三氟甲基取代的磺酰胺类化合物的制作方法

本技术涉及选择性抑制抗凋亡蛋白bcl-2的化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及其在治疗与抗凋亡蛋白bcl-2相关疾病例如癌症中的用途。

背景技术：

1、bcl-2蛋白分为三个家族：bcl-2家族(其家族成员包括bcl-2、bcl-xl等)、bax家族和bh3-only家族，其中bcl-2家族起着抗细胞凋亡的作用，后两个家族的成员起着促细胞凋亡的作用。

2、抗细胞凋亡bcl-2族蛋白与许多疾病有关并且正研究作为潜在的治疗药物目标。用于介入疗法的这些目标包括，例如，bcl-2族蛋白bcl-2和bcl-xl等。最近，bcl-2族蛋白的抑制剂已经报道于wo2012071374、wo2010138588、wo2010065865。虽然其中教导了具有对靶蛋白高结合的抑制剂，但化合物结合亲合力仅仅是许多待考虑的参数之一。一个目标是产生这样的化合物：其相对于另一种蛋白，优先地结合到一种蛋白，即对其的选择性。为显示这种选择性，周知的是化合物显示对特定的蛋白的高结合亲合力，以及对另一成员的较低的结合亲合力。

3、已经公开的bcl-2抑制剂，它们相对于抗细胞凋亡bcl-xl蛋白及抗细胞凋亡bcl-2蛋白选择性不高，并且由此产生较大可能性的副作用，其特征为抑制抗细胞凋亡bcl-xl蛋白，产生如血小板减少等副作用。

4、本技术包括一系列化合物，相对于抗细胞凋亡bcl-2蛋白及抗细胞凋亡bcl-xl蛋白，其显示出较高的选择性，且抑制抗细胞凋亡bcl-2蛋白活性方面也具有较好性能。同时，还具有较好的肝微粒体稳定性，以及优化的药代动力学参数，具有更好的成药前景。

5、发明详述

6、一方面，本技术涉及式i化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

7、

8、其中，

9、r1选自卤素；

10、r2选自-c0-6亚烷基-r3；

11、r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：3-6元杂环烷基、c3-6环烷基、-cora、-so2rb、-cooc1-6烷基、或任选地被卤素取代的c1-6烷基；

12、ra或rb分别独立地选自h、3-6元杂环烷基、c3-6环烷基、或c1-6烷基，所述c1-6烷基任选地被卤素、-cn、-n(c1-6烷基)2、-nhc1-6烷基、或-oc1-6烷基取代。

13、在一些实施方案中，结构片段选自在一些实施方案中，结构片段选自在一些实施方案中，结构片段选自

14、在一些实施方案中，结构片段选自在一些实施方案中，结构片段选自

15、在一些实施方案中，r1选自氟或氯。在一些实施方案中，r1选自氯。

16、在一些实施方案中，r2选自-r3或-c1-6亚烷基-r3。在一些实施方案中，r2选自-c1-4亚烷基-r3。

17、在一些实施方案中，r2选自-(ch2)n-r3，其中，n选自0、1、2、3或4；或者n选自1、2或3；或者n选自1或2。

18、在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或两个基团取代，取代位点为环上的n原子。

19、在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：3-6元杂环烷基、c3-6环烷基、-cora、-so2rb、或任选地被卤素取代的c1-6烷基。

20、在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：3-6元杂环烷基、-cora、-so2rb、-cooc1-6烷基、或任选地被卤素取代的c1-6烷基。

21、在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：3-6元杂环烷基、-cora、-so2rb、或任选地被卤素取代的c1-6烷基。

22、在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：-cora、-so2rb、-cooc1-6烷基、或任选地被卤素取代的c1-6烷基。

23、在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：-cora、-so2rb、或任选地被卤素取代的c1-6烷基。

24、在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被3-6元杂环烷基取代。

25、在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被-cora取代。

26、在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被-so2rb取代。

27、在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被-cooc1-6烷基取代。在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被-cooc1-4烷基取代。

28、在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被c1-6烷基取代，所述c1-6烷基任选地被卤素取代；在一些实施方案中，所述c1-6烷基任选地被氟取代。在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：甲基、乙基、被氟取代的甲基、或被氟取代的乙基。

29、在一些实施方案中，ra或rb分别独立地选自h、3-6元杂环烷基、c3-6环烷基、或c1-4烷基，所述c1-4烷基任选地被卤素、-cn、-n(c1-4烷基)2、-nhc1-4烷基、或-oc1-4烷基取代。在一些实施方案中，ra选自h、3-6元杂环烷基、c3-6环烷基、或c1-4烷基，所述c1-4烷基任选地被卤素、-cn、-n(c1-4烷基)2、或-oc1-4烷基取代。在一些实施方案中，rb选自3-6元杂环烷基、c3-6环烷基、或c1-4烷基，所述c1-4烷基任选地被卤素或-cn取代。

30、在一些实施方案中，ra或rb分别独立地选自h、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、或单氧杂环丁基，所述甲基或乙基任选地被氟、-cn、-och3、或-n(ch3)2取代。在一些实施方案中，ra选自h、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、或单氧杂环丁基，所述甲基任选地被氟、-cn、-och3、或-n(ch3)2取代。在一些实施方案中，rb选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、或单氧杂环丁基，所述甲基或乙基任选的被氟取代。

31、在一些实施方案中，ra或rb分别独立地选自h、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、五氟乙基、-ch2och3、-ch2cn、-ch2n(ch3)2、环丙基、环丁基、或单氧杂环丁基。在一些实施方案中，ra选自h、甲基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、-ch2och3、-ch2cn、-ch2n(ch3)2、环丙基、或单氧杂环丁基。在一些实施方案中，rb选自甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、环丙基、环丁基、或单氧杂环丁基。

32、在一些实施方案中，ra或rb分别独立地选自h、c3-6环烷基、或c1-4烷基，所述c1-4烷基任选地被卤素、-cn、-n(c1-4烷基)2、-nhc1-4烷基、或-oc1-4烷基取代。在一些实施方案中，ra选自h、c3-6环烷基、或c1-4烷基，所述c1-4烷基任选地被卤素、-cn、-n(c1-4烷基)2、或-oc1-4烷基取代。在一些实施方案中，rb选自c3-6环烷基、或c1-4烷基，所述c1-4烷基任选地被卤素或-cn取代。

33、在一些实施方案中，ra或rb分别独立地选自h、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、或环丁基，所述甲基或乙基任选地被氟、-cn、-och3、或-n(ch3)2取代。在一些实施方案中，ra选自h、甲基、异丙基、叔丁基、或环丙基，所述甲基任选地被氟、-cn、-och3、或-n(ch3)2取代。在一些实施方案中，rb选自甲基、乙基、环丙基、或环丁基，所述甲基任选的被氟取代。

34、在一些实施方案中，ra或rb分别独立地选自h、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、-ch2och3、-ch2cn、-ch2n(ch3)2、环丙基、或环丁基。在一些实施方案中，ra选自h、甲基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、-ch2och3、-ch2cn、-ch2n(ch3)2、或环丙基。在一些实施方案中，rb选自甲基、乙基、三氟甲基、环丙基、或环丁基。

35、在一些实施方案中，ra或rb分别独立地选自任选地被-oc1-4烷基取代的c1-4烷基。

36、在一些实施方案中，ra或rb分别独立地选自甲基、异丙基、或-ch2och3。

37、在一些实施方案中，ra选自任选地被-oc1-4烷基取代的c1-4烷基。

38、在一些实施方案中，ra选自甲基、异丙基、或-ch2och3。

39、在一些实施方案中，rb选自c1-4烷基。

40、在一些实施方案中，rb选自甲基。

41、在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：-c(o)h、-coch3、-coch(ch3)2、-coc(ch3)3、-cocf3、-coch2cn、-coch2och3、-coch2n(ch3)2、-so2ch3、-so2ch2ch3、-so2cf3、-so2c2f5、甲基、乙基、-cf3、-ch2ch2f、-c2f5、四氢吡喃、单氧杂环丁烷、-so2-环丙烷、-co-环丙烷、-co-单氧杂环丁烷、-so2-单氧杂环丁烷、-so2-环丁烷、-cooch2ch3、或-cooch3。在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：-coch3、-coch(ch3)2、-coch2och3、-so2ch3、甲基、乙基、-ch2ch2f。

42、在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：-c(o)h、-coc(ch3)3、-cocf3、-coch2cn、-coch2n(ch3)2、-so2ch2ch3、-so2cf3、-so2c2f5、-cf3、-c2f5、四氢吡喃、单氧杂环丁烷、-so2-环丙烷、-co-环丙烷、-co-单氧杂环丁烷、-so2-单氧杂环丁烷、-so2-环丁烷。

43、在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：-cooch2ch3、或-cooch3。

44、在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：-c(o)h、-coch3、-coch(ch3)2、-coc(ch3)3、-cocf3、-coch2cn、-coch2och3、-coch2n(ch3)2、-so2ch3、-so2ch2ch3、-so2cf3、甲基、乙基、-ch2ch2f、四氢吡喃、-so2-环丙烷、-co-环丙烷、-so2-环丁烷。

45、在一些实施方案中，r3选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：-c(o)h、-coc(ch3)3、-cocf3、-coch2cn、-coch2n(ch3)2、-so2ch2ch3、-so2cf3、-so2c2f5、-cf3、-c2f5、四氢吡喃、-so2-环丙烷、-co-环丙烷、-so2-环丁烷。

46、在一些实施方案中，r3选自四氢吡喃、哌啶、吗啉或二氧六环，所述四氢吡喃、哌啶、吗啉或二氧六环任选地被以下基团取代：-c(o)h、-coch3、-coch2och3、-so2ch3、-so2ch2ch3、-co-环丙烷、-coch2cn、-cocf3、-coch2n(ch3)2、或甲基。

47、在一些实施方案中，r3选自四氢吡喃、哌啶、吗啉或二氧六环，所述四氢吡喃、哌啶、吗啉或二氧六环任选地被以下基团取代：-coch3、-coch(ch3)2、-coch2och3、-so2ch3、甲基、乙基、或-ch2ch2f。

48、在一些实施方案中，r3选自四氢吡喃、哌啶、吗啉或二氧六环，所述四氢吡喃、哌啶、吗啉或二氧六环任选地被以下基团取代：-cooch2ch3、或-cooch3。

49、在一些实施方案中，r3选自四氢吡喃或二氧六环。

50、在一些实施方案中，r3选自二氧六环。

51、在一些实施方案中，r3选自哌啶或吗啉，所述哌啶或吗啉任选地被以下基团取代：-c(o)h、-coch3、-coch2och3、-so2ch3、-so2ch2ch3、-co-环丙烷、-coch2cn、-cocf3、-coch2n(ch3)2、或甲基。在一些实施方案中，r3选自哌啶或吗啉，所述哌啶或吗啉任选地被以下基团取代：-coch3、-coch(ch3)2、-coch2och3、-so2ch3、甲基、乙基、或-ch2ch2f。

52、在一些实施方案中，r3选自哌啶或吗啉，所述哌啶或吗啉任选地被以下基团取代：-cooch2ch3、或-cooch3。

53、在一些实施方案中，r3选自

54、

55、在一些实施方案中，r3选自

56、在一些实施方案中，r3选自

57、

58、在一些实施方案中，r3选自

59、在一些实施方案中，r3选自

60、在一些实施方案中，r3选自

61、在一些实施方案中，r3选自

62、在一些实施方案中，r3选自

63、在一些实施方案中，r3选自或

64、在一些实施方案中，r3选自

65、在一些实施方案中，r3选自

66、在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基中的杂原子选自n或o，杂原子个数选自1或2。

67、在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基选自二氧六环基、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、或四氢呋喃基。

68、在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基选自6元杂环烷基。

69、在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基选自二氧六环基、吗啉基、四氢吡喃基、或哌啶基。

70、在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基选自二氧六环基。

71、在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基选自吗啉基。

72、在一些实施方案中，所述5-6元杂环烷基选自四氢吡喃基。

73、在一些实施方案中，所述3-6元杂环烷基中杂原子选自n或o，杂原子个数选自1或2。在一些实施方案中，所述3-6元杂环烷基中杂原子选自o，杂原子个数为1或2。在一些实施方案中，所述3-6元杂环烷基选自4-6元杂环烷基。在一些实施方案中，所述3-6元杂环烷基选自4元杂环烷基或6元杂环烷基。

74、在一些实施方案中，所述3-6元杂环烷基选自单氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。

75、在一些实施方案中，所述c3-6环烷基选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基。在一些实施方案中，所述c3-6环烷基选自c3-4环烷基。

76、另一方面，本技术涉及一种式ii化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

77、

78、其中，r2的定义同式i化合物。

79、本技术涉及以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

80、

81、

82、或以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

83、其中，r独立为以下基团：

84、

85、

86、

87、本技术涉及以下化合物或其药学上可接受的盐，

88、

89、

90、

91、

92、

93、或以下化合物或其药学上可接受的盐：

94、其中，r独立为以下基团：

95、

96、

97、

98、

99、

100、

101、另一方面，本技术涉及一种药物组合物，其包含本技术的上述式i、式ii或具体化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本技术的药物组合物还包含药学上可接受的辅料。

102、另一方面，本技术描述了治疗哺乳动物与抗凋亡蛋白bcl-2相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物(优选人类)给予治疗有效量的上述式i、式ii或具体化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。

103、另一方面，本技术描述了上述式i、式ii或具体化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗与抗凋亡蛋白bcl-2相关疾病的药物中的用途。

104、另一方面，本技术描述了上述式i、式ii或具体化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗与抗凋亡蛋白bcl-2相关疾病的用途。

105、另一方面，本技术描述了用于预防或者治疗与抗凋亡蛋白bcl-2相关疾病的上述式i、式ii或具体化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。

106、其中，所述与抗凋亡蛋白bcl-2相关疾病选自癌症。所述癌症选自急性淋巴细胞白血病。

107、定义

108、除非另有说明，本技术中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

109、术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。

110、术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(-ch2ch3)、单取代的(如-ch2ch2f)、多取代的(如-chfch2f、-ch2chf2等)或完全被取代的(-cf2cf3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。

111、本文中的cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“c1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。

112、术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

113、术语“烷基”是指通式为cnh2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“c1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。再例如术语“c1-4烷基”指含有1至4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)。

114、术语“亚烷基”是指烷基的任意位置除去1个氢而形成的二价基团。例如，术语“c0-6亚烷基”的非限制性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、1,3-亚丙基等。c0则表示键。

115、术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。

116、术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个(优选1或2个)独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子的3至7元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。

117、术语“治疗”意为将本技术所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：

118、(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；

119、(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；

120、(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。

121、术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本技术化合物的用量。构成“治疗有效量”的本技术化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。

122、术语“药学上可接受的”，是指针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

123、作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。

124、术语“药物组合物”是指一种或多种本技术的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本技术的化合物。

125、术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。

126、词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising等应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。

127、本技术的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本技术的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。

128、本技术还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本技术化合物。可结合到本技术化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、123i、125i和36cl等。

129、某些同位素标记的本技术化合物(例如用3h及14c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3h)和碳-14(即14c)同位素由于其易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15o、13n、11c和18f可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本技术化合物。

130、此外，用较重同位素(诸如氘(即2h))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。

131、本技术化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括在本技术中，如对映异构体和非对映异构体。本技术的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。

132、本技术的药物组合物可通过将本技术的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。

133、给予本技术化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。

134、本技术的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。

135、在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本技术的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。

136、可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。

137、药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品等。

138、本文所述的式i化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01mg/kg到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。

139、本技术的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其它化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本技术的实施例。本技术具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本技术的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本技术的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。

140、本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本技术中的羟基)选择合适的保护基，例如，可参考greene's protective groups in organicsynthesis(4th ed).hoboken,new jersey:john wiley&sons,inc.

141、在一些实施方案中，本技术式i的化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下路线方法来制备：

142、路线1：

143、

144、路线2：

145、

146、上述路线中，r1、r2或的定义同上，x选自离去基团，优选自氟、氯、溴或碘；r4选自c1-6烷基或者c1-4烷基，优选自叔丁基、甲基或乙基；r5选自氨基保护基，优选为boc或cbz(苄氧基羰基)；r6选自氨基保护基，优选自硅烷类保护基，更优选自tbs(叔丁基二甲基硅)、tbdps(叔丁基二苯基硅)或tms(三甲基硅)、tes(三乙基硅)、tips(三异丙基硅)保护基团。

147、本技术还提供一种制备式a-4化合物的方法，包括以下步骤：

148、

149、其中，r1或的定义同上；x选自离去基团，优选自氟、氯、溴或碘；r4选自c1-6烷基或者c1-4烷基，优选自叔丁基、甲基或乙基；r6选自氨基保护基，优选自硅烷类保护基，更优选自tbs(叔丁基二甲基硅)、tbdps(叔丁基二苯基硅)或tms(三甲基硅)、tes(三乙基硅)、tips(三异丙基硅)保护基团。

150、本技术还提供一种制备式a-3化合物的方法，包括以下步骤：

151、

152、其中，r1、的定义同上，r5选自氨基保护基，优选为boc或cbz(苄氧基羰基)。

153、本技术还提供一种制备式a-2化合物的方法，包括以下步骤：

154、

155、其中，r1、的定义同上，r5选自氨基保护基，优选为boc或cbz(苄氧基羰基)。

156、本技术还提供一种制备式a-5化合物的方法，包括以下步骤：

157、

158、其中，r1、的定义同上，r4选自c1-6烷基或者c1-4烷基，优选自叔丁基、甲基或乙基；r6选自氨基保护基，优选自硅烷类保护基，更优选自tbs(叔丁基二甲基硅)、tbdps(叔丁基二苯基硅)或tms(三甲基硅)、tes(三乙基硅)、tips(三异丙基硅)保护基团。

159、本技术还提供一种制备式i化合物的方法，包括以下步骤：

160、

161、其中，r1、r2或的定义同上。

162、本技术还提供了以下中间体化合物或其盐：

163、其中，r1、的定义同上，r4选自c1-6烷基或者c1-4烷基，优选自叔丁基、甲基或乙基；r5选自氨基保护基，优选为boc或cbz(苄氧基羰基)；r6选自氨基保护基，优选自硅烷类保护基，更优选自tbs(叔丁基二甲基硅)、tbdps(叔丁基二苯基硅)或tms(三甲基硅)、tes(三乙基硅)、tips(三异丙基硅)保护基团。其中所述盐可以选自盐酸盐等。

164、在更具体的在一些实施方案中，上述化合物分别选自以下化合物或其盐：其中所述盐可以选自盐酸盐等。

技术实现思路