连续流管式反应器制备7-ANCA中间体的方法与流程

连续流管式反应器制备7-anca中间体的方法
技术领域
1.本发明属于药物合成技术领域，涉及一种连续流管式反应器制备7-anca中间体的方法。


背景技术：

2.7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸（7-anca），是制备头孢唑肟和头孢布希的关键中间体。7-anca合成难度大，合成步骤较多，生产工艺及技术水平要求高。其结构式如下：。
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4.现有技术中，制备中间体iii步骤是间歇釜式臭氧氧化和还原反应，其反应温度为-60~-70℃，反应时间4-4.5h，反应条件苛刻，需要超低温，反应时间较长，能耗较高。特别是在臭氧氧化过程中，容易发生过氧化物聚集而产生爆炸，安全隐患很大。目前国内大多采用这种间歇釜式生产工艺，严重阻碍了7-anca的生产，造成该产品在市场上一直供不应求。因此如何开发一种反应条件温和，安全性较高的生产工艺，成为生产实际中的迫切要求。


技术实现要素：

5.为了解决现有技术存在的缺陷，本发明提供一种连续流管式反应器制备7-anca中间体的方法，解决臭氧氧化反应温度低、能耗高等问题，并消除间歇釜式氧化和还原过程中，因过氧化物聚集而产生的爆炸隐患。
6.本发明是通过以下技术方案实现的：本发明的连续流管式反应器制备7-anca中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一：连续流管式反应器制备7-anca中间体ii：以7-anca中间体i的二氯甲烷溶液为原料液，臭氧为氧化剂，两物料液分别经过液体计量泵和气体流量计进入混合器，再流经管式反应器i，然后进入气液分离罐，得到中间体ii的溶液；hplc确认原料中间体i≤1%即为反应完毕；气液分离罐及时通入n2，排除罐内多余臭氧。
7.步骤二：连续流管式反应器制备7-anca中间体iii：以中间体ii的溶液为原料液，亚磷酸三乙酯为还原剂，两物料分别经过各自的液体计量泵进入混合器，再流经管式反应器ii，进入接受釜，接受釜中加入去离子水，加入对甲基苯磺酸，升温到一定温度进行反应，搅拌，静置分层，分离，水层用溶剂萃取，合并有机相，有机相用5%氯化钠溶液洗涤一次，分层，有机相回流分水至水分＜0.1%，得到的7-anca中间体iii溶液，可直接用于下步反应。
8.合成路线如下：。
9.一种优选实施方式，步骤一中，反应溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇中的一种或多种。
10.一种优选实施方式，步骤一中，中间体i：臭氧摩尔比为1：1.0-5.0。
11.一种优选实施方式步骤一中，混合器和管式反应器i中总反应时间为5s-30s。
12.5s-30s是料液开始流进混合器到出来管式反应器i的时间，料液流动是个连续过程。两种原料相遇就会发生反应，反应时间跟料液量无关，跟流速和反应器长度有关，料液多，只是连续生产时间变长，反应时间不变。
13.一种优选实施方式，步骤一中，反应温度为-30℃~-40℃。
14.一种优选实施方式，步骤二中，反应温度为-30℃~-40℃，与步骤一共用一套冷媒。
15.步骤二中，加入酸提供酸性环境ph值为4-5，升温至8-12℃反应1.5-2.3h后静置分层；加入的酸采用对甲基苯磺酸、冰醋酸或磷酸；有机相用3-8%氯化钠溶液洗涤一次，分层，有机相回流分水至水分＜0.1%，得到的7-anca中间体iii溶液，能直接用于下步反应。
16.一种优选实施方式，步骤二中，中间体ii：亚磷酸三乙酯摩尔比为：1:1.5-2.5。
17.一种优选实施方式，步骤二中，混合器和管式反应器ii中总反应时间为5s-15s。
18.本发明的有益效果：将连续流管式反应器应用到制备7-anca中间体中，解决了间歇釜式臭氧氧化步骤和还原步骤中反应温度低、能耗高、反应时间长等问题，并消除间歇釜式氧化和还原过程中，因过氧化物聚集而产生的爆炸隐患，并适合工业化生产。
19.连续流反应，反应时间极短，在管道内接触就反应。因为在混合器和管式反应器中，两种原料各自逐渐送入，反应迅速，送入一点、反应一点、送走一点，避免了大量原料的聚集，避免了大量臭氧造成气压过大，避免发生爆炸，避免了大量液体原料与臭氧接触不足造成反应不充分。
20.反应温度在-30℃~-40℃，反应条件简单、容易达到。
附图说明
21.图1为本发明的工艺流程示意图。
具体实施方式
22.实施例1：。
23.步骤一：（1）反应瓶中加入2.1kg二氯甲烷，室温搅拌下，加入0.2公斤中间体i，溶清后加入1kg甲醇混匀，得到中间体i的二氯甲烷溶液，溶液与液体计量泵i相连，泵流速设定为12-48 ml/min。
24.（2）打开臭氧发生器的冷却水，打开氧气瓶，将臭氧发生器的氧气流速调至35-140 l/h。该步骤中，中间体i：臭氧摩尔比为1：1.2。
25.（3）管式反应器i和ii温度降为-35℃。打开臭氧发生器电源，气流稳定后，开启液体计量泵i。两物料液预冷后进入混合器，再流经管式反应器i，然后进入气液分离罐，得到中间体ii的溶液，hplc确认原料中间体i≤1%即为反应完毕。气液分离罐及时通入n2，排除罐内多余臭氧。该步骤中，混合器和管式反应器i中总反应时间为15s。
26.步骤二：（1）气液分离罐中的中间体ii溶液与液体计量泵ii相连，泵流速设定为12-48ml/min；亚磷酸三乙酯溶液与液体计量泵iii相连，泵流速设定为0.45-1.8 ml/min。开启液体计量泵iii，稳定后再开启液体计量泵ii。两物料液预冷后进入混合器，再流经管式反应器ii，然后进入接收瓶。该步骤中，混合器和管式反应器ii中总反应时间为5s。
27.（2）向接收瓶中加入去离子水800g，对甲基苯磺酸10g，提供酸性环境ph值为3-4，升至10℃反应2h。静置分层，水层用0.4kg二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相加500g的5%氯化钠溶液洗涤一次，分层，有机相回流分水至水分＜0.1%，得到的7-anca中间体iii溶液，hplc（高效液相色谱仪）测定含中间体iii 185g，可直接用于下步反应，纯度91%，两步总摩尔收率92.3%。
28.实施例2：步骤一：（1）反应釜中加入21kg二氯甲烷，室温搅拌下，加入2公斤中间体i，溶清后加入10kg甲醇混匀，得到中间体i的二氯甲烷溶液，溶液与液体计量泵i相连，泵流速设定为120-480 ml/min。
29.（2）打开臭氧发生器的冷却水，打开氧气瓶，将臭氧发生器的氧气流速调至525
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2100 l/h。该步骤中，中间体i：臭氧摩尔比为1：1.8。
30.（3）管式反应器i和ii温度降为-40℃。打开臭氧发生器电源，气流稳定后，开启液体计量泵i。两物料液预冷后进入混合器，再流经管式反应器i，然后进入气液分离罐，得到中间体ii的溶液，hplc确认原料中间体i≤1%即为反应完毕。气液分离罐及时通入n2，排除罐内多余臭氧。该步骤中，混合器和管式反应器i总反应时间为10.1s。
31.步骤二：（1）气液分离罐中的中间体ii溶液与液体计量泵ii相连，泵流速设定为60-240 ml/min；亚磷酸三乙酯溶液与液体计量泵iii相连，泵流速设定为2.25-9 ml/min。
开启液体计量泵iii，稳定后再开启液体计量泵ii。两物料液预冷后进入混合器，再流经管式反应器ii，然后进入接收釜。该步骤中，混合器和管式反应器ii总反应时间为10s。
32.（2）向接收釜中加入去离子水8kg，磷酸100g，提供酸性环境ph值为4-5，升至12℃反应1.5 h。静置分层，水层用4kg二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相加5kg的7%氯化钠溶液洗涤一次，分层，有机相回流分水至水分＜0.1%，得到的7-anca中间体iii溶液，hplc（高效液相色谱仪）测定含中间体iii 1.86kg，可直接用于下步反应，纯度94%，两步总摩尔收率92.8%。
33.实施例3：步骤一：（1）反应釜中加入20kg1，2-二氯乙烷，室温搅拌下，加入2公斤中间体i，搅拌后加入10kg乙醇混匀，得到中间体i的1，2-二氯乙烷溶液，溶液与液体计量泵i相连，泵流速设定为100-400 ml/min。
34.（2）打开臭氧发生器的冷却水，打开氧气瓶，将臭氧发生器的氧气流速调至729-2916 l/h。该步骤中，中间体i：臭氧摩尔比为1：2.5。
35.（3）管式反应器i和ii温度降为-40℃。打开臭氧发生器电源，气流稳定后，开启液体计量泵i。两物料液预冷后进入混合器，再流经管式反应器i，然后进入气液分离罐，得到中间体ii的溶液，hplc确认原料中间体i≤1%即为反应完毕。气液分离罐及时通入n2，排除罐内多余臭氧。该步骤中，混合器和管式反应器i总反应时间为7.3s。
36.步骤二：（1）气液分离罐中的中间体ii溶液与液体计量泵ii相连，泵流速设定为40-160 ml/min；亚磷酸三乙酯溶液与液体计量泵iii相连，泵流速设定为1.5-6 ml/min。开启液体计量泵iii，稳定后再开启液体计量泵ii。两物料液预冷后进入混合器，再流经管式反应器ii，然后进入接收釜。该步骤中，混合器和管式反应器ii总反应时间为15s。
37.（2）向接收釜中加入去离子水8kg，冰醋酸110g，提供酸性环境ph值为3-4，升至12℃反应1.5 h。静置分层，水层用3.8kg1，2-二氯乙烷萃取，合并有机相，有机相加5kg的4%氯化钠溶液洗涤一次，分层，有机相回流分水至水分＜0.1%，得到的7-anca中间体iii溶液，hplc（高效液相色谱仪）测定含中间体iii 1.88kg，可直接用于下步反应，纯度93%，两步总摩尔收率93.8%。
38.臭氧是通过臭氧发生器现产生，臭氧发生器出口浓度大约在80-120mg/l左右，中间体i分子量482.17。为保证反应彻底，臭氧的量要多加。
39.步骤二（3）得到的中间体iii，后续反应可以直接使用，且不影响后步产品纯度。中间体iii不稳定，一般不从溶液内拿出。如果拿到这步的中间体iii固体，纯度会很高，但会影响后步收率。