一种合成维兰特罗及其盐的方法与流程

本发明涉及制药领域，尤其涉及一种合成维兰特罗及其盐的方法。

背景技术：

1、β2-肾上腺素受体激动剂是临床上应用最为广泛的治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物。维兰特罗三苯乙酸盐(vilanterol trifenatate)是由葛兰素集团有限公司开发的一种新型超长效β2-肾上腺素受体激动剂，具有支气管扩张作用。维兰特罗三苯乙酸盐的化学名称是4-{(1r)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]-乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟甲基)苯酚三苯乙酸盐，其结构式如下：

2、

3、目前使用最多的合成维兰特罗三苯乙酸盐的路线如下：(1)使原料sm1’(2-(溴甲基)-1,3-二氯苯)与乙二醇反应、蒸馏得到中间体1’(im1’，2-(2,6-二氯苄基氧基)乙醇)；(2)使中间体1’(im1’)与原料sm2’(1,6-二溴己烷)反应生成中间体2’(im2’，2-((2-((6-溴己基)氧基)乙氧基)甲基)-1,3-二氯苯)，并对中间体2’(im2’)进行减压蒸馏以除去过量的1,6-二溴己烷；(3)使中间体2’(im2’)与原料sm3’((5r)-5-(2,2-二甲基-4h-1,3-苯并二氧芑-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮)反应生成中间体3’(im3’，(5r)-3-{6-[2-(2,6-二氯苄基氧基)-乙氧基]-己基}5-(2,2-二甲基-4h-苯并[1,3]二氧芑-6-基)-噁唑烷-2-酮)；(4)使中间体3’(im3’)不经过纯化直接进行碱性开环得到中间体4’(im4’，((r)-2-((6-(2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-(2,2-二甲基-4h-苯并[1,3]二氧芑-6-基)乙醇)；(5)中间体4(im4’)酸性水解得到中间体5’(im5’，4-{(1r)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]-乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟甲基)苯酚)；(6)使中间体5’(im5’)与三苯乙酸成盐生成维兰特罗三苯乙酸盐，合成路线图如下：

4、

5、维兰特罗三苯乙酸盐

6、该合成路线存在以下缺点：中间体2’(im2’)中的1,6-二溴己烷沸点高，需要高真空减压蒸馏除去，能耗大、生产周期长；中间体2(im2’)中的溴代物杂质是潜在的基因毒杂质，其含量较多；采用的是一锅法投料，中间体均是油状物，缺少质量控制，无法满足申报要求。

7、有鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明人意外地发现：在维兰特罗盐的制备过程中，采用1,6-己二醇代替1,6-二溴己烷，可以避免高温减压蒸馏带来的高能耗、高污染，同时避免基因毒杂质的引入；并且，在其中涉及到的中间体4经历成盐精制步骤后，可以避免一锅法、增加杂质研究，产品质量可控。

2、因此，在第一方面，本发明提供了一种合成维兰特罗的方法，所述方法包括以下步骤：

3、1)使原料2-(2,6-二氯苄基氧基)乙醇

4、

5、与1,6-己二醇反应生成中间体1，即2-[2-(6-羟基-己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯：

6、

7、2)在合适的缚酸剂的存在下，使中间体1与磺酰氯反应生成中间体1的磺酸酯，作为中间体2；

8、3)在合适的相转移催化剂和碱的存在下，使中间体2与原料(5r)-5-(2,2-二甲基-4h-1,3-苯并二氧芑-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮

9、

10、在40℃-80℃反应生成中间体3，即(5r)-3-{6-[2-(2,6-二氯苄基氧基)-乙氧基]-己基}5-(2,2-二甲基-4h-苯并[1,3]二氧芑-6-基)-噁唑烷-2-酮：

11、

12、4)使中间体3与碱在回流温度反应生成中间体4，即(r)-2-((6-(2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-(2,2-二甲基-4h-苯并[1,3]二氧芑-6-基)乙醇：

13、

14、5)在合适的酸的存在下，使中间体4发生水解反应，生成维兰特罗，即4-{(1r)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]-乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟甲基)苯酚：

15、

16、在第二方面，本发明提供了一种合成维兰特罗盐的方法，所述方法包括以下步骤：

17、1)使原料2-(2,6-二氯苄基氧基)乙醇

18、

19、与1,6-己二醇反应生成中间体1，即2-[2-(6-羟基-己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯：

20、

21、2)在合适的缚酸剂的存在下，使中间体1与磺酰氯反应生成中间体1的磺酸酯，作为中间体2；

22、3)在合适的相转移催化剂和碱的存在下，使中间体2与原料(5r)-5-(2,2-二甲基-4h-1,3-苯并二氧芑-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮

23、

24、在40℃-80℃反应生成中间体3，即(5r)-3-{6-[2-(2,6-二氯苄基氧基)-乙氧基]-己基}5-(2,2-二甲基-4h-苯并[1,3]二氧芑-6-基)-噁唑烷-2-酮：

25、

26、4)使中间体3与碱在回流温度反应生成中间体4，即

27、(r)-2-((6-(2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-(2,2-二甲基-4h-苯并[1,3]二氧芑-6-基)乙醇：

28、

29、5)在合适的酸的存在下，使中间体4发生水解反应生成维兰特罗，即4-{(1r)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]-乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟甲基)苯酚：

30、

31、6)使维兰特罗与酸在回流温度下反应生成维兰特罗盐。

32、在第三方面，本发明提供了一种合成维兰特罗三苯乙酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：

33、1)使原料2-(2,6-二氯苄基氧基)乙醇

34、

35、与1,6-己二醇反应生成中间体1，即2-[2-(6-羟基-己氧基)-乙氧基甲基]-1,3-二氯苯：

36、

37、2)在三乙胺的存在下，使中间体1与甲磺酰氯在0℃至5℃反应生成中间体1的甲磺酸酯，作为中间体2a：

38、

39、3)在四丁基溴化胺和氢氧化钾的存在下，使中间体2a与原料(5r)-5-(2,2-二甲基-4h-1,3-苯并二氧芑-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮

40、

41、在40℃-80℃反应生成中间体3，即(5r)-3-{6-[2-(2,6-二氯苄基氧基)-乙氧基]-己基}5-(2,2-二甲基-4h-苯并[1,3]二氧芑-6-基)-噁唑烷-2-酮：

42、

43、4)使中间体3与氢氧化钠在回流温度反应生成中间体4，即(r)-2-((6-(2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-(2,2-二甲基-4h-苯并[1,3]二氧芑-6-基)乙醇：

44、

45、5)在盐酸的存在下使中间体4发生水解反应，生成维兰特罗，即4-{(1r)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]-乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟甲基)苯酚：

46、

47、6)使维兰特罗与三苯乙酸在回流温度下反应生成维兰特罗三苯乙酸盐：

48、

49、               

50、在第四方面，本发明提供了一种维兰特罗三苯乙酸盐，其是通过本发明第二方面或第三方面所述的方法制备得到的，其中所述维兰特罗三苯乙酸盐的纯度≥99.7％，并且其包含的异构体杂质＜0.1％，且未知单杂＜0.1％。

51、本发明的有益效果包括以下一个或者多个：

52、1)使用1,6-己二醇代替1,6-二溴己烷，避免高温减压蒸馏带来的高能耗、高污染，同时减少溴代物杂质(潜在的基因毒杂质)，虽然本发明的合成路线引入其他杂质(如甲磺酸乙酯、甲磺酸乙二醇单酯、甲磺酸乙二醇双酯等)，但其结构明确，且更容易除去；

53、2)增加成盐精制步骤，避免一锅法，提升产品纯度至99.7％以上，降低异构体杂质至＜0.1％，未知单杂至＜0.1％；

54、3)制备的维兰特罗盐特别是维兰特罗三苯乙酸盐很好地保留了原料的手性特点，具有合格的异构体组成，具有更好的粉体学性质，比如粒径分布更加均匀，不易团聚结块，能够满足不同制剂的需求。