去泛素化酶抑制剂及其应用的制作方法

本发明属于药物领域，具体涉及一类去泛素化酶抑制剂及其应用。

背景技术：

1、细胞功能的正常发挥依赖于胞内蛋白质稳态，而维持此稳态则依赖于蛋白质合成和降解的动态平衡。通过泛素化酶的蛋白质泛素标记是蛋白酶体降解的一种主要途径，而去泛素酶产生的蛋白质去泛素化则是蛋白稳态精确调控的一种必要补充。usp25和usp28是两个基因非常接近，却定位于细胞不同区域的去泛素化酶，都与多种肿瘤疾病的发生和发展密切相关。usp25和usp28通过对多种癌蛋白、表观遗传驱动因子、免疫调节蛋白以及其它细胞因子的去泛素化以维持其蛋白质稳态。抑制usp25和usp28的去泛素化活性，可以造成靶蛋白过度降解，最终引起细胞死亡。因此，具有usp25和usp28抑制活性的小分子化合物具有潜在的作为癌症、炎症、自身免疫疾病、病毒感染和细菌感染等相关疾病治疗药物的医学用途。

技术实现思路

1、本发明提供下式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药：

2、

3、其中：

4、x选自n或ch；

5、y选自

6、z选自nr8、o、s或cr9r10；虚线键表示可以为键或不存在；

7、a选自0、1、2、3、4、5或6；

8、b选自1或2；

9、c选自1、2、3或4；

10、d选自1、2或3；

11、e选自0或1；

12、f选自1或2；

13、r1选自氢、任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基；

14、r2选自氢、卤素或任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基；

15、r3选自卤素、羟基、任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基氧基、任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基氨基；

16、每一个r4可以相同也可以不同，彼此独立地选自氢、卤素以及任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基；

17、每一个r5和r7可以相同也可以不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基以及任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基氧基；

18、r6选自氢、卤素、羟基、氨基以及任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基，或者无取代或任选地被一个、两个或更多个r11所取代的含有一个、两个或更多个n原子和/或o原子的3-20元杂环基或5-20元杂芳基；

19、r8、r9和r10选自氢、任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基；

20、每一个r11可以相同也可以不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、氨基以及任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基。

21、根据本发明的实施方案，所述“无取代的(c1-c12)脂肪烃基”为由1～12碳原子和相应的氢原子组成的直链或支链、饱和或不饱和的链状或环状烃基，所述脂肪烃基的类型可选自烷基、烯基或炔基等基团；所述“取代的(c1-c12)脂肪烃基”为包含一个、两个或更多个卤素和/或氧、硫、氮、磷原子的(c1-c12)脂肪烃基，其中卤素、氧、硫、氮、磷可以在(c1-c12)脂肪烃基的直链或支链上，还可以在直链或支链的任何一个位置上；所述的“(c1-c12)脂肪烃基”优选可以为“(c1-c10)脂肪烃基”、“(c1-c8)脂肪烃基”和“(c1-c6)脂肪烃基”。例如可选自以下基团：(c1-c6)脂肪烃基、(c1-c6)脂肪烃基氧基、n-(c1-c6)脂肪烃基胺基、n,n-二-(c1-c3)脂肪烃基胺基、(c1-c6)脂肪烃基巯基、卤代(c1-c6)脂肪烃基、卤代(c1-c6)脂肪烃基氧基、(单或二-n取代)卤代(c1-c6)脂肪烃基胺基、卤代(c1-c6)脂肪烃基巯基、(c1-c6)脂肪烃基氧基(c1-c6)脂肪烃基、(c1-c6)脂肪烃基巯基(c1-c6)脂肪烃基、n-(c1-c6)脂肪烃基氨基(c1-c6)脂肪烃基、n,n-二-(c1-c3)脂肪烃基氨基(c1-c6)脂肪烃基。更具体的，可以为甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基和异戊基，甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基，n-甲基胺甲基、n-甲基胺乙基、n-乙基胺乙基、n,n-二甲基胺甲基、n,n-二甲基胺乙基或n,n-二乙基胺乙基，氰基、腈基甲基、腈基乙基、腈基丙基、腈基丁基、腈基戊基。

22、根据本发明的实施方案，x选自ch。

23、根据本发明的实施方案，y选自其中，z、r5、r6和d独立地具有上文所述的定义；y例如选自

24、根据本发明的实施方案，z选自氮氢(nh)、氧(o)、硫(s)或亚甲基(ch2)。

25、根据本发明的实施方案，所述r1选自氢、无取代或取代的(c1-c6)脂肪烃基；例如为h、(c1-c6)脂肪烃基、卤代(c1-c6)脂肪烃基；

26、根据本发明的实施方案，所述r1选自氢、任选地无取代或取代的(c1-c6)烷基；例如为h、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基；

27、根据本发明的实施方案，所述r1选自以下基团：h、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、cf3、chf2ch、ch2fch、cf3ch2、chf2ch2、ch2fch2。

28、根据本发明的实施方案，所述r2选自氢、任选地无取代或取代的(c1-c6)烷基；例如为h、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基。

29、根据本发明的实施方案，所述r3选自卤素、羟基、无取代或取代的(c1-c6)脂肪烃基氨基、无取代或取代的(c1-c6)脂肪烃基氧基；例如卤素、(c1-c6)烃基氨基、卤代(c1-c6)烃基氨基、(c1-c6)烃基氧基、卤代(c1-c6)烃基氧基；

30、根据本发明的实施方案，所述r3选自卤素、羟基、任选地无取代或取代的(c1-c6)烷基氧基、任选地无取代或取代的(c1-c6)烷基氨基；例如f、cl、br、i、(c1-c6)烷基氨基、卤代(c1-c6)烷基氨基、(c1-c6)烷基氧基、卤代(c1-c6)烷基氧基；

31、根据本发明的实施方案，所述r3选自以下基团：cl、甲基氨基(me-nh)、氟甲基氨基(ch2f-nh)、二氟甲基氨基(chf2-nh)、三氟甲基氨基(cf3-nh)、乙基氨基(et-nh)、丙基氨基(npr-nh)、异丙基氨基(ipr-nh)、甲氧基(ch3o)。

32、根据本发明的实施方案，所述r4选自氢、任选地无取代或取代的(c1-c6)烷基；例如为h、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基；

33、根据本发明的实施方案，所述r4选自以下基团：h、甲基。

34、根据本发明的实施方案，所述r5选自氢、卤素、任选地无取代或取代的(c1-c6)烷基、任选地无取代或取代的(c1-c6)烷氧基；例如为h、f、cl、br、i、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基；

35、根据本发明的实施方案，所述r5选自以下基团：h、f、br、甲基、甲氧基。

36、根据本发明的实施方案，所述r6选自氢、卤素、羟基、氨基以及任选地无取代或取代的(c1-c6)脂肪烃基，或者无取代或任选地被一个、两个或更多个r11所取代的含有一个、两个或更多个n原子和/或o原子的3-14元杂环基或5-14元杂芳基；每一个r11相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、氨基以及任选地无取代或取代的(c1-c6)脂肪烃基；

37、根据本发明的实施方案，r6选自无取代或任选地被一个、两个或更多个r11所取代的含有一个或两个n作为杂原子的3-10元杂环基；每一个r11相同或不同，彼此独立地选自氢、(c1-c6)烷基；

38、根据本发明的实施方案，所述r6选自含有一个或两个n原子和/或o原子的6-8元杂环基；例如选自以下基团：

39、

40、根据本发明的实施方案，所述r7、r8、r9、r10相同或不同，彼此独立地选自氢、任选地无取代或取代的(c1-c6)烷基；例如为h、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基；

41、根据本发明的实施方案，所述r7、r8、r9、r10选自以下基团：h、甲基。

42、根据本发明的实施方案，所述式i结构进一步选自式ii-a和式ii-b结构：

43、

44、式ii-a和式ii-b所述r1、r2、r4、r5、r6、r7和c定义同式i；所述r3′选自(c1-c6)脂肪烃基或包含一个、两个或更多个卤素和/或羟基取代的(c1-c6)脂肪烃基。进一步的，r3′优选为甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基和异丙基。

45、根据本发明的实施方案，优选如下化合物(i-01至i-33)或其互变异构体、光学异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：

46、

47、

48、本发明还提供了一种药物组合物，其包含式(i)的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药作为活性成分。

49、根据本发明的实施方案，所述的药物组合物进一步包含治疗有效量的所述式(i)化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的载体。

50、所述药物组合物中的载体为“可接受的”，其可与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对被治疗的受试者不是有害的。可以使用一种或多种增溶剂作为药物赋形剂用于递送活性化合物。

51、本发明进一步提供所述式(i)的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药或所述药物组合物在制备用于治疗与抑制usp28相关的疾病或障碍的药物中的用途。

52、本发明进一步提供所述式(i)的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药或所述药物组合物在制备用于治疗与抑制usp25相关的疾病或障碍的药物中的用途。

53、本发明进一步提供所述式(i)的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药或所述药物组合物在制备用于治疗与抑制usp25和usp28相关的疾病或障碍的药物中的用途。

54、本发明还提供一种治疗或预防与usp28和/或usp25的调节相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患有所述疾病或障碍中的至少一种的患者给予式(i)的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药。

55、根据本发明的实施方案，所述usp25和/或usp28相关的疾病或障碍包括癌症、炎症、自身免疫疾病、病毒感染和细菌感染。

56、根据本发明的实施方案，所述药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

57、根据本发明的实施方案，所述药物组合物中，活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂；水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂；油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物；通过加入水可使适用于制备水混悬的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。

58、根据本发明的实施方案，所述药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

59、根据本发明的实施方案，所述药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是deltec cadd-plus.tm.5400型静脉注射泵。

60、根据本发明的实施方案，所述药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

61、根据本发明的实施方案，可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

62、如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(i)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

63、有益效果

64、本发明提供了一类去泛素化酶抑制剂化合物，该系列化合物对于usp25和/或usp28有良好的抑制活性，作为药物可用于预防或治疗与去泛素化酶相关的疾病。

65、术语定义与说明

66、除非另有说明，本技术说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本技术说明书记载的范围内。

67、本技术说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被定义为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。“更多个”表示三个或三个以上。

68、术语“卤素”指f、cl、br和i。

69、术语“脂肪烃基”包括饱和或不饱和，直链或支链的链状或环状烃基，所述脂肪烃基的类型可选自烷基、烯基、炔基等，所述脂肪烃基的碳原子数优选为1～12，还可以为1～10，进一步的优选范围为1～6，具体可包括但不限于如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，3-丁炔基，1-戊炔基、1-己炔基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；所述脂肪烃基可任选包括一个或多个其它适宜的取代基。上述取代基的实例可以包括羟基、卤素、氰基和氨基等基团，例如所述脂肪烃基可以包含一个、两个或更多个卤素，即意味着脂肪烃基的一个、两个或更多个氢原子可以被同等数量的卤素所取代。如果所述烃基含有超过一个碳，那么那些碳不必必须彼此连接。例如，其中至少两个碳可以经适宜的元素或者基团进行连接。也就是说，所述脂肪烃基基团可以任选地包含一个、两个或更多个杂原子(或解释为任选地杂原子插入至脂肪烃基中任选地c-c键和c-h键)。适宜的杂原子对于本领域熟练技术人员而言是显而易见的，并且包括例如硫、氮、氧、磷和硅。所述包含杂原子的脂肪烃基基团可选自以下基团：(c1-c6)脂肪烃基氧基、(c1-c6)脂肪烃基巯基、卤代(c1-c6)脂肪烃基、卤代(c1-c6)脂肪烃基氧基、卤代(c1-c6)脂肪烃基硫基、(c1-c6)脂肪烃基氧基(c1-c6)脂肪烃基、(c1-c6)脂肪烃基巯基(c1-c6)脂肪烃基、n-(c1-c3)脂肪烃基胺基(c1-c6)脂肪烃基、n,n-二-(c1-c3)脂肪烃基胺基(c1-c6)脂肪烃基，例如可以为甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基，n-甲基胺甲基、n-甲基胺乙基、n-乙基胺乙基、n,n-二甲基胺甲基、n,n-二甲基胺乙基、n,n-二乙基胺乙基，氰基、腈基甲基、腈基乙基、腈基丙基、腈基丁基、腈基戊基；其他基团中所含“脂肪烃基”部分同上述解释。

70、术语“3-20元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1～5个独立选自n、o和s的杂原子，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1～5个，优选1～3个选自n、o和s的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1h-吡咯基、4h-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4h-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。所述3-10元杂环基可以进一步选自如下基团：

71、

72、除非另有说明，杂环基或杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。

73、在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规的保护基来实现，如本领域教科书或工具书描述的保护基。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。本领域技术人员将认识到，取决于具体的保护基团，可将其他试剂用于该去保护步骤，包括但不限于pd/c、pd(oh)2、pdcl2、pd(oac)2/et3sih、雷尼镍、适当选择的酸、适当选择的碱、氟化物等等。

74、可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤、柱层析、fcc或制备型hplc来分离目标化合物。

75、根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如r和s形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的n-保护的氨基酸(例如n-苯甲酰脯氨酸或n-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。

76、本领域技术人员将理解，由于氮需要具有可用的孤对电子用于被氧化为氧化物，因此并非所有的含氮杂环都可以形成n-氧化物；本领域技术人员将识别能够形成n-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还将认识到叔胺能够形成n-氧化物。制备杂环和叔胺的n-氧化物的合成方法对于本领域技术人员而言是熟知的，所述合成方法包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、烷基氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物、过硼酸钠和双环氧乙烷如二甲基双环氧乙烷氧化杂环和叔胺。这些制备n-氧化物的方法已在文献中广泛地描述和综述。

77、药学上可接受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或硫酸氢盐、或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。

78、另外，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、n-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。作为实例，所述药学上可接受的盐包括基团-cooh与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、n-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。

79、另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。作为实例，药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐或葡甲胺盐等。

80、由于本发明的化合物可存在多个成盐位点，所述“药学上可接受的盐”不仅包括本发明化合物其中1个成盐位点上形成的盐，而且还包括其中2、3或全部成盐位点上形成的盐。为此，所述“药学上可接受的盐”中式(i)化合物与成盐所需的酸的根离子(阴离子)或碱的阳离子摩尔比可以在较大的范围内变化，例如可以是4:1～1:4，如3:1、2:1、1:1、1:2、1:3等。

81、根据本发明，药学上可接受的阴离子包括选自由无机酸或有机酸电离生成的阴离子。所述“无机酸”包括但不限于盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸。所述“有机酸”包括但不限于甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。

82、根据不同取代基的位置和性质，本发明的化合物还可以包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以(r)或(s)构型存在，仅有一个不对称中心时，产生外消旋混合物，含有多个不对称中心时，得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳族环。并且，取代基还可以顺式或反式异构的形式存在。

83、本发明化合物还包括其各自所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体(例如r-异构体或s-异构体，或者e-异构体或z-异构体)的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法(例如色谱法，特别是例如手性色谱法)实现本发明的化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或单一非对映异构体)的分离。

84、术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。

85、在本发明中，所涉及的化合物亦包括经同位素标记的化合物，所述经同位素标记的化合物与式(i)中所示的那些相同，但是其中一或多个原子被原子质量或质量数不同于通常天然存在的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括h、c、n、o、s、f及cl的同位素，分别诸如2h、3h、13c、11c、14c、15n、18o、17o、32p、35s、18f及36cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物、其前药、或者所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些经同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(诸如3h和14c)的化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。氚(即3h)和碳14(即14c)同位素因易于制备和可检测性而成为特别优选的。再者，以较重的同位素(诸如氘，即2h)替代可提供源自更高的代谢稳定性的某些治疗优势(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，并因此可在某些情况下是优选的。如权利要求所请求保护的本发明化合物可特别地限定以氘或氚替代。此外，取代基中出现的氢未单独列明术语氘或氚并不表示排除氘或氚，而是同样也可以包含氘或氚。

86、术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。

87、术语“辅料”是指可药用惰性成分。赋形剂种类的实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。适用于上述制剂的典型的药学上可接受的载体的实例为：糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉类，例如玉米淀粉、木薯淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙类，例如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；硬脂酸碱土金属盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油类，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子、阳离子和负离子表面活性剂；乙二醇聚合物；脂肪醇类；和谷物水解固形物以及其它无毒的可相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、着色剂等在药物制剂中常用到的辅料。

88、术语“溶剂化物”是本发明的化合物的那些形式，其以固体或液体的状态通过与溶剂分子的配位作用形成配合物。水合物是溶剂化物的特定形式，其中配位作用是与水进行。在本发明中，优选的溶剂化物是水合物。进一步的，本发明通式(i)化合物的药学上可接受的溶剂化物(水合物)是指化合物(i)与化学计量学的一个或多个分子的水或其他溶剂形成的共晶和包合物。可用于溶剂化物的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇、乙二醇和醋酸。

89、术语“前药”或称为“药物前体”，代表化合物在体内转化为前述通式或具体化合物所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前药可以是酯，在本发明中酯可以作为前药的有苯酯类，脂肪族(c1-c24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基或羧基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前药形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。

90、本发明所述“癌症”包括但不限于：膀胱癌、乳腺癌(如导管癌)、宫颈癌(如鳞状细胞癌)、结肠直肠癌(如腺癌)、食道癌(如鳞状细胞癌)、胃癌(如腺癌、成神经管细胞瘤、结肠癌、绒毛膜癌、鳞状细胞癌),头部和颈部癌症，血液癌症(如急性淋巴细胞性贫血、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病b细胞、间变性大细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性嗜酸粒细胞白血病/高嗜酸性粒细胞综合征、慢性粒细胞白血病、何杰金氏淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、t细胞急性淋巴细胞白血病)、肺癌(如支气管肺泡腺癌、间皮瘤、粘液表皮样癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、腺癌、鳞状细胞癌)、肝癌(如肝细胞癌)、淋巴瘤、神经系统癌症(如胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤)、卵巢癌(如腺癌)、胰腺癌(如导管癌)、前列腺癌(如腺癌)、肾癌(如肾细胞癌、肾透明细胞癌)、肉瘤(如软骨肉瘤,尤因肉瘤、纤维肉瘤、多源肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤)、皮肤癌(如黑色素瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌)、甲状腺癌(如髓样癌)和子宫癌，等。

91、本发明所述“自身免疫疾病”或“自身免疫障碍”是指由于对自身组织的攻击而免疫介导的病症，但也可能涉及对微生物的免疫应答。自身免疫疾病的例子包括但不限于：多发性硬化症、牛皮癣、肠道炎症性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、风湿性关节炎、多发性关节炎、本地和系统性硬皮病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、皮肤红斑、皮肤红斑狼疮(包括冻疮红斑狼疮、狼疮肾炎、盘状红斑狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮、皮肌炎、多肌炎、特发性水肿、慢性甲状腺炎、格林-巴利综合征、格雷夫斯病、重症肌无力、干燥综合征、结节性全动脉炎、自身免疫性肠病、葡萄膜炎、自身免疫性卵巢炎、慢性免疫性血小板减少性紫癜、结肠炎、糖尿病、牛皮癣、寻常天疱疮、增生性肾小球肾炎、威斯科特-奥尔德里奇综合征、自身免疫性淋巴组织增生综合症、慢性关节炎、炎症慢性鼻窦炎、结肠炎、腹腔疾病、炎症性肠病、巴洛氏食道癌、炎症性胃炎、自身免疫性肾炎、自身免疫性血管炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性心脏炎、自身免疫性脑炎和自身免疫介导的血液疾病)，等。