CDK4/6激酶抑制剂化合物的制备方法与流程

本发明属于化工或医药。特别地，本发明涉及一种苯并咪唑类cdk4/6激酶抑制剂化合物的制备方法。

背景技术：

1、肿瘤的发生与多种癌基因和抑癌基因的失衡有关。几乎所有癌基因、抑癌基因的功能效应，最终都会汇聚到细胞周期上来。因此，可以说肿瘤是一类细胞周期性疾病(cellcycle disease，ccd)，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途径之一。目前，已发现的与细胞周期调控有关的分子很多，其中细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent-kinases，cdks)是细胞周期调控网络的核心分子。cdks为催化亚单位，是一类丝氨酸(ser)/苏氨酸(thr)激酶，作为细胞内重要的信号传导分子，参与细胞周期的不同时期。研究表明，以cdks为中心的细胞周期调控网络，任何环节的异常都将引起细胞周期异常，最终导致肿瘤的发生。cdk家族目前有21个亚型，通过与其调节性亚单元cyclins(细胞周期蛋白)结合发挥作用。cdk各种亚型的功能，除了作用于细胞周期之外，还包括对转录、dna修复、分化和细胞程序性死亡的调节。基于cdks在调控肿瘤细胞的增殖和死亡中所起的关键作用，cdks激酶家族为抗肿瘤药物的发现与研制提供了机会和新的领域。

2、在参与细胞周期的cdk亚型中，cdk4/6发挥着不可替代的作用。与癌症有关的细胞周期突变主要存在于g1期和g1/s期转化过程中，cdk4/6与cyclind形成的复合物，通过抑癌基因rb产物prb磷酸化，释放结合的转录因子e2f，启动与s期有关的基因转录，促使细胞通过检验点，并从g1期向s期转移。大约80％的人类肿瘤中有cyclin d-cdk4/6-ink4-rb通路的异常。这条通路的改变，加速了g1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对该通路的干预成为一种治疗策略，cdk4/6成为一种新的抗肿瘤靶点。cdk4/6作为抗肿瘤靶点的优势在于：(1)大多数增殖的细胞依赖cdk2或者cdk4/6增殖，但cdk4/6的抑制剂不表现出“pan-cdk抑制剂”的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应。(2)临床前实验表明，如果细胞cyclin d水平升高或者p16ink4a失活，能够增加细胞对药物的敏感性，由于肿瘤细胞相对于正常细胞存在上述现象，所以一定程度上增加了药物的靶向性。

3、专利cn201480065837.2公开了一类苯并咪唑类结构的靶向cdk4/6抑制剂化合物，临床前研究表明该类化合物对乳腺癌和脑癌具有很好的药效。同时该专利提供了该类化合物的制备方法，其制备工艺如下所示。该路线中物料成本高、反应条件苛刻，且部分原料带有刺激性，固体还原剂易扬尘，给工业操作带来一定困难。

4、

技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种靶向cdk4/6激酶抑制剂/化合物的制备方法。本发明方法所用原料价廉易得，成本低，收率高；反应条件温和可控；且避免了使用具有刺激性的原料和易扬尘的固体还原剂，更利于工业上的扩大生产。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种制备如下式(i)化合物的方法，所述的方法包括：

4、

5、步骤a：式(ii)化合物和式(vii)化合物经miyaura-suzuki一锅法反应得到式(iii)化合物；

6、步骤c：式(iii)化合物和式(vi)化合物反应得到式(i)化合物；

7、其中，r1选自c1-6烷基；

8、r2选自c1-6烷基；

9、r3、r5分别独立地选自卤素或氢，且r3和r5至少一个为卤素；

10、r6、r7分别独立地选自卤素或氨基；

11、x1、x2分别独立地选自f、cl、br或i；

12、环a选自5-7元含氮杂环基、6-10元含氮稠杂环基、7-9元含氮桥杂环基或7-11元含氮螺杂环基；

13、每一r4分别独立地选自卤素、氰基、c1-6烷氧基、(c1-6烷基)2氨基，或任选被取代基取代的c1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环基或7-9元含氮桥杂环基，所述取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、c1-6烷氧基或3-6元环烷基；

14、m选自0、1、2或3。

15、本发明还提供了制备如下式(iii)化合物的方法，所述的方法包括：

16、

17、步骤a：式(ii)化合物和式(vii)化合物经miyaura-suzuki一锅法反应得到式(iii)化合物；

18、其中，r1、r2、r3、r5、r6、r7、x1如上所述。

19、在某些实施方案中，进一步包括由以下方法制备中间体式(vi)化合物的步骤：

20、

21、步骤b：式(iv)化合物和式(v)化合物在还原剂作用下进行还原胺化反应得到式(vi)化合物；

22、其中，r4、x2、m、环a如上所述。

23、在上述某些实施方案中，r1选自c1-4烷基；

24、r2选自c1-4烷基；

25、r3、r5分别独立地选自f、cl、br或i；

26、r6、r7分别独立地选自f、cl、br、i或氨基；

27、环a选自5-6元饱和含氮杂环基、8-10元饱和含氮稠杂环基、8元饱和含氮桥杂环基或7-11元饱和含氮螺杂环基；

28、每一r4分别独立地选自卤素、氰基、c1-6烷氧基、(c1-6烷基)2氨基，或任选被取代基取代的c1-6烷基、3-6元环烷基或3-6元杂环基，所述取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、c1-6烷氧基或3-6元环烷基；

29、m选自0、1或2。

30、在上述某些实施方案中，

31、环a选自如下基团：

32、

33、每一r4分别独立地选自卤素、氰基、c1-6烷氧基、(c1-6烷基)2氨基，或任选被取代基取代的c1-6烷基、3-6元环烷基或3-6元杂环基，所述取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、c1-6烷氧基或3-6元环烷基。

34、在上述某些实施方案中，r1选自甲基；

35、r2选自异丙基；

36、r3、r5分别独立地选自氟；

37、r6、r7分别独立地选自f、cl、br、i或氨基；

38、x1、x2分别独立地选自f、cl、br或i；

39、环a选自如下基团：

40、r4选自卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环基或3-6元环烷基c1-6烷基；

41、m选自0或1。

42、在某些实施方案中，式(i)化合物选自如下所示的化合物：

43、

44、在某些实施方案中，式(i)化合物为：

45、

46、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法包括：

47、步骤a：式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯和式(vii)化合物在催化剂和碱的条件下，经miyaura-suzuki一锅法反应得到式(iii)化合物；

48、步骤c：式(iii)化合物和式(vi)化合物在催化剂以及碱的条件下，经buchwald-hartwig反应得到式(i)化合物。

49、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法包括：

50、步骤a：在氮气保护下，式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯和式(vii)化合物在催化剂和碱的条件下，经miyaura-suzuki一锅法反应得到式(iii)化合物；

51、步骤c：在氮气保护下，式(iii)化合物和式(vi)化合物在催化剂以及碱的条件下，经buchwald-hartwig反应得到式(i)化合物。

52、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法包括：

53、步骤a：将式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯、催化剂a、碱a与有机溶剂混合，升温，保持温度反应至反应完全，降温，在氮气保护下，加入式(vii)化合物、碱b、水和催化剂b，升温，保持温度反应至反应完全，得式(iii)化合物；

54、步骤c：将式(iii)化合物、钯催化剂c、碱c、富电子配体、式(vi)化合物与有机溶剂混合，体系升温，保持温度至反应完全，得式(i)化合物。

55、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法包括：

56、步骤a：在氮气保护下，将式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯、催化剂a、碱a与有机溶剂混合，升温，保持温度反应至反应完全，降温，在氮气保护下，加入式(vii)化合物、碱b、水和催化剂b，升温，保持温度反应至反应完全，得式(iii)化合物；

57、步骤c：在氮气保护下，将式(iii)化合物、钯催化剂c、碱c、富电子配体、式(vi)化合物与有机溶剂混合，体系升温，保持温度至反应完全，得式(i)化合物。

58、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法包括：

59、步骤a：将式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯、催化剂a、碱a与有机溶剂混合，升温至80～100℃，保持温度反应至反应完全，降温至15～45℃，加入式(vii)化合物、碱b、水和催化剂b，升温至80～100℃，保持温度反应至反应完全，得式(iii)化合物；

60、步骤c：将式(iii)化合物、催化剂c、碱c、富电子配体、式(vi)化合物与有机溶剂混合，体系升温至70℃～回流温度，保持温度至反应完全，得式(i)化合物。

61、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法包括：

62、步骤a：在氮气保护下，将式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯、催化剂a、碱a与有机溶剂混合，升温至80～100℃，保持温度反应至反应完全，降温至15～45℃，在氮气保护下，加入式(vii)化合物、碱b、水和催化剂b，升温至80～100℃，保持温度反应至反应完全，得式(iii)化合物；

63、步骤c：在氮气保护下，将式(iii)化合物、催化剂c、碱c、富电子配体、式(vi)化合物与有机溶剂混合，体系升温至70℃～回流温度，保持温度至反应完全，得式(i)化合物。

64、在上述某些实施方案中，中间体式(vi)化合物可由以下方法制备：

65、

66、步骤b：式(iv)化合物和式(v)化合物在还原剂作用下进行还原胺化反应得到式(vi)化合物，上述还原胺化反应可加入除水剂促进反应的发生。

67、在上述某些实施方案中，步骤b为：将式(iv)化合物、除水剂与有机溶剂混合，降温，加入式(v)化合物，维持温度搅拌一段时间，将还原剂加入反应体系，搅拌至反应完全，得式(vi)化合物。

68、在上述某些实施方案中，步骤b为：将式(iv)化合物、除水剂与有机溶剂混合，降温至-20～5℃，加入式(v)化合物，维持温度搅拌一段时间，将还原剂分批加入反应体系，后升温至10～35℃，保持温度并搅拌至反应完全，得式(vi)化合物。

69、在上述某些实施方案中，步骤b为：将式(iv)化合物、除水剂与有机溶剂混合，降温至-20～5℃，加入式(v)化合物，维持温度搅拌1～7小时，将还原剂分批加入反应体系，后升温至10～35℃，保持温度并搅拌至反应完全，得式(vi)化合物。

70、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法包括：

71、步骤a：将式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯、催化剂a、碱a与有机溶剂混合，升温，保持温度反应至反应完全，降温，加入式(vii)化合物、碱b、水和催化剂b，升温，保持温度反应至反应完全，得式(iii)化合物；

72、步骤b：将式(iv)化合物、除水剂与有机溶剂混合，降温，加入式(v)化合物，维持温度搅拌一段时间，将还原剂加入反应体系，搅拌至反应完全，得式(vi)化合物；

73、步骤c：将式(iii)化合物、催化剂c、碱c、富电子配体、式(vi)化合物与有机溶剂混合，体系升温，保持温度至反应完全，得式(i)化合物。

74、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法包括：

75、步骤a：将式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯、催化剂a、碱a与有机溶剂混合，升温，保持温度反应至反应完全，降温，加入式(vii)化合物、碱b、水和催化剂b，升温，保持温度反应至反应完全，得式(iii)化合物；

76、步骤b：将式(iv)化合物、除水剂与有机溶剂混合，降温，加入式(v)化合物，维持温度搅拌一段时间，将还原剂加入反应体系，搅拌至反应完全，得式(vi)化合物；

77、步骤c：将式(iii)化合物、催化剂c、碱c、富电子配体、式(vi)化合物与有机溶剂混合，体系升温，保持温度至反应完全，得式(i)化合物。

78、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法包括：

79、步骤a：在氮气保护下，将式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯、催化剂a、碱a与有机溶剂混合，升温，保持温度反应至反应完全，降温，在氮气保护下，加入式(vii)化合物、碱b、水和催化剂b，升温，保持温度反应至反应完全，得式(iii)化合物；

80、步骤b：将式(iv)化合物、除水剂与有机溶剂混合，降温，加入式(v)化合物，维持温度搅拌一段时间，将还原剂加入反应体系，搅拌至反应完全，得式(vi)化合物；

81、步骤c：在氮气保护下，将式(iii)化合物、催化剂c、碱c、富电子配体、式(vi)化合物与有机溶剂混合，体系升温，保持温度至反应完全，得式(i)化合物。

82、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法包括：

83、步骤a：将式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯、催化剂a、碱a与有机溶剂混合，升温至80～100℃，保持温度反应至反应完全，降温至15～45℃，加入式(vii)化合物、碱b、水和催化剂b，升温至80～100℃，保持温度反应至反应完全，经后处理，得式(iii)化合物；

84、步骤b：将式(iv)化合物、除水剂与有机溶剂混合，降温至-20～5℃，加入式(v)化合物，维持温度搅拌一段时间，将还原剂分批加入反应体系，后升温至10～35℃，保持温度并搅拌至反应完全，经后处理，得式(vi)化合物；

85、步骤c：将式(iii)化合物、催化剂c、碱c、富电子配体、式(vi)化合物与有机溶剂混合，体系升温至70℃～回流温度，保持温度至反应完全，经后处理，得式(i)化合物。

86、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法包括：

87、步骤a：在氮气保护下，将式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯、催化剂a、碱a与有机溶剂混合，升温至80～100℃，保持温度反应至反应完全，降温至15～45℃，在氮气保护下，加入式(vii)化合物、碱b、水和催化剂b，升温至80～100℃，保持温度反应至反应完全，经后处理，得式(iii)化合物；

88、步骤b：将式(iv)化合物、除水剂与有机溶剂混合，降温至-20～5℃，加入式(v)化合物，维持温度搅拌一段时间，将还原剂分批加入反应体系，后升温至10～35℃，保持温度并搅拌至反应完全，经后处理，得式(vi)化合物；

89、步骤c：在氮气保护下，将式(iii)化合物、催化剂c、碱c、富电子配体、式(vi)化合物与有机溶剂混合，体系升温至70℃～回流温度，保持温度至反应完全，经后处理，得式(i)化合物。

90、在上述某些实施方案中，式(iii)化合物的方法，所述的方法包括：

91、

92、步骤a：将式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯、催化剂a、碱a与有机溶剂混合，升温至80～100℃，保持温度反应至反应完全，降温至15～45℃，在氮气保护下，加入式(vii)化合物、碱b、水和催化剂b，升温至80～100℃，保持温度反应至反应完全，经后处理，得式(iii)化合物。

93、在上述某些实施方案中，步骤a：在氮气保护下，将式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯、催化剂a、碱a与有机溶剂混合，升温至80～100℃，保持温度反应至反应完全，降温至15～45℃，在氮气保护下，加入式(vii)化合物、碱b、水和催化剂b，升温至80～100℃，保持温度反应至反应完全，经后处理，得式(iii)化合物。

94、在上述某些实施方案中，步骤a中，所述的式(ii)化合物与碱a、碱b的摩尔比分别独立地选自1:1～1:6。

95、在上述某些实施方案中，步骤a中，所述的式(ii)化合物与碱a、碱b的摩尔比分别独立地选自1:2～1:4。

96、在上述某些实施方案中，步骤a中，所述的碱a、碱b分别独立地选自k2co3、k3po4、na2co3、cs2co3、醋酸钠、醋酸钾、三乙胺、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、ba(oh)2、naoh或tioh。

97、在上述某些实施方案中，步骤a中，所述的碱a、碱b分别独立地选自k2co3、na2co3、cs2co3、醋酸钠或醋酸钾。

98、在上述某些实施方案中，步骤a中，所述的式(ii)化合物与催化剂a、催化剂b的摩尔比分别独立地选自1:0.01～1:0.1。

99、在上述某些实施方案中，步骤a中，所述的式(ii)化合物与催化剂a、催化剂b的摩尔比分别独立地选自1:0.01～1:0.05。

100、在上述某些实施方案中，步骤a中，所述的式(ii)化合物与催化剂a、催化剂b的摩尔比分别独立地选自1:0.01～1:0.03。

101、在上述某些实施方案中，步骤a中，所述的催化剂a和催化剂b分别独立地选自pd(pph3)4、pdcl2(pph3)2、pdcl2(mecn)2、pd(dppf)cl2、pd(pph3)2cl2、pd2(dba)3、pd(dba)2、氯化钯或pd(oac)2。

102、在上述某些实施方案中，步骤a中，所述的催化剂a和催化剂b分别独立地选自pd(pph3)4、pd(dppf)cl2或pd(oac)2。

103、在上述某些实施方案中，步骤a中，所述的催化剂a和催化剂b均选自pd(dppf)cl2。

104、在上述某些实施方案中，步骤a中，所述的式(ii)化合物与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1:1～1:2。

105、在上述某些实施方案中，步骤a中，所述式(ii)化合物与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1:1～1:1.5。

106、在上述某些实施方案中，步骤a中，所述式(ii)化合物与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1:1～1:1.3。

107、在上述某些实施方案中，步骤a中，所述式(ii)化合物与式(iv)化合物的摩尔比为1:1～1:2。

108、在上述某些实施方案中，步骤a中，所述式(ii)化合物与式(iv)化合物的摩尔比为1:1～1:1.5。

109、在上述某些实施方案中，步骤a中，所述式(ii)化合物与式(iv)化合物的摩尔比为1:1～1:1.3。

110、在上述某些实施方案中，步骤a中，所述的碱a、碱b分别独立地选自k2co3、na2co3、cs2co3、醋酸钠或醋酸钾；所述的式(ii)化合物与碱a、碱b的摩尔比分别独立地选自1:2～1:4；

111、所述的催化剂a和催化剂b分别独立地选自pd(pph3)4、pd(dppf)cl2或pd(oac)2；所述的式(ii)化合物与催化剂a、催化剂b的摩尔比分别独立地选自1:0.01～1:0.03；

112、所述式(ii)化合物与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1:1～1:1.3；

113、所述式(ii)化合物与式(iv)化合物的摩尔比为1:1～1:1.3。

114、在上述某些实施方案中，步骤a中的后处理步骤包括：反应结束后，降温，加入卤代烃类溶剂或酯类溶剂，过滤，萃取，合并有机相并浓缩，得式(iii)化合物。

115、

116、在上述某些实施方案中，步骤b：将式(iv)化合物、除水剂与有机溶剂混合，降温至-20～5℃，加入式(v)化合物，维持温度搅拌一段时间，将还原剂分批加入反应体系，后升温至10～35℃，保持温度并搅拌至反应完全，经后处理，得式(vi)化合物。

117、在上述某些实施方案中，步骤b中，所述的除水剂选自钛酸四异丙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、冰乙酸或三氟化硼乙醚。

118、在上述某些实施方案中，步骤b中，所述的除水剂为钛酸四异丙酯。

119、在上述某些实施方案中，步骤b中，所述式(iv)化合物与除水剂的摩尔比为1:0.5～1:1.5。

120、在上述某些实施方案中，步骤b中，所述式(iv)化合物与除水剂的摩尔比为1:0.8～1:1.35。

121、在上述某些实施方案中，步骤b中，所述的还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或2-甲基吡啶硼烷。

122、在上述某些实施方案中，步骤b中，所述的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。

123、在上述某些实施方案中，步骤b中，所述的式(iv)化合物与还原剂的摩尔比为1:1.5～1:3。

124、在上述某些实施方案中，步骤b中，所述的式(iv)化合物与还原剂的摩尔比为1:1.5～1:2。

125、在上述某些实施方案中，步骤b中，所述的式(iv)化合物与还原剂的摩尔比为1:1.7～1:1.9。

126、在上述某些实施方案中，步骤b中，所述的式(iv)化合物与式(v)化合物的摩尔比为1:0.5～1:2。

127、在上述某些实施方案中，步骤b中，所述的式(iv)化合物与式(v)化合物的摩尔比为1:0.8～1:1.5。

128、在上述某些实施方案中，步骤b中，所述的式(iv)化合物与式(v)化合物的摩尔比为1:0.85～1:1.3。

129、在上述某些实施方案中，步骤b中，所述的式(iv)化合物与式(v)化合物的摩尔比为1:0.85～1:1。

130、在上述某些实施方案中，步骤b中，所述的除水剂为钛酸四异丙酯；所述式(iv)化合物与除水剂的摩尔比为1:0.8～1:1.35；所述的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠；所述的式(iv)化合物与还原剂的摩尔比为1:1.7～1:1.9；所述的式(iv)化合物与式(v)化合物的摩尔比为1:0.85～1:1.3。

131、在上述某些实施方案中，步骤b中的后处理步骤包括：反应结束后，降温至15℃以下，滴加碱性水溶液，并控制温度≤20℃，滴加完毕后，过滤，滤液浓缩，后经醇类溶剂置换、浓缩后加入醇类溶剂和水，过滤，滤饼经卤代烃类溶剂或酯类溶剂溶解、干燥剂干燥、过滤、浓缩后得式(vi)化合物。

132、

133、在上述某些实施方案中，步骤c：将式(iii)化合物、催化剂c、碱c、富电子配体、式(vi)化合物与有机溶剂混合，体系升温至70℃～回流温度，保持温度至反应完全，经后处理，得式(i)化合物。

134、在上述某些实施方案中，步骤c：在氮气保护下，将式(iii)化合物、催化剂c、碱c、富电子配体、式(vi)化合物与有机溶剂混合，体系升温至70℃～回流温度，保持温度至反应完全，经后处理，得式(i)化合物。

135、在上述某些实施方案中，步骤c中，所述的式(iii)化合物与催化剂c的摩尔比选自1:0.02～1:0.2。

136、在上述某些实施方案中，步骤c中，所述的式(iii)化合物与催化剂c的摩尔比选自1:0.02～1:0.1。

137、在上述某些实施方案中，步骤c中，所述的式(iii)化合物与催化剂c的摩尔比选自1:0.05～1:0.1。

138、在上述某些实施方案中，步骤c中，所述的催化剂c选自pd(pph3)4、pdcl2(mecn)2、pd(dppf)cl2、pd(pph3)2cl2、pd2(dba)3、pd(dba)2、氯化钯或pd(oac)2。

139、在上述某些实施方案中，步骤c中，所述的催化剂c选自pd2(dba)3、pd(dba)2、氯化钯或pd(oac)2。

140、在上述某些实施方案中，步骤c中，所述的式(iii)化合物与碱c的摩尔比选自1:1～1:6。

141、在上述某些实施方案中，步骤c中，所述的式(iii)化合物与碱c的摩尔比选自1:2.5～1:4。

142、在上述某些实施方案中，步骤c中，所述的碱c选自k2co3、k3po4、na2co3、cs2co3、醋酸钠、醋酸钾、三乙胺、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、ba(oh)2、naoh或tioh。

143、在上述某些实施方案中，步骤c中，所述的碱c选自k2co3、na2co3、cs2co3、叔丁醇钠或叔丁醇钾。

144、在上述某些实施方案中，步骤c中，所述的式(iii)化合物与富电子配体的摩尔比选自1:0.05～1:0.2。

145、在上述某些实施方案中，步骤c中，所述的式(iii)化合物与富电子配体的摩尔比选自1:0.09～1:0.12。

146、在上述某些实施方案中，步骤c中，所述的富电子配体选自x-phos、binap、p(t-bu)3、xantphos、ruphos、davephos、p(o-tolyl)3、brettphos、tbubrettphos、tbuxphos、dppf、dppp或s-phos。

147、在上述某些实施方案中，步骤c中，所述富电子配体选自x-phos、ruphos、davephos、binap或p(o-tolyl)3。

148、在上述某些实施方案中，步骤c中，所述的式(iii)化合物与式(vi)化合物的摩尔比选自1:0.5～1:2。

149、在上述某些实施方案中，步骤c中，所述的式(iii)化合物与式(vi)化合物的摩尔比选自1:0.8～1:1.5。

150、在上述某些实施方案中，步骤c中，所述的催化剂c选自pd2(dba)3、pd(dba)2、氯化钯或pd(oac)2；所述的式(iii)化合物与催化剂c的摩尔比选自1:0.02～1:0.1；所述的碱c选自k2co3、na2co3、cs2co3、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述的式(iii)化合物与碱c的摩尔比选自1:2.5～1:4；所述富电子配体选自x-phos、ruphos、davephos、binap或p(o-tolyl)3；所述的式(iii)化合物与富电子配体的摩尔比选自1:0.09～1:0.12；所述的式(iii)化合物与式(vi)化合物的摩尔比选自1:0.8～1:1.5。

151、在上述某些实施方案中，步骤c中的后处理步骤包括：反应结束后，降温冷却，加入卤代烃类试剂搅拌，过滤，萃取，有机相浓缩后用酯类溶剂或者酮类溶剂或者醇类溶剂打浆，经过滤、干燥得式(i)化合物。

152、在上述某些实施方案中，步骤c中的后处理步骤包括：反应结束后，降温冷却，加入卤代烃类试剂搅拌，过滤，萃取，有机相浓缩后用酯类溶剂或者酮类溶剂或者醇类溶剂打浆，经过滤、干燥得式(i)化合物粗品；之后，式(i)化合物粗品可进一步精制，具体步骤为：将式(i)化合物和重金属吸附硅胶加入醇类溶剂中，升温至60～80℃搅拌一段时间，后降温，继续搅拌，过滤，滤液浓缩后加入酯类溶剂置换、浓缩、打浆后，过滤、滤饼经干燥得精制后的式(i)化合物。

153、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法包括：

154、步骤a：将式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯、pd(dppf)cl2、醋酸钾与有机溶剂混合，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，降温至20～40℃，加入式(vii)化合物、pd(dppf)cl2、碳酸铯和水，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，经后处理，得式(iii)化合物；

155、步骤b：将式(iv)化合物、钛酸四异丙酯与有机溶剂混合，降温至-5～0℃，将式(v)化合物加入上述反应体系，维持温度搅拌一段时间，将三乙酰氧基硼氢化钠分批加入反应体系，升温至20～25℃，保持温度搅拌至反应完全，经后处理，得式(vi)化合物；

156、步骤c：将式(iii)化合物、式(vi)化合物、pd2(dba)3、x-phos、碳酸铯与有机溶剂混合，体系升温至95～100℃，保持温度至反应完全，经后处理，得式(i)化合物。

157、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法包括：

158、步骤a：在氮气保护下，将式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯、pd(dppf)cl2、醋酸钾与有机溶剂混合，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，降温至20～40℃，在氮气保护下，加入式(vii)化合物、pd(dppf)cl2、碳酸铯和水，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，经后处理，得式(iii)化合物；

159、步骤b：将式(iv)化合物、钛酸四异丙酯与有机溶剂混合，降温至-5～0℃，将式(v)化合物加入上述反应体系，维持温度搅拌一段时间，将三乙酰氧基硼氢化钠分批加入反应体系，升温至20～25℃，保持温度搅拌至反应完全，经后处理，得式(vi)化合物；

160、步骤c：在氮气保护下，将式(iii)化合物、式(vi)化合物、pd2(dba)3、x-phos、碳酸铯与有机溶剂混合，体系升温至70℃～回流温度，保持温度至反应完全，经后处理，得式(i)化合物。

161、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法包括：

162、步骤a：在氮气保护下，将式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯、pd(dppf)cl2、醋酸钾与有机溶剂混合，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，降温至20～40℃，在氮气保护下，加入式(vii)化合物、pd(dppf)cl2、碳酸铯和水，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，经后处理，得式(iii)化合物；

163、步骤b：将式(iv)化合物、钛酸四异丙酯与有机溶剂混合，降温至-5～0℃，将式(v)化合物加入上述反应体系，维持温度搅拌一段时间，将三乙酰氧基硼氢化钠分批加入反应体系，升温至20～25℃，保持温度搅拌至反应完全，经后处理，得式(vi)化合物；

164、步骤c：在氮气保护下，将式(iii)化合物、式(vi)化合物、pd2(dba)3、x-phos、碳酸铯与有机溶剂混合，体系升温至95～100℃，保持温度至反应完全，经后处理，得式(i)化合物。

165、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，

166、步骤a中的后处理步骤包括：反应结束后，降温，加入卤代烃类溶剂或酯类溶剂，过滤，萃取，合并有机相并浓缩，得式(iii)化合物；

167、步骤b中的后处理步骤包括：反应结束后，降温至15℃以下，滴加碱性水溶液，并控制温度≤20℃，滴加完毕后，过滤，滤液浓缩，后经醇类溶剂置换、浓缩后加入醇类溶剂和水，过滤，滤饼经卤代烃类溶剂或酯类溶剂溶解、干燥剂干燥、过滤、浓缩后得式(vi)化合物；

168、步骤c中的后处理步骤包括：反应结束后，降温冷却，加入卤代烃类试剂搅拌，过滤，萃取，有机相浓缩后用酯类溶剂或者酮类溶剂或者醇类溶剂打浆，经过滤、干燥得式(i)化合物粗品；

169、优选的，得到的式(i)化合物粗品可进一步精制，具体步骤为：将式(i)化合物和重金属吸附硅胶加入醇类溶剂中，升温至60～80℃搅拌，后降温，继续搅拌，过滤，滤液浓缩后加入酯类溶剂置换、浓缩、打浆后，过滤、滤饼经干燥得精制后的式(i)化合物。

170、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，

171、步骤a中的后处理步骤包括：反应结束后，降温，加入卤代烃类溶剂或酯类溶剂，过滤，滤液加入水，卤代烃类溶剂或酯类溶剂多次萃取，合并有机相并浓缩，得式(iii)化合物；

172、步骤b中的后处理步骤包括：反应结束后，降温至15℃以下，滴加碱性水溶液，并控制温度≤20℃，滴加完毕后，过滤，滤液浓缩，后经醇类溶剂置换、浓缩后加入醇类溶剂和水，过滤，滤饼经卤代烃类溶剂或酯类溶剂溶解、干燥剂干燥、过滤、浓缩后得式(vi)化合物；

173、步骤c中的后处理步骤包括：反应结束后，降温冷却，加入卤代烃类试剂搅拌，过滤，滤液加水，并用卤代烃类溶剂萃取多次，有机相浓缩后用酯类溶剂或者酮类溶剂或者醇类溶剂打浆，经过滤、干燥得式(i)化合物。

174、在上述某些实施方案中，步骤c中的后处理步骤包括：反应结束后，降温冷却，加入卤代烃类试剂搅拌，过滤，滤液加水，并用卤代烃类溶剂萃取多次，有机相浓缩后用酯类溶剂或者酮类溶剂或者醇类溶剂打浆，经过滤、干燥得式(i)化合物粗品；之后，式(i)化合物粗品可进一步精制，具体步骤为：将式(i)化合物和重金属吸附硅胶加入醇类溶剂中，升温至60～80℃搅拌一段时间，后降温，继续搅拌，过滤，滤液浓缩后加入酯类溶剂置换、浓缩、打浆后，过滤、滤饼经干燥得精制后的式(i)化合物。

175、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，所述的有机溶剂分别独立地选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、脂肪烃类溶剂或者酮类溶剂。

176、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，所述的有机溶剂分别独立地选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、脂肪烃类溶剂、芳香烃类溶剂、腈类溶剂、dmf、dmso中的一种或两种以上的组合。

177、在某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，“两种以上的组合”例如是醇类溶剂和醚类溶剂的组合。

178、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，所述的有机溶剂选自醇类溶剂，所述的醇类溶剂独立地选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或正戊醇。

179、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，所述的有机溶剂选自醚类溶剂，所述的醚类溶剂独立地选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环。

180、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，所述的有机溶剂选自卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂独立地选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷。

181、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，所述的有机溶剂选自酯类溶剂，所述的酯类溶剂独立地选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。

182、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，所述的有机溶剂选自脂肪烃类溶剂，所述的脂肪烃类溶剂独立地选自正己烷、环己烷或正庚烷。

183、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，所述的有机溶剂选自酮类溶剂，所述的酮类溶剂独立地选自丙酮、甲乙酮、甲基丁酮或甲基异丁基酮。

184、在上述某些实施方案中，所述的有机溶剂选自芳香烃类溶剂，所述的芳香烃类溶剂独立地选自苯、甲苯或二甲苯。

185、在上述某些实施方案中，所述的有机溶剂选自选自腈类溶剂，所述的腈类溶剂独立地选自乙腈、丙腈或丙二腈。

186、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，所述的醇类溶剂独立地选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或正戊醇；所述的醚类溶剂独立地选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的卤代烃类溶剂独立地选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷；所述的酯类溶剂独立地选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述的脂肪烃类溶剂独立地选自正己烷、环己烷或正庚烷；所述的酮类溶剂独立地选自丙酮、甲乙酮、甲基丁酮或甲基异丁基酮。

187、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，步骤a、步骤b、步骤c中所述的有机溶剂分别独立地选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、脂肪烃类溶剂或者酮类溶剂；

188、优选的，所述的醇类溶剂独立地选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或正戊醇；所述的醚类溶剂独立地选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的卤代烃类溶剂独立地选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷；所述的酯类溶剂独立地选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述的脂肪烃类溶剂独立地选自正己烷、环己烷或正庚烷；所述的酮类溶剂独立地选自丙酮、甲乙酮、甲基丁酮或甲基异丁基酮；

189、步骤a、b、c后处理步骤中所述的卤代烃类溶剂分别独立地选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷；步骤b、c后处理步骤中所述的醇类溶剂分别独立地选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或正戊醇；步骤a、b、c后处理步骤中所述的酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述的酮类溶剂选自丙酮、甲乙酮、甲基丁酮或甲基异丁基酮。

190、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，步骤a、步骤b、步骤c中所述的有机溶剂分别独立地选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、脂肪烃类溶剂、芳香烃类溶剂、腈类溶剂、dmf、dmso中的一种或两种以上的组合；

191、优选的，所述的醇类溶剂独立地选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或正戊醇；所述的醚类溶剂独立地选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的卤代烃类溶剂独立地选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷；所述的酯类溶剂独立地选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述的脂肪烃类溶剂独立地选自正己烷、环己烷或正庚烷；所述的芳香烃类溶剂独立地选自苯、甲苯或二甲苯；所述的腈类溶剂独立地选自乙腈、丙腈或丙二腈。

192、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，步骤a所述的有机溶剂选自醚类溶剂、芳香烃类溶剂、腈类溶剂或dmf；

193、优选地，所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的芳香烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯；所述的腈类溶剂选自乙腈、丙腈或丙二腈；

194、进一步优选地，所述的醚类溶剂选自四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述的芳香烃类溶剂选自苯或甲苯；所述的腈类溶剂选自乙腈。

195、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，步骤b所述的有机溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂或腈类溶剂；

196、优选地，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或正戊醇；所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的卤代烃类溶剂独立地选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷；所述的酯类溶剂独立地选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述的芳香烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯；所述的腈类溶剂选自乙腈、丙腈或丙二腈；

197、进一步优选地，所述的醇类溶剂选自甲醇；所述的醚类溶剂选自四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述的卤代烃类溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述的酯类溶剂独立地选自乙酸乙酯；所述的芳香烃类溶剂选自甲苯；所述的腈类溶剂选自乙腈。

198、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，步骤c所述的有机溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂、腈类溶剂、dmf中的一种或两种以上；

199、优选地，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或正戊醇；所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的芳香烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯；所述的腈类溶剂选自乙腈、丙腈或丙二腈；

200、进一步优选地，所述的醇类溶剂选自异丙醇或正戊醇；所述的醚类溶剂选自1,4-二氧六环；所述的芳香烃类溶剂选自甲苯或二甲苯；所述的腈类溶剂选自乙腈。

201、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法包括：

202、步骤a：将式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯、pd(dppf)cl2、醋酸钾与1,4-二氧六环混合，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，降温至20～40℃，加入式(vii)化合物、pd(dppf)cl2、碳酸铯和水，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，经后处理，得式(iii)化合物；

203、步骤b：将式(iv)化合物、钛酸四异丙酯加入1,4-二氧六环或二氯甲烷中，降温至-5～0℃，将式(v)化合物加入上述反应体系，维持温度搅拌3～5小时，将三乙酰氧基硼氢化钠分批加入反应体系，升温至20～25℃，保持温度搅拌至反应完全，经后处理，得式(vi)化合物；

204、步骤c：将式(iii)化合物、式(vi)化合物、pd2(dba)3、x-phos、碳酸铯加入1,4-二氧六环或异丙醇中，体系升温至95-100℃，保持温度至反应完全，经后处理，得式(i)化合物。

205、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法包括：

206、步骤a：将式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯、pd(dppf)cl2、醋酸钾与有机溶剂混合，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，降温至20～40℃，加入式(vii)化合物、pd(dppf)cl2、碳酸铯和水，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，经后处理，得式(iii)化合物；步骤a中的有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、乙腈或dmf；

207、步骤b：将式(iv)化合物、钛酸四异丙酯与有机溶剂混合，降温至-5～0℃，将式(v)化合物加入上述反应体系，维持温度搅拌3～5小时，将三乙酰氧基硼氢化钠分批加入反应体系，升温至20～25℃，保持温度搅拌至反应完全，经后处理，得式(vi)化合物；步骤b中的有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、乙腈或1,2-二氯乙烷；

208、步骤c：将式(iii)化合物、式(vi)化合物、pd2(dba)3、x-phos、碳酸铯与有机溶剂混合，体系升温至70℃～回流温度，保持温度至反应完全，经后处理，得式(i)化合物；步骤c中的有机溶剂为异丙醇、正戊醇、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、dmf、1,4-二氧六环/异丙醇。

209、在某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法步骤c中，体系的反应温度可根据所选溶剂特点进行适当调整，例如，当反应溶剂选自异丙醇时，反应温度可调整为77～87℃；当反应溶剂选自dmf时，反应温度可调整为85～95℃；当反应溶剂选自1,2-二氧六环或正戊醇时，反应温度可调整为95～100℃。

210、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法包括：

211、步骤a：在氮气保护下，将式(ii)化合物、联硼酸频那醇酯、pd(dppf)cl2、醋酸钾与1,4-二氧六环混合，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，降温至20～40℃，在氮气保护下，加入式(vii)化合物、pd(dppf)cl2、碳酸铯和水，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，经后处理，得式(iii)化合物；

212、步骤b：将式(iv)化合物、钛酸四异丙酯加入1,4-二氧六环或二氯甲烷中，降温至-5～0℃，将式(v)化合物加入上述反应体系，维持温度搅拌3～5小时，将三乙酰氧基硼氢化钠分批加入反应体系，升温至20～25℃，保持温度搅拌至反应完全，经后处理，得式(vi)化合物；

213、步骤c：在氮气保护下，将式(iii)化合物、式(vi)化合物、pd2(dba)3、x-phos、碳酸铯加入1,4-二氧六环或异丙醇中，体系升温至95-100℃，保持温度至反应完全，经后处理，得式(i)化合物。

214、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，

215、步骤a中的后处理步骤包括：反应结束后，降温至10～35℃，加入二氯甲烷或乙酸乙酯搅拌，过滤，滤液加入水，二氯甲烷或乙酸乙酯多次萃取，合并有机相并浓缩，得式(iii)化合物；

216、步骤b中的后处理步骤包括：反应结束后，降温至15℃以下，滴加碱性水溶液，并控制温度≤20℃，滴加完毕后，过滤，滤液浓缩，后经乙醇置换、浓缩后加入乙醇和水，过滤，滤饼经二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯溶解、干燥剂干燥、过滤、浓缩后得式(vi)化合物；

217、步骤c中的后处理步骤包括：反应结束后，降温冷却至20～30℃，加入二氯甲烷或三氯甲烷搅拌，过滤，滤液加水，并用二氯甲烷或三氯甲烷萃取多次，有机相浓缩后用乙酸乙酯或者丙酮或者正戊醇打浆，经过滤、干燥得式(i)化合物。

218、在上述某些实施方案中，步骤c中的后处理步骤包括：反应结束后，降温冷却至20～30℃，加入二氯甲烷或三氯甲烷搅拌，过滤，滤液加水，并用二氯甲烷或三氯甲烷萃取多次，有机相浓缩后用乙酸乙酯或者丙酮或者正戊醇打浆，经过滤、干燥得式(i)化合物粗品；之后，式(i)化合物粗品可进一步精制，具体步骤为：将式(i)化合物和重金属吸附硅胶加入乙醇中，升温至60～80℃搅拌一段时间，后降温，继续搅拌，过滤，滤液浓缩后加入乙酸乙酯置换、浓缩、打浆后，过滤、滤饼经干燥得精制后的式(i)化合物。

219、在上述某些实施方案中，所述的式(i)化合物选自如下式(i’)所示的化合物：

220、

221、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，所述式(i)化合物为式(i’)化合物，制备方法包括以下步骤：

222、

223、步骤a：式(ii’)化合物和式(vii’)化合物经miyaura-suzuki一锅法反应得到式(iii’)化合物；

224、步骤c：式(iii’)化合物和式(vi’)化合物经buchwald-hartwig反应得到式(i’)化合物。

225、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，所述式(i)化合物为式(i’)化合物，式(iii’)化合物可由以下方法制备：

226、

227、步骤a：式(ii’)化合物和式(vii’)化合物经miyaura-suzuki一锅法反应得到式(iii’)化合物。

228、在上述某些实施方案中，步骤a：在氮气保护下，将式(ii’)化合物、联硼酸频那醇酯、pd(dppf)cl2、醋酸钾与有机溶剂混合，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，降温至20～40℃，在氮气保护下，加入式(vii’)化合物、pd(dppf)cl2、碳酸铯和水，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，经后处理，得式(iii’)化合物。

229、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，所述式(i)化合物为式(i’)化合物，式(vi’)化合物可由以下方法制备：

230、

231、步骤b：式(iv’)化合物和式(v’)化合物在还原剂作用下进行还原胺化反应得到式(vi)化合物。

232、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法，所述式(i)化合物为式(i’)化合物，制备方法包括：

233、步骤a：在氮气保护下，将式(ii’)化合物、联硼酸频那醇酯、pd(dppf)cl2、醋酸钾与有机溶剂混合，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，降温至20～40℃，在氮气保护下，加入式(vii’)化合物、pd(dppf)cl2、碳酸铯和水，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，经后处理，得式(iii’)化合物；

234、步骤c：在氮气保护下，将式(iii’)化合物、式(vi’)化合物、pd2(dba)3、x-phos、碳酸铯与有机溶剂混合，体系升温至95～100℃，保持温度至反应完全，经后处理，得式(i’)化合物。

235、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法，其中，所述式(i)化合物为式(i’)化合物，式(vi’)化合物可由以下方法制备：

236、步骤b：将式(iv’)化合物、钛酸四异丙酯与有机溶剂混合，降温至-5～0℃，将式(v’)化合物加入上述反应体系，维持温度搅拌一段时间，将三乙酰氧基硼氢化钠分批加入反应体系，升温至20～25℃，保持温度搅拌至反应完全，经后处理，得式(vi’)化合物。

237、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法，所述式(i)化合物为式(i’)化合物，制备方法包括：

238、步骤a：在氮气保护下，将式(ii’)化合物、联硼酸频那醇酯、pd(dppf)cl2、醋酸钾与有机溶剂混合，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，降温至20～40℃，在氮气保护下，加入式(vii’)化合物、pd(dppf)cl2、碳酸铯和水，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，经后处理，得式(iii’)化合物；

239、步骤b：将式(iv’)化合物、钛酸四异丙酯与有机溶剂混合，降温至-5～0℃，将式(v’)化合物加入上述反应体系，维持温度搅拌一段时间，将三乙酰氧基硼氢化钠分批加入反应体系，升温至20～25℃，保持温度搅拌至反应完全，经后处理，得式(vi’)化合物；

240、步骤c：在氮气保护下，将式(iii’)化合物、式(vi’)化合物、pd2(dba)3、x-phos、碳酸铯与有机溶剂混合，体系升温至95～100℃，保持温度至反应完全，经后处理，得式(i’)化合物。

241、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法，其中，所述式(i)化合物为式(i’)化合物，：

242、步骤a中的后处理步骤包括：反应结束后，降温，加入卤代烃类溶剂或酯类溶剂，过滤，滤液加入水，卤代烃类溶剂或酯类溶剂多次萃取，合并有机相并浓缩，得式(iii’)化合物；

243、步骤c中的后处理步骤包括：反应结束后，降温冷却，加入卤代烃类试剂搅拌，过滤，滤液加水，并用卤代烃类溶剂萃取多次，有机相浓缩后用酯类溶剂或者酮类溶剂或者醇类溶剂打浆，经过滤、干燥得式(i’)化合物。

244、在上述某些实施方案中，步骤c中的后处理步骤包括：反应结束后，降温冷却，加入卤代烃类试剂搅拌，过滤，滤液加水，并用卤代烃类溶剂萃取多次，有机相浓缩后用酯类溶剂或者酮类溶剂或者醇类溶剂打浆，经过滤、干燥得式(i’)化合物粗品；之后，式(i’)化合物粗品可进一步精制，具体步骤为：将式(i’)化合物和重金属吸附硅胶加入醇类溶剂中，升温至60～80℃搅拌一段时间，后降温，继续搅拌，过滤，滤液浓缩后加入酯类溶剂置换、浓缩、打浆后，过滤、滤饼经干燥得精制后的式(i’)化合物。

245、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法，其中，所述式(i)化合物为式(i’)化合物，步骤b中的后处理步骤包括：反应结束后，降温至15℃以下，滴加碱性水溶液，并控制温度≤20℃，滴加完毕后，过滤，滤液浓缩，后经醇类溶剂置换、浓缩后加入醇类溶剂和水，过滤，滤饼经卤代烃类溶剂或酯类溶剂溶解、干燥剂干燥、过滤、浓缩后得式(vi’)化合物。

246、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，所述式(i)化合物为式(i’)化合物，制备方法包括以下步骤：

247、步骤a：在氮气保护下，将式(ii’)化合物、联硼酸频那醇酯、pd(dppf)cl2、醋酸钾与有机溶剂混合，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，降温至20～40℃，在氮气保护下，加入式(vii’)化合物、pd(dppf)cl2、碳酸铯和水，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，经后处理，得式(iii’)化合物；

248、步骤b：将式(iv’)化合物、钛酸四异丙酯与有机溶剂混合，降温至-5～0℃，将式(v’)化合物加入上述反应体系，维持温度搅拌一段时间，将三乙酰氧基硼氢化钠分批加入反应体系，升温至20～25℃，保持温度搅拌至反应完全，经后处理，得式(vi’)化合物；

249、步骤c：在氮气保护下，将式(iii’)化合物、式(vi’)化合物、pd2(dba)3、x-phos、碳酸铯与有机溶剂混合，体系升温至95～100℃，保持温度至反应完全，经后处理，得式(i’)化合物。

250、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，所述式(i)化合物为式(i’)化合物，所述的有机溶剂分别独立地选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、脂肪烃类溶剂或者酮类溶剂。

251、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，所述式(i)化合物为式(i’)化合物，所述的醇类溶剂独立地选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或正戊醇；所述的醚类溶剂独立地选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的卤代烃类溶剂独立地选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷；所述的酯类溶剂独立地选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述的脂肪烃类溶剂独立地选自正己烷、环己烷或正庚烷；所述的酮类溶剂独立地选自丙酮、甲乙酮、甲基丁酮或甲基异丁基酮。

252、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，所述式(i)化合物为式(i’)化合物，步骤a、步骤b、步骤c中所述的有机溶剂分别独立地选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、脂肪烃类溶剂、芳香烃类溶剂、腈类溶剂、dmf、dmso中的一种或两种以上的组合；

253、优选的，所述的醇类溶剂独立地选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或正戊醇；所述的醚类溶剂独立地选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的卤代烃类溶剂独立地选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷；所述的酯类溶剂独立地选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述的脂肪烃类溶剂独立地选自正己烷、环己烷或正庚烷；所述的芳香烃类溶剂独立地选自苯、甲苯或二甲苯；所述的腈类溶剂独立地选自乙腈、丙腈或丙二腈。

254、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，所述式(i)化合物为式(i’)化合物，步骤a所述的有机溶剂选自醚类溶剂、芳香烃类溶剂、腈类溶剂或dmf；

255、优选地，所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的芳香烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯；所述的腈类溶剂选自乙腈、丙腈或丙二腈；进一步优选地，所述的醚类溶剂选自四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述的芳香烃类溶剂选自苯或甲苯；所述的腈类溶剂选自乙腈。

256、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，步骤b所述的有机溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂或腈类溶剂；

257、优选地，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或正戊醇；所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的卤代烃类溶剂独立地选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷；所述的酯类溶剂独立地选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述的芳香烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯；所述的腈类溶剂选自乙腈、丙腈或丙二腈；

258、进一步优选地，所述的醇类溶剂选自甲醇；所述的醚类溶剂选自四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述的卤代烃类溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述的酯类溶剂独立地选自乙酸乙酯；所述的芳香烃类溶剂选自甲苯；所述的腈类溶剂选自乙腈。

259、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法中，步骤c所述的有机溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂、腈类溶剂、dmf中的一种或两种以上；

260、优选地，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或正戊醇；所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的芳香烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯；所述的腈类溶剂选自乙腈、丙腈或丙二腈；

261、进一步优选地，所述的醇类溶剂选自异丙醇或正戊醇；所述的醚类溶剂选自1,4-二氧六环；所述的芳香烃类溶剂选自甲苯或二甲苯；所述的腈类溶剂选自乙腈。

262、在上述某些实施方案中，所述式(i)化合物的制备方法，所述式(i)化合物为式(i’)化合物，制备方法包括：

263、步骤a：在氮气保护下，将式(ii’)化合物、联硼酸频那醇酯、pd(dppf)cl2、醋酸钾与有机溶剂混合，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，降温至20～40℃，在氮气保护下，加入式(vii’)化合物、pd(dppf)cl2、碳酸铯和水，升温至85～95℃，保持温度反应至反应完全，经后处理，得式(iii’)化合物；步骤a中的有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、乙腈或dmf；

264、步骤b：将式(iv’)化合物、钛酸四异丙酯与有机溶剂混合，降温至-5～0℃，将式(v’)化合物加入上述反应体系，维持温度搅拌3～5小时，将三乙酰氧基硼氢化钠分批加入反应体系，升温至20～25℃，保持温度搅拌至反应完全，经后处理，得式(vi’)化合物；步骤b中的有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、乙腈或1,2-二氯乙烷；

265、步骤c：将式(iii’)化合物、式(vi’)化合物、pd2(dba)3、x-phos、碳酸铯与有机溶剂混合，体系升温至70℃～回流温度，保持温度至反应完全，经后处理，得式(i’)化合物；步骤c中的有机溶剂为异丙醇、正戊醇、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、dmf、1,4-二氧六环/异丙醇。

266、在上述某些实施方案中，所述制备方法步骤c中，体系的反应温度可根据所选溶剂特点进行适当调整，例如，当反应溶剂选自异丙醇时，反应温度可调整为77～87℃；当反应溶剂选自dmf时，反应温度可调整为85～95℃；当反应溶剂选自1,2-二氧六环或正戊醇时，反应温度可调整为95～100℃。

267、在不违背本领域常识的基础上，上述各技术实施方案之间，可任意组合，所得到的技术方案均记载于本技术中，属于本发明的技术方案。

268、【发明详述】

269、在本技术的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名的，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构式不符，以化学结构式或化学反应式为准。

270、在本技术中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本技术所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本技术所提供的术语的定义和解释为准。

271、本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

272、本发明所述的“c1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，优选c1-4烷基，例如c2-4烷基，c2-3烷基，c1-3烷基，c1-2烷基；如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。优选c1-4烷基。本发明所述“c1-4烷基”指含有1-4个碳原子上述实施例。

273、本发明所述的“c1-6烷氧基”是指“c1-6烷基-o-”，所述的“c1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“c1-4烷氧基”是指“c1-4烷基-o-”，所述的“c1-4烷基”如前文所定义。

274、本发明所述的“二(c1-6烷基)氨基”分别是指c1-6烷基-nh-、

275、本发明所述的“5-7元含氮杂环基”是指含有一个或多个氮原子的5-7元饱和、部分饱和的单环环状基团，其实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4,5-二氢咪唑基、4,5-二氢吡唑基等。

276、本发明所述的“6-10元含氮稠杂环基”是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子(即共用一个键)连接起来形成的至少含有一个氮原子的6-10元环原子的稠环结构。其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、4,6-二氢-1h-吡咯并[3,4-d]咪唑基、苯并咪唑烷基、八氢-苯并[d]咪唑基、4,5,6,7-四氢-1h-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基等。

277、本发明所述的“7-9元含氮桥杂环基”是指任意两个环共用两个不相邻的原子形成的至少含有一个氮杂原子的7-9个环原子的桥环结构，其实例包括但不限于等。

278、本发明所述的“7-11元含氮螺杂环基”是指至少有两个环共享一个原子形成的至少有一个氮原子的7-11个环原子的螺环结构。其实例包括但不限于等。

279、本发明所述的“3-6元环烷基”是指3-6个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，其实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

280、本发明所述的“3-6元杂环基”是指至少含有一个杂原子的且环原子数为3-6个的饱和的或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，其实例包括但不限于氮杂环丙烷基、2h-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3h-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基等。

281、本发明所述的“催化剂”是指在化学反应里能改变反应物化学反应速率(提高或降低)而不改变化学平衡，且本身的质量和化学性质在化学反应前后都没有发生改变的物质。

282、本发明所述的“钯催化剂”是指含有钯元素的催化剂，所述的钯元素在钯催化剂中可以是0价、+2价、+3价或+4价，优选0价或+2价。其中所述的“价”是指化合价，即该元素能达到稳定结构时得失电子的数量，“+”表示失电子，“-”表示得电子。所述的“钯催化剂”包括但不限于pd(pph3)4、pdcl2(pph3)2、pdcl2(mecn)2、pd(dppf)cl2([1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)、pd(pph3)2cl2、pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)、pd(dba)2(双(二亚芐基丙酮)钯)、氯化钯、pd(oac)2。

283、本发明所述的“除水剂”是指对水分敏感，可消耗化学反应过程中生成的水分，从而推动化学反应进行的一类物质；其包括但不限于钛酸四异丙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯。

284、本发明所述的“氮气保护下”或“氮气氛围下”是指为了将反应体系隔绝氧气，将反应体系置于氮气氛围中进行反应。可以使充斥氮气的密闭体系或者持续通入氮气的非密闭体系。

285、本发明所述的“反应完全”是指反应中摩尔量较小的反应物剩余量小于5％时，可通过hplc进行检测。

286、本发明所述的“降温”或“冷却降温”的方式包括但不限于自然冷却降温、冰浴降温、油浴降温、使用制冷设备降温等。本发明所述的“富电子配体”是指可提供电子且可以和中心原子，例如金属或类金属原子，产生键结的原子、分子或离子。优选可以与金属钯形成键结的富电子配体，包括但不限于x-phos、binap、p(t-bu)3、xantphos、p(o-tolyl)3、brettphos、tbubrettphos、tbuxphos、dppf、dppp、s-phos。

287、本发明所述的“碱性水溶液”是指含有碱的水溶液，具体实例包括但不限于：氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钾水溶液。

288、本发明所述的“水”包括自来水和经过一定净化处理的纯化水，优选纯化水。

289、本发明所述的“乙醇”包括无水乙醇和含水乙醇，优选无水乙醇。

290、本发明所述的“碱”分别独立地选自有机碱和无机碱中的至少一种。

291、本发明所述的“无机碱”是指能够给出孤对电子的、通常不含有碳元素的无机物，一般由金属离子或铵根离子与氢氧根离子生成的化合物，具体实例包括但不限于：氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钙、氢氧化铵、作为碱金属氢氧化物的氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、作为碱土金属氢氧化物的氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡等。

292、所述“有机碱”是指具有碱性的有机化合物。具体实例包括但不限于叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丁基锂、三乙胺、乙二胺、异丙胺、己二胺n,n-二乙基乙醇胺。

293、本发明所述的酸性条件是指含有有机酸或无机酸的条件，有机酸包括但不限于甲酸、醋酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸等；无机酸包括但不限于盐酸、浓硫酸、氢溴酸、氢氟酸、硝酸、亚硝酸、硼酸等。

294、本发明制备方法中，所述的干燥包括但不限于以下干燥方法：常压干燥、减压干燥、真空干燥、喷雾干燥、沸腾干燥、冷冻干燥、红外线干燥、微波干燥、吸湿干燥等。本领域技术人员可以根据所的产品的性质选择一种或多种干燥方式，干燥过程中可以任选的在不同温度(例如室温、40-60℃、60-80℃等)进行多次干燥，根据产品的湿度可进行一次或多次干燥。

295、本发明所述的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

296、发明效果

297、1、通过本发明的方法，可以在降低操作难度的同时，减轻除重金属的压力。该方法使物料成本大幅降低，且避免了具有刺激性的原料和易扬尘的固体还原剂的使用，更适合工业上的扩大生产。

298、2、本发明所述的制备方法更具效率，各步反应条件温和、易控制，产物均能通过萃取、结晶等简单操作进行纯化；其整体工艺简单，操作方便，尤其是步骤a中的miyaura-suzuki一锅法反应，不仅简化了制备工艺还大大提高了反应收率，收率由最初的39.5％提高到75％。

299、实施例

300、以下通过实施例的方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

301、缩写：

302、pd(dppf)cl2：[1,1'-(双二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯

303、dmso：二甲基亚砜

304、hplc：高效液相色谱

305、pd2(dba)3:三(二亚苄基丙酮)二钯

306、x-phos:2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯

307、实施例1 5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-n-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯基[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺的制备

308、

309、(1)5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺的制备

310、

311、将1,4-二氧六环(30l)加入100l反应釜中，加入6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯基[d]咪唑(3.00kg，11.1mol)、联硼酸频哪醇酯(3.10kg，12.2mol)、pd(dppf)cl2(122g，0.167mol)和醋酸钾(3.27kg，33.3mol)，氮气保护下，升温至85～95℃，搅拌，取样hplc检测，反应完全后。冷却至20～30℃，加入纯化水(7.5l)、5-氟-4-碘吡啶-2-胺(3.05kg，12.8mol)、pd(dppf)cl2(162g，0.222mol)和碳酸铯(7.23kg，22.2mol)，氮气保护下升温至85～95℃，搅拌，取样，hplc检测，反应完全后。冷却至20～30℃，加入二氯甲烷(15l)，搅拌1h后，垫硅藻土过滤。滤饼用二氯甲烷淋洗(15l)，滤液加入纯化水(60l)，搅拌、静置，分液，有机相暂存；水相加入二氯甲烷(30l)，搅拌、静置，分液，合并有机相，加入纯化水(60l)搅拌，静置后分液，有机相减压浓缩，得目标化合物(2.51kg，收率75.0％)。

312、该步反应中所用反应溶剂可由1,4-二氧六环替换为苯、甲苯、四氢呋喃、乙腈或dmf，反应温度可根据所选溶剂特点进行适当调整。

313、该反应后处理中所用的二氯甲烷可替换为乙酸乙酯。

314、(2)2-氯-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶的制备

315、

316、将二氯甲烷(50l)加入100l反应釜中，依次加入2-氯嘧啶-5-甲醛(4.12kg，28.9mol)和钛酸四异丙酯(7.47kg，26.3mol)，降温至-5～0℃，把1-乙基哌嗪(3.00kg，26.3mol)缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕，-5～0℃下搅拌4h，把三乙酰氧基硼氢化钠(11.10kg，52.6mol)分批加到反应体系中(每批1kg/批)，然后升温至20～25℃搅拌，hplc检测，反应完全后。降温至-5～0℃，滴加氢氧化钠水溶液(6.39kg氢氧化钠溶于15.99kg纯化水)，控制温度≤20℃，滴毕，搅拌1h，过滤，滤饼用二氯甲烷(30l)淋洗，滤液减压浓缩后，加入乙醇(3.0l)，继续减压浓缩后，加入乙醇(3.0l)分散体系，滴加到纯化水(24l)中，滴毕，搅拌，有大量固体析出，过滤，滤饼用纯化水(3l)淋洗，滤饼用二氯甲烷(30l)溶解，加入无水硫酸钠(3.00kg)干燥，搅拌12h，过滤，滤液减压浓缩，得目标产物，呈黄色液体(3.17kg，收率50.1％)。

317、该步反应中所用反应溶剂可由二氯甲烷替换为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、甲苯、甲醇、乙腈，反应温度可根据所选溶剂特点进行适当调整。反应完成后，后处理过程中淋洗滤饼所用的二氯甲烷可替换为乙酸乙酯或三氯甲烷。

318、(3)5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-n-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯基[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺的制备(方法一)

319、

320、将1,4-二氧六环(50l)加入100l反应釜，依次加入5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺(5.00kg，16.5mol)、2-氯-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶(4.38kg，18.2mol)、pd2(dba)3(760g，0.83mol)、x-phos(786g，1.65mol)和碳酸铯(16.00kg，49.5mol)，氮气保护下，升温至95～100℃反应，hplc检测，反应完全后。冷却至20～30℃，加入二氯甲烷(25l)搅拌0.5h，垫硅藻土过滤。滤饼用二氯甲烷(25l)淋洗，滤液加入纯化水(100l)洗涤、分液，有机相暂存；水相加入二氯甲烷(50l)萃取、分液。合并有机相，加入纯化水(100l)洗涤、分液，有机相减压浓缩，加入乙酸乙酯(5l)，继续减压浓缩，加入乙酸乙酯(25l)搅拌12h，过滤。滤饼在47～53℃真空干燥，得目标化合物粗品。

321、将无水乙醇(90l)加入反应釜，依次加入上述过程所得固体和重金属吸附硅胶(6.00kg)，升温至70～75℃搅拌12h，然后降温至20～30℃，搅拌1h后过滤，滤液减压浓缩后，加入乙酸乙酯(30l)，继续减压浓缩，加入乙酸乙酯(30l)，搅拌1h，有大量固体析出。过滤，滤饼在47～53℃真空干燥，得目标产物(4.40kg，收率52.5％)。

322、(4)5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-n-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯基[d]咪唑-6-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺的制备(方法二)

323、氮气保护下，将异丙醇(1250ml)加入反应釜，控温20～30℃，依次加入5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2-胺(151.99g,496.16mmol)、x-phos(23.66g,49.62mmol)和碳酸铯(484.97g,1488.46mmol)，氮气置换后，再依次加入2-氯-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶(189.15g,560.66mol)和pd2(dba)3(22.72g,24.81mol)，加毕用异丙醇(750ml)淋洗。置换氮气后，升温至77～87℃反应，hplc检测，反应完全后。冷却至20～30℃，加入二氯甲烷(1200ml)和纯化水(450ml)搅拌0.5h，分液收集有机相。有机相经过酸碱洗涤处理后，50℃减压浓缩剩余300～450ml后，分别加入丙酮(750ml)浓缩2次，加入丙酮(225ml)和正戊醇(525ml)，升温至50～60℃，保温1～2h，降温10～25℃，过滤，得目标化合物粗品。

324、采用与方法一相同的方法除钯和纯化，得目标产物(144.20g，收率58.10％)。

325、该步反应中所用反应溶剂可由异丙醇替换为正戊醇、dmf、甲苯、1,4-二氧六环/异丙醇或二甲苯，反应温度可根据所选溶剂特点进行适当调整，例如，当反应溶剂选自dmf时，反应温度可调整为85～95℃；当反应溶剂选自正戊醇时，反应温度可调整为95～100℃。

326、该放反应后处理中所用的二氯甲烷可替换为三氯甲烷。

327、分子式：c27h32f2n8分子量：506.3lc-ms(m/z)：507.4(m+h+)

328、1h-nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.28(d,j＝6.12hz,1h),8.20(s,2h),8.07(d,j＝2.12hz,1h),7.57(s,1h),6.95(d,j＝11.28hz,1h),4.85-4.78(m,1h),3.21(s,2h),2.65(s,3h),2.32-2.40(br,s,8h),2.37-2.32(q,j＝7.16hz,2h),1.62(d,j＝7.16hz,6h),1.04(t,j＝7.16hz,3h).