FAPI四聚体化合物、基于FAPI四聚体的肿瘤诊断PET显像剂及其制备方法和应用

本发明涉及医药，具体涉及fapi四聚体化合物、基于fapi四聚体的肿瘤诊断pet显像剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、进行肿瘤的早诊断、早治疗和个体化综合治疗是降低肿瘤死亡率最有效的措施。精准的影像学诊断技术，尤其是肿瘤分子影像，是实现肿瘤早诊、早治和个体化治疗的关键环节之一。在各种分子影像诊断技术当中，以核医学分子影像技术中的单光子发射计算机断层扫描(spect)和正电子发射计算机断层扫描(pet)为代表已在临床上广泛应用。通过放射性核素示踪技术，pet和spect能够灵敏、清晰地显示患者体内深部组织的分子影像学特征，为癌症患者的早诊断、早治疗和个体化综合治疗带来了希望。

2、随着对肿瘤形成机制的不断探索，肿瘤的发生、发展和转移与肿瘤微环境有着十分密切的关系，肿瘤被认为是肿瘤细胞及其周围支持组织或肿瘤基质中不同细胞类型之间不断相互作用的产物。肿瘤相关成纤维细胞(cafs)是肿瘤微环境中的重要组成部分，其几乎存在于所有实体瘤中的成纤维细胞中，在某些肿瘤间质组织中的比例高达90％，临床研究表明cafs是乳腺癌、胃癌和肝癌等肿瘤的重要的预后因素。

3、fap蛋白是cafs的关键蛋白，其是一种97-kda的细胞表面糖蛋白，具有明胶酶和二肽基肽酶活性。整个实体瘤组织中，fap阳性的cafs多位于组织的边缘或浸润在肿瘤组织中，在肿瘤免疫调控方面具有重要作用。正常的成纤维细胞不表达或低表达fap，只是在愈合伤口的组织中短暂出现或在慢性炎症性疾病如肝硬化中表达，使得fap成为研究肿瘤基质细胞生物学和潜在肿瘤治疗靶标的有吸引力的目标。例如现有技术cn113880811a公开了一种68ga标记的fapi二聚体(68ga-2peg(3)-fapi-dime)，其中，fapi二聚体结构式如式a所示：

4、

5、虽然上述68ga-2peg(3)-fapi-dime能迅速进入肿瘤，但是其滞留时间相对较短，导致其在fap表达不高，肿瘤内的摄取以及显像效果有待进一步提升。

技术实现思路

1、鉴于此，本发明的目的在于提供fapi四聚体化合物、基于fapi四聚体的肿瘤诊断pet显像剂及其制备方法和应用，本发明提供的基于fapi四聚体的肿瘤诊断pet显像剂在肿瘤内滞留时间长、显像效果好。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种fapi四聚体化合物，具有式i所示的结构：

4、

5、本发明提供了上述技术方案所述的fapi四聚体化合物的制备方法，包括以下步骤：

6、将化合物1、化合物2、第一缩合试剂、第一有机碱和第一有机溶剂混合，进行缩合反应，将得到的缩合产物进行脱boc保护基反应，得到化合物3；

7、将所述化合物3、化合物5和第二有机碱混合将所述化合物3、化合物5和第二有机碱混合，进行缩合反应，得到所述fapi四聚体化合物；

8、

9、优选的，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1：1～1.5；

10、所述化合物1与第一缩合试剂的摩尔比为1：2～10；

11、所述化合物1与第一有机碱的摩尔比为1：10～20；

12、所述缩合反应的温度为25～100℃，时间为1～12h；

13、所述脱boc保护基反应的温度为0～50℃，时间为0.5～2h。

14、优选的，所述化合物5的制备方法包括以下步骤：

15、将化合物4、第二缩合试剂、n-羟基琥珀酰亚胺和第二有机溶剂混合，进行缩合反应，得到化合物5；

16、

17、优选的，所述第一缩合试剂和第二缩合试剂独立地包括2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或几种；

18、所述第一有机碱和第二有机碱独立地包括有机胺；

19、所述第一有机溶剂和第二有机溶剂独立地包括酰胺类溶剂。

20、优选的，所述化合物4与第二缩合试剂的摩尔比为1：1～3；

21、所述化合物4与n-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1：1～3；

22、所述缩合反应的温度为25～100℃，时间为2h。

23、优选的，所述化合物3和化合物5的摩尔比为1：2～5；

24、所述化合物3与第二有机碱的摩尔比为1：10～15；

25、所述缩合反应的温度为40～100℃，时间为1～5h。

26、本发明提供了一种基于fapi四聚体的肿瘤诊断pet显像剂，包括fapi四聚体化合物和与所述fapi四聚体化合物络合的诊断性核素；

27、所述诊断性核素包括68ga或177lu；

28、所述fapi四聚体化合物为上述技术方案所述的fapi四聚体化合物或上述技术方案所述制备方法得到的fapi四聚体化合物。

29、本发明提供了上述技术方案所述基于fapi四聚体的肿瘤诊断pet显像剂的制备方法，包括以下步骤：

30、将fapi四聚体化合物、含诊断性核素溶液和乙酸钠溶液混合，进行放射性标记，得到基于fapi四聚体的肿瘤诊断pet显像剂。

31、本发明还提供了上述技术方案所述的fapi四聚体化合物、上述技术方案所述制备方法得到的fapi四聚体化合物、上述技术方案所述的基于fapi四聚体的肿瘤诊断pet显像剂或上述技术方案所述制备方法得到的基于fapi四聚体的肿瘤诊断pet显像剂在pet显像或制备诊断fap表达的肿瘤的药物中的应用。

32、本发明提供了一种fapi四聚体化合物，具有式i所示的结构。本发明提供的fapi四聚体化合物分子中具有螯合剂dota、四个两亲性peg3链和fapi的四聚体化结构，能够改善化合物的体内动力学特性，延长其在肿瘤内的滞留时间且该化合物稳定性好。在本发明提供的fapi四聚体化合物上标记诊断性核素(如68ga或177lu)后形成pet显像剂，能够提高pet显像剂在肿瘤内的摄取和显像效果，在pet显像诊断fap表达的肿瘤方面具有很好的应用前景。

33、本发明提供了上述技术方案所述fapi四聚体化合物的制备方法，本发明提供的制备方法反应路线短，操作简单，制备原料廉价易得，生产成本低，绿色环保，适宜工业化生产。

34、本发明提供了一种基于fapi四聚体的肿瘤诊断pet显像剂，包括fapi四聚体化合物和与所述fapi四聚体化合物络合的诊断性核素；所述诊断性核素包括68ga或177lu；所述fapi四聚体化合物为上述技术方案所述的fapi四聚体化合物或上述技术方案所述制备方法得到的fapi四聚体化合物。本发明提供的pet显像剂以fapi四聚体化合物作为载体，该fapi四聚体化合物在肿瘤内滞留时间长且稳定性性好，使得pet显像剂在肿瘤内的摄取和显像效果优异；通过在fapi四聚体化合物中标记诊断性核素，从而能够实现肿瘤的精准诊断，在pet显像、制备诊断fap表达的肿瘤的药物以及未来标记治疗性核素(68ga或177lu)治疗fap表达的肿瘤的药物中具有良好的应用前景。

35、本发明提供了上述技术方案所述基于fapi四聚体的肿瘤诊断pet显像剂的制备方法。本发明提供的制备方法操作简单，生产成本低，绿色环保，适宜工业化生产。