一种用于微波热诊疗一体化的钛基纳米复合材料及其制备方法与应用

1.本发明涉及钛基纳米复合材料技术领域，具体涉及一种具有肿瘤微波热疗、微波动力治疗与磁共振成像性能的钛基纳米复合材料及其制备方法与应用。


背景技术：

2.近年来，随着生存环境的不断恶化，癌症的发病率和死亡率也不断增加，已成为危害人类健康的重大疾病之一，如何有效预防和治疗癌症是科研和临床面临的重要难题之一。近年来，非侵入性治疗已成为目前的研究热点，例如光疗、放疗、超声治疗、微波热疗和微波治疗等。
3.相比于光疗、超声治疗法等非侵入性治疗方式，微波治疗具有更大的穿透深度、更好的生物安全性，近年来在临床应用方面发展迅速。微波热疗具有加热效率高，升温速度快，穿透深度大，并且不受骨骼和气体干扰等优点，但是微波热疗大范围消融时会对周围正常组织造成损伤，同时温热区肿瘤消融不完全，存在肿瘤残余，易引起复发。因此，单一的微波热疗不足以有效消灭肿瘤，需要与其他治疗方法进行协同。
4.微波动力是以微波为能量源，产生具有细胞毒性的活性氧(ros)，进而杀伤肿瘤细胞、破坏肿瘤血管和激发免疫反应的一项治疗方式。微波动力治疗具有选择性高、治疗时间短、不易产生耐药等优势，其与微波热疗相结合，可以有效杀灭微波热疗后的肿瘤残余，进一步增强微波治疗功效。
5.在微波刺激下，微波增敏剂能够吸收并转化微波的能量，在肿瘤区域特异性产生热能或活性氧，减少对正常组织的毒副作用，使微波治疗具有更好的应用前景。目前，用于微波治疗的微波增敏剂有液态金属、氧化铜纳米粒子、铋锰金属有机框架材料、锰金属有机框架材料等，但液态金属、铜、铋或锰这些材料的安全性较差，影响了其在体内的进一步应用。
6.在传统的治疗方式中，诊断和治疗是两个相对独立的过程。造影剂的输送是一大难题，难以精准递送至靶区，过量的造影剂一定程度上会对正常组织造成损伤。此外，诊断和治疗之间的时差会在一定程度上贻误治疗时机，不能发挥出最佳的治疗功效，并且二者所用的媒介可能相互影响。


技术实现要素：

7.为了改善现有技术的不足，本发明的目的是提供一种具有肿瘤微波热疗、微波动力治疗与磁共振成像性能的钛基纳米复合材料及其制备方法与应用。所述钛基纳米复合材料具有高生物安全性、微波热疗、微波动力治疗以及磁共振成像功能于一体的特点。所述钛基纳米复合材料作为微波增敏剂，用于微波热-动力协同治疗肿瘤的同时能够最大程度的减少对生物体的损伤；此外，所述钛基纳米复合材料还能够在微波热-动力协同治疗的基础上，实现磁共振成像等功能，通过将多种功能单元的有机结合，可以在实时成像指导下实现
肿瘤的协同治疗，对肿瘤的临床治疗应用具有重要意义。
8.本发明目的是通过如下技术方案实现的：
9.一种钛基纳米复合材料，所述钛基纳米复合材料包括钛基金属有机框架材料、金属纳米颗粒和共价有机框架材料；所述金属纳米颗粒分布在钛基金属有机框架材料的表面和/或孔道内，形成负载金属纳米颗粒的钛基金属有机框架材料；所述共价有机框架材料包覆在负载金属纳米颗粒的钛基金属有机框架材料的表面。
10.根据本发明的实施方案，所述金属纳米颗粒选自金属镍纳米颗粒、金属钆纳米颗粒、金属锰纳米颗粒和金属铁纳米颗粒中的至少一种。
11.根据本发明的实施方案，所述钛基金属有机框架材料是通过钛源和有机配体在调节剂存在的条件下制备得到的。
12.根据本发明的实施方案，形成所述钛基金属有机框架材料的钛源选自异丙醇钛、四氯化钛和钛酸四正丁酯中的至少一种。
13.根据本发明的实施方案，形成所述钛基金属有机框架材料的有机配体为羧酸类配体，例如选自对苯二甲酸、2-氨基对苯二甲酸、2,5-二羟基对苯二甲酸、4-吡啶甲酸、反丁烯二酸和均苯三甲酸中的至少一种。
14.根据本发明的实施方案，形成所述钛基金属有机框架材料的调节剂选自苯甲酸、乙酸、巯基乙酸和柠檬酸中的至少一种。
15.根据本发明的实施方案，形成所述钛基金属有机框架材料的钛源和形成所述钛基金属有机框架材料的有机配体的摩尔比为1:0.5-10，例如为1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
16.根据本发明的实施方案，形成所述钛基金属有机框架材料的钛源和形成所述钛基金属有机框架材料的调节剂的摩尔比为1:1-50，例如为1:1、1:2、1:3、1:5、1:8、1:10、1:12、1:15、1:18、1:20、1:22、1:25、1:28、1:30、1:32、1:35、1:38、1:40、1:42、1:45、1:48或1:50。
17.根据本发明的实施方案，所述共价有机框架材料是通过含有氨基官能团的共价有机框架单体和含有醛基官能团的共价有机框架单体制备得到的。
18.根据本发明的实施方案，形成所述共价有机框架材料的含有氨基官能团的共价有机框架单体选自对苯二胺、1,3,5-三(4-氨苯基)苯和2,5-二乙氧基对苯二甲酸二酰肼中的至少一种。
19.根据本发明的实施方案，形成所述共价有机框架材料的含有醛基官能团的共价有机框架单体选自苯甲醛、均苯三甲醛和2,5-二甲氧基苯-1,4-二甲醛中的至少一种。
20.根据本发明的实施方案，形成所述共价有机框架材料的含有氨基官能团的共价有机框架单体和形成所述共价有机框架材料的含有醛基官能团的共价有机框架单体的质量比为1:0.5-2，例如为1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2。
21.根据本发明的实施方案，所述金属纳米颗粒以卫星状分布在钛基金属有机框架材料的表面和/或孔道内。所述的“卫星状”是指在较大尺寸钛基金属有机框架材料的表面和/或孔道内生长许多较小尺寸的金属纳米颗粒，众多较小尺寸的金属纳米颗粒称为卫星，这些众多较小尺寸的金属纳米颗粒呈卫星状分布在钛基金属有机框架材料的表面和/或孔道内。
22.根据本发明的实施方案，所述共价有机框架材料包覆在复合物的表面形成厚度为2-20nm的壳层。
23.根据本发明的实施方案，所述钛基金属有机框架材料的粒径分布为50-400nm，例如为50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、120nm、150nm、180nm、200nm、220nm、250nm、280nm、300nm、320nm、340nm、350nm、380nm或400nm。
24.根据本发明的实施方案，所述金属纳米颗粒的粒径分布为1-50nm，例如为1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、10nm、12nm、15nm、18nm、20nm、22nm、25nm、28nm、30nm、32nm、35nm、38nm、40nm、45nm、48nm或50nm。
25.根据本发明的实施方案，所述钛基金属有机框架材料具有圆盘、圆角立方体或正八面体的形貌。通过选择不同的调节剂和有机配体可以实现钛基金属有机框架材料形貌的调整。
26.根据本发明的实施方案，所述钛基纳米复合材料具有核-卫星-壳结构，其中核是指的作为内核的钛基金属有机框架材料；卫星是指的呈卫星状分布在钛基金属有机框架材料的表面的金属纳米颗粒；壳是指的作为外壳的共价有机框架材料。
27.根据本发明的实施方案，所述钛基纳米复合材料的粒径分布为50-500nm，例如为1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、10nm、12nm、15nm、18nm、20nm、22nm、25nm、28nm、30nm、32nm、35nm、38nm、40nm、45nm、48nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、120nm、150nm、180nm、200nm、220nm、250nm、280nm、300nm、320nm、340nm、350nm、380nm、400nm、420nm、450nm、480nm或500nm。
28.根据本发明的实施方案，所述金属纳米颗粒的质量占所述钛基纳米复合材料总质量的0.5-30％，例如为0.5％、0.6％、0.8％、1％、1.2％、1.5％、1.8％、2％、2.5％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、15％、18％、20％、22％、25％、28％或30％。
29.根据本发明的实施方案，所述钛基金属有机框架材料的质量占所述钛基纳米复合材料总质量的60-85％，例如为60％、62％、63％、64％、65％、68％、70％、72％、74％、75％、76％、78％、80％、81％、82％、84％或85％。
30.根据本发明的实施方案，所述共价有机框架材料的质量占所述钛基纳米复合材料总质量的10-16.5％，例如为10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％或16.5％。
31.根据本发明的实施方案，所述钛基纳米复合材料在微波辐照下具有良好的微波热转换性能；并且在微波辐照下可以产生活性氧，具有良好的微波动力性能；同时可以用于磁共振成像，实时指导肿瘤治疗，可以有效应用于生物医学领域。
32.本发明还提供上述钛基纳米复合材料的制备方法，所述方法包括以下步骤：
33.1)将钛源、有机配体和调节剂分散于溶剂中，进行溶剂热反应，制备得到钛基金属有机框架材料；
34.2)将步骤1)得到的钛基金属有机框架材料和金属盐分散于溶剂中混合，制备得到吸附金属离子的钛基金属有机框架材料；
35.3)将步骤2)得到的吸附金属离子的钛基金属有机框架材料和还原剂混合，反应，制备得到负载金属纳米颗粒的钛基金属有机框架材料；
36.4)将步骤3)得到的负载金属纳米颗粒的钛基金属有机框架材料和含有氨基官能
团的共价有机框架单体混合，反应；
37.5)将步骤4)得到的产物和含有醛基官能团的共价有机框架单体混合，反应；
38.6)将步骤5)得到的产物、与上述步骤4)等量的含有氨基官能团的共价有机框架单体、与上述步骤5)等量的含有醛基官能团的共价有机框架单体和催化剂混合，反应，制备得到所述钛基纳米复合材料。
39.根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述钛源选自异丙醇钛、四氯化钛和钛酸四正丁酯中的至少一种，优选为异丙醇钛。
40.根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述有机配体选自羧酸类配体，例如选自对苯二甲酸、2-氨基对苯二甲酸、2,5-二羟基对苯二甲酸、4-吡啶甲酸、反丁烯二酸和均苯三甲酸中的至少一种，优选为2-氨基对苯二甲酸。
41.根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述调节剂选自苯甲酸、乙酸、巯基乙酸和柠檬酸中的至少一种。
42.根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、甲醇和n,n-二乙基甲酰胺中的至少一种，优选为n,n-二甲基甲酰胺和甲醇的混合物。
43.根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述钛源的质量浓度为1-30mg/ml；所述钛源与有机配体的摩尔比为1:0.5-10；所述钛源与调节剂的摩尔比为1:1-50。
44.根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述溶剂热反应的温度为120-200℃，例如为120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃、190℃或200℃；所述溶剂热反应的时间为2-48h，例如为2h、4h、8h、10h、12h、16h、18h、24h、36h或48h。
45.根据本发明的实施方案，步骤2)中，所述金属选自镍、钆、锰和铁中的至少一种。
46.根据本发明的实施方案，步骤2)中，所述金属盐选自金属氯化物、金属硝酸盐、金属硫酸盐、金属醋酸盐和金属碳酸盐中的至少一种。示例性地，所述金属盐选自氯化镍、硝酸镍、乙酸镍、氯化锰、硝酸锰、氯化铁、硝酸钆中的至少一种。
47.根据本发明的实施方案，步骤2)中，所述溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、甲醇和n,n-二乙基甲酰胺中的至少一种，优选为n,n-二甲基甲酰胺和甲醇的混合物。
48.根据本发明的实施方案，步骤2)中，所述钛基金属有机框架与金属盐的质量比为1:0.1-10，例如为1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
49.根据本发明的实施方案，步骤2)中，所述混合的温度为室温，所述混合的时间为1-6h。
50.根据本发明的实验方案，步骤2)中，所述金属盐的质量浓度为5-300mg/ml；优选为20-50mg/ml。
51.根据本发明的实验方案，步骤3)中，所述还原剂与吸附金属离子的钛基金属有机框架材料的质量比为1:0.1-50，优选为1:1-20，例如为1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:12、1:15、1:18、1:20、1:22、1:25、1:28、1:30、1:32、1:35、1:38、1:40、1:42、1:45、1:48或1:50。
52.根据本发明的实验方案，步骤3)中，所述还原剂选自硼氢化钠、水合肼和氢化铝锂中的至少一种。
53.根据本发明的实验方案，步骤3)中，所述反应的温度为室温，所述反应的时间为
12h。
71.根据本发明的实验方案，步骤6)中，所述催化剂选自乙酸。
72.根据本发明的实验方案，步骤6)中，所述反应是在溶剂存在的条件下进行的，所述溶剂选自乙腈。
73.根据本发明的实验方案，所述混合是在磁力搅拌的条件下进行的，所述搅拌的转速为700～1200r/min。
74.本发明还提供上述钛基纳米复合材料在微波热疗中的应用。
75.本发明还提供上述钛基纳米复合材料同时在微波热疗和核磁共振成像中的应用。
76.本发明还提供上述钛基金属有机框架材料在微波热疗中的应用。
77.本发明还提供一种诊疗试剂，所述诊疗试剂包括上述钛基纳米复合材料。
78.根据本发明的实施方案，所述诊疗试剂为上述钛基纳米复合材料。
79.根据本发明的实施方案，所述诊疗试剂用于肿瘤的微波热疗和核磁共振成像。
80.根据本发明的实施方案，所述诊疗试剂是集微波热疗、微波动力治疗和磁共振成像为一体的纳米级微波响应的肿瘤诊疗试剂。
81.根据本发明的实验方式，将钛基纳米复合材料或钛基金属有机框架材料分散于生理盐水中，配置成浓度为0-10mg/ml的分散液，微波辐照记录并其温度变化。
82.根据本发明的实验方式，将钛基纳米复合材料或钛基金属有机框架材料分散于缓冲液中，配置成浓度为0-5mg/ml的分散液，在有或无过氧化氢的条件下加入检测指示剂，微波辐照后静置5-180min，检测其产生的活性氧水平。
83.根据本发明的实验方式，将钛基纳米复合材料分散于去离子水中，配置成浓度为0-10mg/ml的分散液，进行体外磁共振成像。
84.根据本发明的实施方案，所述钛基纳米复合材料在微波辐照下具有良好的微波热转换性能，是良好的微波热增敏剂，可以有效杀伤肿瘤细胞。
85.根据本发明的实施方案，所述钛基纳米复合材料在微波辐照下可以产生活性氧，诱导肿瘤细胞凋亡，是良好的微波动力增敏剂，可以与微波热疗协同特异性杀伤肿瘤细胞。
86.根据本发明的实施方案，所述钛基纳米复合材料可以用于磁共振成像，是一种良好的造影剂，能够实时指导肿瘤治疗。
87.本发明的有益效果：
88.本发明提供一种用于微波热诊疗一体化的钛基纳米复合材料及其制备方法与应用，所述钛基纳米复合材料包括作为内核的钛基金属有机框架材料，负载在钛基金属有机框架材料表面和孔道内的金属纳米颗粒，作为外壳的共价有机框架材料。所述钛基纳米复合材料具有如下优点：
89.(1)本发明所述的钛基纳米复合材料是以具有微波响应性能的钛基金属有机框架材料为核心，在钛基金属有机框架的表面和/或孔道内负载具有磁共振成像性能的金属纳米颗粒，再在负载金属纳米颗粒的钛基金属有机框架材料的表面包覆共价有机框架材料，进一步增强钛基纳米复合材料的微波热-动力性能。
90.(2)本发明首次将钛基纳米复合材料用于微波治疗领域。首先，钛基材料具有良好的生物安全性，可以广泛应用于生物体内。其次，基于钛基金属有机框架的微波吸收性能以及其多孔结构，其在微波辐照下具有高效的微波热转换效率，通过高温杀伤肿瘤细胞。同
时，钛作为变价金属，在过氧化氢存在下可以有效产生活性氧，微波刺激可以进一步增强其活性氧产生性能，诱导肿瘤细胞凋亡，从而进行微波热疗、微波动力治疗及其协同治疗。
91.(3)本发明所述的钛基纳米复合材料具有良好的生物相容性以及可控的尺寸，可以很容易地通过实体瘤的高通透性和滞留效应靶向至肿瘤区域，并在微波刺激下通过微波热-动力治疗选择性杀伤肿瘤细胞。此外，磁共振成像性能可以实时成像指导肿瘤治疗。最终得到微波响应的肿瘤诊疗试剂，且还可以在实时成像指导下实现肿瘤的消除，具有良好的临床应用前景。
附图说明
92.图1为实施例1制得的钛基金属有机框架材料的透射电子显微镜表征图。
93.图2为实施例2制得的负载镍纳米颗粒的钛基金属有机框架材料的透射电子显微镜表征图。
94.图3为实施例3制得的钛基纳米复合材料的透射电子显微镜表征图。
95.图4为实施例5制得的钛基纳米复合材料的透射电子显微镜表征图。
96.图5为实施例1制得的钛基金属有机框架材料在生理盐水中的微波升温曲线示意图。
97.图6为实施例3制得的钛基纳米复合材料在生理盐水中的微波升温曲线示意图。
98.图7为实施例1制得的钛基金属有机框架材料和实施例3制得的钛基纳米复合材料的升温效果对比。
99.图8为实施例1制得的钛基金属有机框架材料和实施例3制得的钛基纳米复合材料的微波动力性能的表征示意图。
100.图9为实施例3制得的钛基纳米复合材料的磁共振成像表征图以及标准曲线。
101.图10为实施例1制得的钛基金属有机框架材料和实施例3制得的钛基纳米复合材料的体外肿瘤细胞抑制效果。
102.图11为实施例1制得的钛基金属有机框架材料和实施例3制得的钛基纳米复合材料的细胞内活性氧产生性能。
103.图12为实施例1制得的钛基金属有机框架材料和实施例3制得的钛基纳米复合材料的体内肿瘤抑制效果。
具体实施方式
104.下文将结合具体实施例对本发明的制备方法做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
105.下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
106.实施例1
107.取0.305ml异丙醇钛、0.2744g 2-氨基对苯二甲酸、2.2g苯甲酸加入20ml n,n-二甲基甲酰胺和2.2ml甲醇中，超声分散均匀。
108.将混合溶液置于反应釜中，在150℃烘箱中反应12h。
109.冷却至室温后离心，再用n,n-二甲基甲酰胺和甲醇分别洗涤一次，最后将样品分散于乙醇中保存，制备得到钛基金属有机框架材料。
110.通过透射电子显微镜对实施例1制得的钛基金属有机框架材料进行表征，透射电子显微镜观察到的粒径为80-90nm(如图1所示)。
111.制备得到的钛基金属有机框架材料具有良好的微波热转换性能，其微波增敏性能具有时间和浓度依赖性，浓度为2mg/ml时温度可达50℃，相对于生理盐水对照组升温8.3℃，说明该钛基金属有机框架材料可以用于肿瘤微波热疗(如图5所示)。
112.制备得到的钛基金属有机框架材料具有良好的微波动力性能。活性氧产生量通过荧光强度来表征，钛基金属有机框架材料+微波组的荧光强度为对照组的10倍以上，为单纯微波组的3倍，说明该钛基金属有机框架材料在微波刺激下能产生活性氧，可以用于肿瘤微波动力治疗(如图8所示)。
113.实施例2
114.1)取0.305ml异丙醇钛、0.2772g 2-氨基对苯二甲酸、2.2g苯甲酸加入20ml n,n-二甲基甲酰胺和2.2ml甲醇中，超声分散均匀后置于反应釜中，在150℃烘箱中反应12h。冷却至室温后离心，再用n,n-二甲基甲酰胺和甲醇分别洗涤一次。
115.2)取20mg步骤1)得到的产物和100mg nicl2·
6h2o加入到3ml n,n-二甲基甲酰胺中，超声分散均匀，85℃水浴磁力搅拌2h，得到吸附ni
2+
的钛基金属有机框架材料；
116.3)将步骤2)中的产物分散到1ml甲醇中，室温下剧烈搅拌，再取2mg硼氢化钠加入到1ml甲醇中，快速加入，将ni
2+
还原为ni单质，从而得到负载ni纳米颗粒的钛基金属有机框架材料。
117.通过透射电子显微镜对本实施例得到的负载金属纳米颗粒的钛基金属有机框架材料进行表征。从图2中可以看出，金属镍纳米颗粒负载在钛基金属有机框架材料的表面上，且金属镍纳米颗粒呈现卫星状分布的特点。
118.制备得到的负载金属纳米颗粒的钛基金属有机框架材料，由于镍金属纳米颗粒的存在，可以用于磁共振成像，同时结合钛基金属有机框架材料的微波热-动力性能，可以用于肿瘤诊疗。
119.实施例3
120.1)取0.305ml异丙醇钛、0.2772g 2-氨基对苯二甲酸、2.2g苯甲酸加入20ml n,n-二甲基甲酰胺和2.2ml甲醇中，超声分散均匀后置于反应釜中，在150℃烘箱中反应12h。冷却至室温后离心，再用n,n-二甲基甲酰胺和甲醇分别洗涤一次。
121.2)取20mg步骤1)得到的产物和100mg nicl2·
6h2o加入到n,n-二甲基甲酰胺中，超声分散均匀，85℃水浴磁力搅拌2h，得到吸附ni
2+
的钛基金属有机框架材料；
122.3)将步骤2)中的产物分散到1ml甲醇中，室温下剧烈搅拌，再取2mg硼氢化钠加入到1ml甲醇中，快速加入(3～5滴/s)，将ni
2+
还原为ni单质，从而得到负载ni纳米颗粒的钛基金属有机框架材料；
123.4)取60mg步骤3)得到的产物和1.2g聚乙烯吡咯烷酮分散于30ml乙腈中；再称取3mg 1,3,5-三(4-氨苯基)苯溶于3ml乙腈和0.4ml乙醇中，将其以极缓慢的速度滴加入(20～30滴/min)上述溶液，室温下磁力搅拌1h，离心洗涤。
124.5)将步骤4)得到的产物分散于30ml乙腈并加入1.2g聚乙烯吡咯烷酮，再称取
2.6mg 2,5-二甲氧基苯-1,4-二甲醛溶于3ml乙腈，将其将其以极缓慢的速度滴加入(20～30滴/min)上述溶液，室温下磁力搅拌1h，离心洗涤。
125.6)再将步骤5)得到的产物分散于30ml乙腈并加入1.2g聚乙烯吡咯烷酮，以极缓慢的速度将溶于3ml乙腈的3mg 1,3,5-三(4-氨苯基)苯滴加入(20～30滴/min)中，以极缓慢的速度将溶于3ml乙腈的2.6mg 2,5-二甲氧基苯-1,4-二甲醛滴加入(20～30滴/min)中，同时加入200μl乙酸，室温下磁力搅拌12h，离心洗涤，得到最终的用于微波热诊疗一体化的钛基纳米复合材料。
126.透射电子显微镜表征证明本实施例得到的用于微波热诊疗一体化的钛基纳米复合材料具有核-卫星-壳结构，可以证实成功在钛基金属有机框架材料上负载镍纳米颗粒并且在其上包覆共价有机框架(如图3所示)。
127.制备得到的钛基纳米复合材料中钛基金属有机框架材料的质量占比为82.5％，金属纳米颗粒的质量占比为1％，共价有机框架材料的质量占比为16.5％。
128.制备得到的钛基纳米复合材料具有良好的微波热转换性能，其微波增敏性能具有时间和浓度依赖性，浓度为2mg/ml时温度可达60℃，相对于生理盐水对照组升温14.3℃，相对于同等浓度下的钛基金属有机框架材料，升温高出6℃，进一步提高了钛基纳米复合材料的微波热转换性能，可以更有效的用于肿瘤微波热疗(如图6所示)。
129.制备得到的钛基纳米复合材料具有良好的微波动力性能。活性氧产生量通过荧光强度来表征，钛基纳米复合材料+微波组的荧光强度为对照组的20倍以上，为单纯微波组的5倍。此外，相比于钛基金属有机框架材料+微波组，荧光强度为其1.6倍以上，进一步提高了钛基纳米复合材料的微波动力性能，可以更有效的用于肿瘤微波动力治疗(如图8所示)。
130.制备得到的钛基纳米复合材料，由于镍金属纳米颗粒的存在，可以用于磁共振成像，同时结合钛基纳米复合材料的更优异的微波热-动力性能，具有更大的肿瘤诊疗实际应用潜力。
131.实施例4
132.1)取0.305ml异丙醇钛、0.2772g 2-氨基对苯二甲酸、2.2g苯甲酸加入20ml n,n-二甲基甲酰胺和2.2ml甲醇中，超声分散均匀后置于反应釜中，在150℃烘箱中反应12h。冷却至室温后离心，再用n,n-二甲基甲酰胺和甲醇分别洗涤一次。
133.2)取20mg步骤1)得到的产物和100mg nicl2·
6h2o加入到n,n-二甲基甲酰胺中，超声分散均匀，85℃水浴磁力搅拌2h，得到吸附ni
2+
的钛基金属有机框架材料；
134.3)将步骤2)中的产物分散到1ml甲醇中，室温下剧烈搅拌，再取2mg硼氢化钠加入到1ml甲醇中，快速加入(3～5滴/s)，将ni
2+
还原为ni单质，从而得到负载ni纳米颗粒的钛基金属有机框架材料；
135.4)取30mg步骤3)得到的产物和600mg聚乙烯吡咯烷酮分散于15ml乙腈中；再称取15mg 1,3,5-三(4-氨苯基)苯溶于15ml乙腈和2ml乙醇中，将其以极缓慢的速度滴加入(20～30滴/min)上述溶液，室温下磁力搅拌2h，离心洗涤。
136.5)将步骤4)得到的产物分散于15ml乙腈并加入600mg聚乙烯吡咯烷酮，再称取13mg 2,5-二甲氧基苯-1,4-二甲醛溶于15ml乙腈，将其将其以极缓慢的速度滴加入(20～30滴/min)上述溶液，室温下磁力搅拌2h，离心洗涤。
137.6)再将步骤5)得到的产物分散于15ml乙腈并加入600mg聚乙烯吡咯烷酮，以极缓
慢的速度将溶于15ml乙腈的15mg 1,3,5-三(4-氨苯基)苯滴加入(20～30滴/min)中，以极缓慢的速度将溶于15ml乙腈的13mg 2,5-二甲氧基苯-1,4-二甲醛滴加入(20～30滴/min)中，同时加入200μl乙酸，室温下磁力搅拌6h，离心洗涤，得到最终的用于微波热诊疗一体化的钛基纳米复合材料。
138.本实施例得到的用于微波热诊疗一体化的钛基纳米复合材料具有核-卫星-壳结构，具有微波响应性能以及磁共振成像能力。
139.实施例5
140.1)取0.305ml异丙醇钛、0.2772g 2-氨基对苯二甲酸、2.2g苯甲酸加入20ml n,n-二甲基甲酰胺和2.2ml甲醇中，超声分散均匀后置于反应釜中，在150℃烘箱中反应12h。冷却至室温后离心，再用n,n-二甲基甲酰胺和甲醇分别洗涤一次。
141.2)取20mg步骤1)得到的产物和100mg nicl2·
6h2o加入到n,n-二甲基甲酰胺中，超声分散均匀，85℃水浴磁力搅拌2h，得到吸附ni
2+
的钛基金属有机框架材料；
142.3)将步骤2)中的产物分散到1ml甲醇中，室温下剧烈搅拌，再取2mg硼氢化钠加入到1ml甲醇中，快速加入(3～5滴/s)，将ni
2+
还原为ni单质，从而得到负载ni纳米颗粒的钛基金属有机框架材料；
143.4)取30mg步骤3)得到的产物和600mg聚乙烯吡咯烷酮分散于15ml乙腈中；再称取6mg 1,3,5-三(4-氨苯基)苯溶于6ml乙腈和0.8ml乙醇中，将其以极缓慢的速度滴加入(20～30滴/min)上述溶液，室温下磁力搅拌1h，离心洗涤。
144.5)将步骤4)得到的产物分散于15ml乙腈并加入600mg聚乙烯吡咯烷酮，再称取5.2mg 2,5-二甲氧基苯-1,4-二甲醛溶于6ml乙腈，将其将其以极缓慢的速度滴加入(20～30滴/min)上述溶液，室温下磁力搅拌1h，离心洗涤。
145.6)再将步骤5)得到的产物分散于15ml乙腈并加入600mg聚乙烯吡咯烷酮，以极缓慢的速度将溶于6ml乙腈的6mg 1,3,5-三(4-氨苯基)苯滴加入(20～30滴/min)中，以极缓慢的速度将溶于6ml乙腈的5.2mg 2,5-二甲氧基苯-1,4-二甲醛滴加入(20～30滴/min)中，同时加入100μl乙酸，室温下磁力搅拌10h，离心洗涤，得到最终的用于微波热诊疗一体化的钛基纳米复合材料。
146.透射电子显微镜表征证明本实施例得到的用于微波热诊疗一体化的钛基纳米复合材料具有核-卫星-壳结构，可以证实成功在钛基金属有机框架材料上负载镍纳米颗粒并且在其上包覆共价有机框架(如图4所示)。
147.制备得到的钛基纳米复合材料中钛基金属有机框架材料的质量占比为70.5％，金属纳米颗粒的质量占比为1％，共价有机框架材料的质量占比为28.5％。
148.制备得到的钛基纳米复合材料具有微波热-动力性能以及磁共振成像能力。
149.实施例6
150.1)取0.305ml异丙醇钛、0.2772g 2-氨基对苯二甲酸、2.2g苯甲酸加入20ml n,n-二甲基甲酰胺和2.2ml甲醇中，超声分散均匀后置于反应釜中，在150℃烘箱中反应12h。冷却至室温后离心，再用n,n-二甲基甲酰胺和甲醇分别洗涤一次。
151.2)取20mg步骤1)得到的产物和100mg nicl2·
6h2o加入到n,n-二甲基甲酰胺中，超声分散均匀，85℃水浴磁力搅拌2h，得到吸附ni
2+
的钛基金属有机框架材料；
152.3)将步骤2)中的产物分散到1ml甲醇中，室温下剧烈搅拌，再取2mg硼氢化钠加入
到1ml甲醇中，快速加入(3～5滴/s)，将ni
2+
还原为ni单质，从而得到负载ni纳米颗粒的钛基金属有机框架材料；
153.4)取12.5mg步骤3)得到的产物和60mg聚乙烯吡咯烷酮分散于6ml乙腈中；再称取1mg对苯二胺溶于1ml乙腈中，将其以极缓慢的速度滴加入(20～30滴/min)上述溶液，室温下磁力搅拌0.5h，离心洗涤。
154.5)将步骤4)得到的产物分散于6ml乙腈并加入60mg聚乙烯吡咯烷酮，再称取1mg均苯三甲醛溶于1ml乙腈，将其将其以极缓慢的速度滴加入(20～30滴/min)上述溶液，室温下磁力搅拌1h，离心洗涤。
155.6)再将步骤5)得到的产物分散于6ml乙腈并加入600mg聚乙烯吡咯烷酮，以极缓慢的速度将溶于4ml乙腈的4mg对苯二胺滴加入(20～30滴/min)中，以极缓慢的速度将溶于4ml乙腈的4mg均苯三甲醛滴加入(20～30滴/min)中，同时加入50μl乙酸，室温下磁力搅拌12h，离心洗涤，得到最终的用于微波热诊疗一体化的钛基纳米复合材料。
156.本实施例制备的钛基纳米复合材料具有核-卫星-壳结构，可进行磁共振成像及肿瘤微波治疗。
157.实施例7
158.对实施例1和3制备得到的材料进行体外微波热转换性能测试。具体实验方法如下：
159.1)取氯化钠分散于去离子水中，制备生理盐水(0.9％ nacl)；
160.2)取实施例1和3制备得到的材料分别加入到生理盐水中，配置得到浓度分别为0，0.5，1，2mg/ml的溶液；
161.3)使用450mhz，1.8w的微波对溶液进行辐照，辐照时间为5min，通过近红外热成像仪实时监测溶液浓度。
162.本实施例证明实施例1和3制备得到的材料均具有良好的微波热转换性能(如图5、图6所示)。制备得到的钛基金属有机框架材料的微波增敏性能具有时间和浓度依赖性，浓度为0.5、1、2mg/ml时相对于生理盐水对照组升温分别为4.4、7.3、8.3℃，浓度为2mg/ml时温度达到50℃以上。制备得到的钛基纳米复合材料微波增敏性能也具有时间和浓度依赖性，浓度为0.5、1、2mg/ml时相对于生理盐水对照组升温分别为8.9、11.1、14.3℃，浓度为2mg/ml时温度可达60℃，相对于生理盐水对照组升温14.3℃，相对于同等浓度下的钛基金属有机框架材料，升温高出4-6℃，进一步提高了材料的微波热转换性能，具有更好的微波升温效果，能够用于肿瘤的微波热疗(如图7所示)。
163.实施例8
164.对实施例1和3制备得到的材料进行体外微波动力性能测试。具体实验方法如下：
165.1)取实施例1和3制备得到的材料加入磷酸缓冲盐溶液(pbs)中(ph＝7.2)，配置得到浓度分别为0.5mg/ml的溶液；
166.2)在溶液中加入100μm过氧化氢；
167.3)在溶液中加入10μm活性氧检测探针dcfh-da；
168.4)使用450mhz，1.8w的微波对溶液辐照5min；
169.5)避光静置2h后离心，取上清液；
170.6)在480nm波长的激发下，检测520nm处的荧光强度。
171.本实施例证明实施例1和3制备得到的材料均具有良好的微波动力性能。通过荧光强度来表征活性氧产生量，钛基金属有机框架材料+微波组的荧光强度为对照组的10倍以上，为单纯微波组的3倍，具有良好的微波动力性能。而钛基纳米复合材料+微波组的荧光强度为钛基金属有机框架材料+微波组组的荧光强度的1.6倍以上，表明共价有机框架的包覆进一步提高了材料产生活性氧的能力，提高了微波动力性能，能够用于肿瘤的微波动力治疗(如图8所示)。
172.实施例9
173.对实施例3制备得到的材料进行体外磁共振成像测试。具体实验方法如下：
174.1)取实施例3制备得到的材料加入去离子水中，配置得到浓度为0.1-1.0mg/ml的溶液；
175.2)将溶液置于小动物核磁共振成像仪中扫描；
176.3)分别测量不同浓度所对应的横向弛豫时间(t1)；
177.4)通过1/t1与实施例3制备得到的材料浓度的关系来拟合材料浓度与驰豫时间的关系。
178.本实施例证明实施例3得到的钛基纳米复合材料可以用于磁共振成像。当浓度由0.1mg/ml上升至1mg/ml时，其1/t1呈浓度依赖性上升趋势，其线性回归方程为y＝2.88885c+3.45528。因此，钛基纳米复合材料具有浓度依赖性磁共振成像能力(如图9所示)。
179.实施例10
180.对实施例1和3制备得到的材料进行体外治疗实验。具体实验方法如下：
181.1)将小鼠乳腺癌细胞4t1分散于6孔板中孵育24h。
182.2)取实施例1和3制备得到的材料加入培养基(dmem)中，制备得到浓度为100μg/ml的溶液。
183.3)将6个孔随机分为6组，加入对应的材料后(对照组、材料1组、材料3组、微波组、材料1+微波组、材料3+微波组)，继续孵育24h。
184.4)使用450mhz，1.8w的微波辐照细胞5min。
185.5)转移到96孔板中再孵育12h。
186.6)在每个孔中加入20μl噻唑蓝(mtt)，孵育4h。
187.7)去除上清，加入150μl二甲基亚砜。
188.8)用酶标仪测试细胞活性。
189.本实施例证明实施例1和3制备得到的材料在微波刺激下对肿瘤细胞具有显著抑制效果。将对照组的细胞活性视为100％，单纯钛基金属有机框架材料组和单纯钛基纳米复合材料组细胞活性均在85％以上，可以认为两种材料均具有良好的生物安全性。钛基金属有机框架材料+微波组的细胞存活率为50％，对肿瘤细胞具有显著的杀伤效果，钛基纳米复合材料+微波组的细胞存活率进一步下降，肿瘤细胞活性不足40％，说明具有最佳的肿瘤治疗效果(如图10所示)。
190.实施例11
191.对实施例1和3制备得到的进行细胞微波动力性能测试。具体实验方法如下：
192.1)将小鼠乳腺癌细胞4t1分散于6孔板中孵育24h。
193.2)取实施例1和3制备得到的材料加入培养基(dmem)中，制备得到浓度为100μg/ml
的溶液。
194.3)将6个孔随机分为6组，加入对应的材料后(对照组、材料1组、材料3组、微波组、材料1+微波组、材料3+微波组)，继续孵育4h。
195.4)每个孔加入100μm过氧化氢，再孵育2h。
196.5)去除培养基，加入活性氧探针(dcfh-da)孵育30min后，移除探针洗涤2次。
197.6)使用450mhz，1.8w的微波辐照细胞5min。
198.7)采用流式细胞仪表征来评估细胞内活性氧水平。
199.本实施例证明在微波刺激下实施例1和3制备得到的材料在细胞内可以产生活性氧。通过流式细胞仪测定的平均荧光强度来表征活性氧产生量，钛基金属有机框架材料+微波组(即材料1+微波组)的荧光强度比对照组高约5000，比单纯微波组高约1500，在细胞内具有良好的微波动力性能。而钛基纳米复合材料+微波组(即材料3+微波组)的荧光强度比钛基金属有机框架材料+微波组高约1500，表明共价有机框架材料的包覆进一步提高了材料产生活性氧的能力，证明了钛基纳米复合材料在细胞内良好的微波动力性能(如图11所示)。
200.实施例12
201.对实施例1和3制备得到的材料进行体内治疗实验。具体实验方法如下：
202.1)对balb/c裸鼠接种人源乳腺癌细胞(mda mb 231)，饲养到肿瘤体积为250mm3开始实验。
203.2)取实施例1和3制备得到的材料加入生理盐水中，制备得到浓度为50mg/kg的溶液。
204.3)将小鼠随机分为6组，每组4只小鼠。
205.4)在治疗当天(记为第0天)，给不同组小鼠注射材料(对照组、材料1组、材料3组、微波组、材料1+微波组、材料3+微波组)。
206.4)材料注射完6h后使用450mhz，1.8w的微波辐照细胞5min。
207.5)后续每天记录小鼠体重于肿瘤体积大小，并拍照记录。
208.6)1个月后，解剖小鼠，观察最终的治疗效果。
209.本实施例证明在微波刺激下实施例1和3制备得到的材料都具有良好的肿瘤抑制效果。根据图12的曲线，肿瘤体积增长符合预期：对照组的肿瘤迅速生长；实施例1和3制备得到的材料自身对肿瘤无抑制效果，增长曲线与对照组类似；微波组前期增长缓慢，曲线平缓，后期迅速生长；钛基金属有机框架材料+微波组(即材料1+微波组)的肿瘤体积逐渐减小，15天之后有上升趋势，涨势缓慢；钛基纳米复合材料+微波组(即材料3+微波组)的肿瘤体积持续减小，最终肿瘤体积小于第0天。根据最终肿瘤体积计算，钛基金属有机框架材料+微波组的肿瘤抑制率为86％，而钛基纳米复合材料+微波组的肿瘤抑制率可以达到97％，具有最佳的肿瘤治疗效果(如图12所示)。
210.以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。