多肽的制作方法

本发明涉及与溶血磷脂酸受体1(“lpar1”)结合的多肽以及包含这些多肽的构建体和组合物。本发明还涉及编码此类多肽的核酸、用于制备此类多肽的方法、包含编码此类多肽的核酸的载体、表达或能够表达此类多肽的宿主细胞以及此类多肽、组合物或构建体的用途。

背景技术：

1、lpar1涉及在疾病如炎性和/或纤维化疾病中重要的几个生物轴。先前领先于lpar1(bms-986020)的小分子药物由于药物选择性差而在ii期临床试验中失败。因此，需要新的lpar1抑制剂。

技术实现思路

1、根据本发明的第一方面，提供了一种与溶血磷脂酸受体1(lpar1或lpa1)结合的多肽。合适地，多肽是抗体或其片段，并且更合适地，多肽与活细胞的表面上的功能活性lpar1结合。

2、这是本领域的显著进步。据作者所知，本领域中没有公开与活细胞的表面上的功能活性lpar1结合的多肽，特别是与活细胞的表面上的功能活性lpar1结合的抑制剂多肽。令人惊奇的是，本发明人已经能够产生此类多肽。

3、还提供了一种与lpar1结合的多肽(诸如抗体或其片段)，其中该多肽包含hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中hcdr1包含与seq id no:1、7或107具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr2包含与seq id no:2、8至11、100或108具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr3包含与seq id no:3、12至15、101或109具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr1包含与seq id no:4、16至18、103或110具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr2包含与seq id no:5、19、98或111具有至少80％同一性的序列或由其组成，并且lcdr3包含与seq id no:6、20至22或112具有至少80％同一性的序列或由其组成

4、还提供了一种与lpar1结合的多肽(诸如抗体或其片段)，该多肽包含hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中hcdr1包含与seq id no:1具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr2包含与seq id no:2具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr3包含与seq id no:3具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr1包含与seq id no:4具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr2包含与seq id no:5具有至少80％同一性的序列或由其组成，并且lcdr3包含与seq id no:6具有至少80％同一性的序列或由其组成。

5、还提供了一种与lpar1结合的多肽(诸如抗体或其片段)，该多肽包含hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中hcdr1包含与seq id no:1具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr2包含与seq id no:2具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr3包含与seq id no:15具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr1包含与seq id no:4具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr2包含与seq id no:5具有至少80％同一性的序列或由其组成，并且lcdr3包含与seq id no:6具有至少80％同一性的序列或由其组成。

6、还提供了一种与lpar1结合的多肽(诸如抗体或其片段)，该多肽包含hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中hcdr1包含与seq id no:1具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr2包含与seq id no:2具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr3包含与seq id no:3具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr1包含与seq id no:4具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr2包含与seq id no:98具有至少80％同一性的序列或由其组成，并且lcdr3包含与seq id no:6具有至少80％同一性的序列或由其组成。

7、还提供了一种与lpar1结合的多肽(诸如抗体或其片段)，该多肽包含hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中hcdr1包含与seq id no:1具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr2包含与seq id no:100具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr3包含与seq id no:101具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr1包含与seq idno:4具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr2包含与seq id no:98具有至少80％同一性的序列或由其组成，并且lcdr3包含与seq id no:6具有至少80％同一性的序列或由其组成。

8、还提供了一种与lpar1结合的多肽(诸如抗体或其片段)，该多肽包含hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中hcdr1包含与seq id no:1具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr2包含与seq id no:100具有至少80％同一性的序列或由其组成，hcdr3包含与seq id no:101具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr1包含与seq idno:103具有至少80％同一性的序列或由其组成，lcdr2包含与seq id no:98具有至少80％同一性的序列或由其组成，并且lcdr3包含与seq id no:6具有至少80％同一性的序列或由其组成。

9、还提供了一种与lpar1结合的多肽(诸如抗体或其片段)，该多肽包含vh区和vl区，该vh区包含与seq id no:36、37或seq id no:102具有至少80％同一性的序列或由该序列组成，该vl区包含与seq id no:38、99或104具有至少80％同一性的序列或由该序列组成。

10、还提供了一种与lpar1结合的多肽(诸如抗体)，该多肽包含重链和轻链或由其组成，该重链包含seq id no:58、seq id no:60或seq id no:1220或由其组成，该轻链包含seq id no:59、seq id no:61、seq id no:1219或seq id no:1221或由该序列组成。

11、还提供了包含本发明的多肽的构建体。

12、还提供了包含本发明的多肽或构建体的组合物。

13、还提供了包含本发明的多肽或构建体以及药学上可接受的稀释剂或载剂的药物组合物。

14、还提供了用作药物的本发明的多肽、构建体或组合物。

15、还提供了用于治疗炎性疾病和/或纤维化疾病的本发明的多肽、构建体或组合物。

16、还提供了用于治疗选自由慢性肾病、肾纤维化、腹膜纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、全身性硬化症和骨关节炎组成的列表的疾病的本发明的多肽、构建体或组合物。

17、还提供了编码本发明的多肽或构建体的多核苷酸。

18、还提供了包含本发明的多核苷酸序列的表达载体。

19、还提供了包含本发明的多核苷酸序列或表达载体的细胞。

20、在某些实施方案中，预期本发明的多肽可受益于优于现有技术的一个或多个以下优点：

21、(a)功能性lpar1在活细胞的表面上的结合

22、(b)lpar1的变构抑制

23、(c)lpar1的反向激动

24、(d)通过lpar1减少gi/o和/或g13和/或gq信号传导

25、(e)减少或预防lpa诱导的或组成型camp信号转导

26、(f)减少或预防lpa诱导的钙动员

27、(g)与新表位的结合

28、(h)毒性降低

29、(i)效力增加

30、(j)结合亲和力增加

31、(k)半衰期延长

32、(l)给药减少

33、(m)与lpar1的胞外区的结合