种四氢萘酮类化合物的制备方法。


背景技术：

2.四氢萘酮类化合物是一类重要的化工和药物中间体，作为起始原料被广泛应用于医药化工及材料领域。比如以6-羟基-1-四氢萘酮为原料合成的6-甲氧基-α-萘满酮，可以合成甾体类女用口服避孕药18-甲基炔诺酮以及三烯高诺酮等；5-羟基-1-四氢萘酮可用于布诺洛尔的合成，后者广泛应用于慢性开角性青光眼及高眼压症患者的眼内压控制。
3.目前四氢萘酮类化合物的合成工艺，以6-羟基-1-四氢萘酮为例进行说明，一般分为以下几种：
4.1.d-a关环反应制备法(参见《journal of the american chemical society,1979，101(23)，7008》)；
[0005][0006]
2.经过酚的分子内自由基关环，氧化重排反应制备(参见《tetrahedron letters，1987，28(36)，4163》)；
[0007][0008]
3.采用萘酚经过金属还原氢化反应得到四氢萘酚，再经过使用ddq等氧化剂，氧化反应得到四氢萘酮类化合物(参见《organic letters，2018，20(14)，4159》)；
[0009][0010]
4.以甲氧基萘酚为起始原料，在酸性条件下，三氯化铝(alcl3)或者氢溴酸(hbr)去甲基化方法制备四氢萘酮类化合物(参见《journal of medicinal chemistry，1991，34(9)，2685》以及《bioorganic&medicinal chemistry，2011，19(2)，807-815》)；
[0011][0012]
现有技术中四氢萘酮类化合物的合成，普遍存在工艺复杂，反应对条件和设备要求高，起始原料成本高的问题，难以实现工业化的生产应用。


技术实现要素：

[0013]
本发明的目的在于提供一种四氢萘酮类化合物的制备方法，具有工艺简单，原料成本低的的优点。
[0014]
本发明的四氢萘酮类化合物的制备方法，所采用的的技术方案如下：
[0015]
一种四氢萘酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：将如式(1)所示的羟基萘类化合物在兰尼镍存在下于碱性水溶液中与氢气进行氢化反应，反应结束后从反应体系中分离上层反应液，然后对上层反应液进行酸化、固液分离，得到式(2)所示的四氢萘酮类化合物；
[0016][0017]
式(1)和式(2)中，r选自h或者羟基。本发明采用羟基萘类化合物，能够形成酚的金属盐溶解在碱性水溶液中，从而实现从便宜易得的羟基萘类化合物出发，在碱性环境下利用兰尼镍(raney ni)催化羟基萘类化合物，反应步骤少，有利于达到较高的收率和纯度；反应在碱性水溶液中进行，工艺绿色环保，条件温和，常压室温下即可进行反应；并且兰尼镍催化剂能够循环使用，后续反应仅需补加部分兰尼镍催化剂，能够进一步降低成本。
[0018]
式(2)所示的化合物α位的羟基作为定位基团，经兰尼镍催化氢化后生成烯醇，在酸性环境下通过酮式烯醇式互变异构生成1-四氢萘酮，反应收率高。
[0019]
优选地，所述羟基萘类化合物选自1-萘酚、1,5-二羟基萘、1,6-二羟基萘、1,7-二羟基萘中的任意一种。以1,6-二羟基萘为例，其反应过程以方程式表示为：
[0020][0021]
以1,6-二羟基萘为原料，兰尼镍催化氢化反应后形成四氢萘酮的烯醇式互变异构体，通过对反应条件的控制能够实现6-羟基-1-四氢萘酮的高效制备，具有较高的反应收率和产物纯度。
[0022]
优选地，所述兰尼镍中镍含量＞90％，每200g式(1)所示的羟基萘化合物对应采用的兰尼镍的质量为2～4.5g。
[0023]
优选地，所述氢化反应采用的氢源为氢气，反应的温度为20～60℃，时间为16～24h。本发明采用氢气作为氢源，在常温和常压氢气压力下即可进行反应，反应条件温和并且反应速度较快。
[0024]
优选地，所述氢化反应的温度为40～60℃。
[0025]
优选地，所述酸化至上层反应液的ph为3～4。
[0026]
优选地，所述酸化前，采用有机溶剂对上层反应液进行萃取，除去非酚类杂质。
[0027]
优选地，所述有机溶剂选自酯类或醚类有机溶剂的一种或任意组合。
[0028]
优选的，所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯；所述醚类有机溶剂为甲基叔丁基醚。以乙酸乙酯和甲基叔丁基醚为有机溶剂进行萃取能够保证最大限度的除去上层反应液中的非酚类杂质，进一步提高产物纯度。
[0029]
优选地，所述碱性水溶液采用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或任意组合。
具体实施方式
[0030]
以下实施例或对比例采用的原料均为市售产品，其中兰尼镍购自安徽泽升科技有限公司，粒径为50μm，ni≥90％，水封，湿重状态下兰尼镍与水的质量比例为1：1。
[0031]
实施例1
[0032]
本实施例的四氢萘酮类化合物的制备方法，采用的兰尼镍中ni含量为》90％，用于6-羟基-1-四氢萘酮的制备，包括以下步骤：
[0033]
1)将50g氢氧化钠溶解于1330ml水中，待溶解完全后将氢氧化钠水溶液降至室温，加入到2000ml三口瓶中。然后加入1,6-二羟基萘200g，开启搅拌，10min后1,6-二羟基萘溶解完全。将三口瓶用氮气置换3次后，加入20g(湿重)raney ni催化剂，再用氮气置换3次，之后通入氢气，并用氢气置换3次后，设定反应温度为40℃，使体系在氢气氛围下反应16h。
[0034]
2)反应结束后停止搅拌，静置降温至室温，抽出上层反应液，三口瓶中剩余催化剂循环使用。将上层反应液通过硅藻土过滤，然后加入300ml乙酸乙酯进行萃取，分液保留水相。将水相用2n盐酸调节ph到3～4，析出灰色固体，然后采用布氏漏斗过滤，得到6-羟基-1-四氢萘酮180g，收率为89％，经检测纯度为95％。
[0035]
实施例2
[0036]
本实施例的四氢萘酮类化合物的制备方法，采用的兰尼镍中ni含量为》90％，用于6-羟基-1-四氢萘酮的制备，包括以下步骤：
[0037]
1)将50g氢氧化钠溶解于1330ml水中，待溶解完全后将氢氧化钠水溶液降至室温，加入到含有实施例1的剩余催化剂的2000ml三口瓶中。然后加入1,6-二羟基萘200g，开启搅拌，10min后1,6-二羟基萘溶解完全。将三口瓶用氮气置换3次后，补加10g(湿重)raney ni催化剂，再用氮气置换3次，之后通入氢气，并用氢气置换3次后，设定反应温度为40℃，使体系在氢气氛围下反应24h。
[0038]
2)反应结束后停止搅拌，静置降温至室温，抽出上层反应液，三口瓶中剩余催化剂循环使用。将上层反应液通过硅藻土过滤，然后加入300ml乙酸乙酯进行萃取，分液保留水相。将水相用2n盐酸调节ph到3～4，析出灰色固体，然后采用布氏漏斗过滤，得到6-羟基-1-四氢萘酮174g，收率为86％，经检测纯度为95％。
[0039]
实施例3
[0040]
本实施例的四氢萘酮类化合物的制备方法，采用的兰尼镍中ni含量为90％，用于1-四氢萘酮的制备，包括以下步骤：
[0041]
1)将50g氢氧化钠溶解于1330ml水中，待溶解完全后将其降至室温，加入到2000ml三口瓶中。然后加入1-萘酚200g，开启搅拌至1-萘酚溶解完全。将三口瓶用氮气置换3次后，加入20g(湿重)raney ni催化剂，再用氮气置换3次，之后通入氢气，并用氢气置换3次后，设定反应温度为50℃，使体系在氢气氛围下反应24h。
[0042]
2)反应结束后停止搅拌，静置降温至室温，抽出上层反应液，三口瓶中剩余催化剂循环使用。将上层反应液通过硅藻土过滤，然后加入300ml乙酸乙酯进行萃取，分液保留水相。将水相用2n盐酸调节ph到3～4，析出灰色固体，然后采用布氏漏斗过滤，得到1-四氢萘
酮162g，收率为80％，经检测纯度为94％。
[0043]
实施例4
[0044]
本实施例的四氢萘酮类化合物的制备方法，采用的兰尼镍中ni含量为》90％，用于1-四氢萘酮的制备，包括以下步骤：
[0045]
1)将50g氢氧化钠溶解于1330ml水中，待溶解完全后将氢氧化钠水溶液降至室温，加入到含有实施例3的剩余催化剂的2000ml三口瓶中。然后加入1-萘酚200g，开启搅拌，10min后1-萘酚溶解完全。将三口瓶用氮气置换3次后，补加10g(湿重)raney ni催化剂，再用氮气置换3次，之后通入氢气，并用氢气置换3次后，设定反应温度为50℃，使体系在氢气氛围下反应24h。
[0046]
2)反应结束后停止搅拌，静置降温至室温，抽出上层反应液，三口瓶中剩余催化剂循环使用。将上层反应液通过硅藻土过滤，然后加入300ml乙酸乙酯进行萃取，分液保留水相。将水相用2n盐酸调节ph到3～4，析出灰色固体，然后采用布氏漏斗过滤，得到1-四氢萘酮158g，收率为78％，经检测纯度为95％。
[0047]
实施例5
[0048]
本实施例的四氢萘酮类化合物的制备方法，采用的兰尼镍中ni含量为90％，用于5-羟基-1-四氢萘酮的制备，包括以下步骤：
[0049]
1)将50g氢氧化钠溶解于1330ml水中，待溶解完全后将其降至室温，加入到2000ml三口瓶中。然后加入2,5-二羟基萘200g，开启搅拌至2,5-二羟基萘溶解完全。将三口瓶用氮气置换3次后，加入20g(湿重)raney ni催化剂，再用氮气置换3次，之后通入氢气，并用氢气置换3次后，设定反应温度为45℃，使体系在氢气氛围下反应24h。
[0050]
2)反应结束后停止搅拌，静置降温至室温，抽出上层反应液，三口瓶中剩余催化剂循环使用。将上层反应液通过硅藻土过滤，然后加入300ml乙酸乙酯进行萃取，分液保留水相。将水相用2n盐酸调节ph到3～4，析出灰色固体，然后采用布氏漏斗过滤，得到5-羟基-1-四氢萘酮175g，收率为86％，经检测纯度为94％。
[0051]
实施例6
[0052]
本实施例的四氢萘酮类化合物的制备方法，采用的兰尼镍中ni含量为》90％，用于5-羟基-1-四氢萘酮的制备，包括以下步骤：
[0053]
1)将50g氢氧化钠溶解于1330ml水中，待溶解完全后将氢氧化钠水溶液降至室温，加入到含有实施例3的剩余催化剂的2000ml三口瓶中。然后加入2,5-二羟基萘200g，开启搅拌，10min后2,5-二羟基萘溶解完全。将三口瓶用氮气置换3次后，补加10g(湿重)raney ni催化剂，再用氮气置换3次，之后通入氢气，并用氢气置换3次后，设定反应温度为50℃，使体系在氢气氛围下反应24h。
[0054]
2)反应结束后停止搅拌，静置降温至室温，抽出上层反应液，三口瓶中剩余催化剂循环使用。将上层反应液通过硅藻土过滤，然后加入300ml乙酸乙酯进行萃取，分液保留水相。将水相用2n盐酸调节ph到3～4，析出灰色固体，然后采用布氏漏斗过滤，得到5-羟基-1-四氢萘酮167g，收率为83％，经检测纯度为94％。
[0055]
实施例7
[0056]
本实施例的四氢萘酮类化合物的制备方法，采用的兰尼镍中ni含量为90％，用于7-羟基-1-四氢萘酮的制备，包括以下步骤：
[0057]
1)将50g氢氧化钠溶解于1330ml水中，待溶解完全后将其降至室温，加入到2000ml三口瓶中。然后加入2,7-二羟基萘200g，开启搅拌至2,7-二羟基萘溶解完全。将三口瓶用氮气置换3次后，加入20g(湿重)raney ni催化剂，再用氮气置换3次，之后通入氢气，并用氢气置换3次后，设定反应温度为40℃，使体系在氢气氛围下反应24h。
[0058]
2)反应结束后停止搅拌，静置降温至室温，抽出上层反应液，三口瓶中剩余催化剂循环使用。将上层反应液通过硅藻土过滤，然后加入300ml乙酸乙酯进行萃取，分液保留水相。将水相用2n盐酸调节ph到3～4，析出灰色固体，然后采用布氏漏斗过滤，得到7-羟基-1-四氢萘酮162g，收率为80％，经检测纯度为95％。
[0059]
实施例8
[0060]
本实施例的四氢萘酮类化合物的制备方法，采用的兰尼镍中ni含量为》90％，用于7-羟基-1-四氢萘酮的制备，包括以下步骤：
[0061]
1)将50g氢氧化钠溶解于1330ml水中，待溶解完全后将氢氧化钠水溶液降至室温，加入到含有实施例3的剩余催化剂的2000ml三口瓶中。然后加入2,7-二羟基萘200g，开启搅拌，10min后2,7-二羟基萘溶解完全。将三口瓶用氮气置换3次后，补加10g(湿重)raney ni催化剂，再用氮气置换3次，之后通入氢气，并用氢气置换3次后，设定反应温度为40℃，使体系在氢气氛围下反应24h。
[0062]
2)反应结束后停止搅拌，静置降温至室温，抽出上层反应液，三口瓶中剩余催化剂循环使用。将上层反应液通过硅藻土过滤，然后加入300ml乙酸乙酯进行萃取，分液保留水相。将水相用2n盐酸调节ph到3～4，析出灰色固体，然后采用布氏漏斗过滤，得到7-羟基-1-四氢萘酮163g，收率为81％，经检测纯度为95％。