芳基胺光催化剂及其制备方法、脱氟单桥环螺桨烷化合物、制备方法以及其应用与流程

本发明属于化学合成领域，具体涉及到芳基胺光催化剂及其制备方法、脱氟单桥环螺桨烷化合物、制备方法以及其应用。

背景技术：

1、含c-f基团是现在制药工业中，非常重要的基团。在候选药物中，引入c-f键可以很好的改善候选药物的各项性质，从而有效的提高药物的治疗效果和降低对人体的毒性，大大提高人们的生活质量。但是对于如何高效的在活性分子中引入c-f键一直都是学术界和工业界的难点问题。近几年，利用新型的光催化剂直接选择性活化c-f键来构建相应的全氟烷基自由基是一类很重要的方法。目前报道的方法中，对于三氟甲基的活化脱氟需要用到贵金属和结构复杂的配体，或者一些合成困难的共轭有机染料，传统的光催化剂具有成本高、对环境不友好等缺点。因此，开发一类成本低、对环境无污染的光催化剂变的非常重要。

2、桥环化合物是一类很好的苯环电子等排体，在现代药物的研发中，得到了广泛的应用。而含c-f键的桥环化合物，因为合成难度大，目前报道的比较少，尤其是在桥环的两端直接连有含f基团，目前还没有报道。因此，发展和开发绿色高效的新的光催化剂来形成全氟烷基自由基中间体，制备得到全氟烷基桥环化合物对于现代药物的开发具有重要的意义。

技术实现思路

1、本发明的第一个目的，针对现有技术中的问题，提供了芳基胺光催化剂。

2、为此，本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

3、芳基胺光催化剂，其特征在于，邻膦苯胺催化剂r基团包括氢、甲基、苯基、乙酰基、苯甲酰基、磺酰基：ar包括芳香基团，其分子结构如下：

4、

5、其中，r2、r3至少有一个选择pph2。

6、在采用上述技术方案的同时，本发明还可以采用或者组合采用如下技术方案：

7、作为本发明的优选技术方案：

8、所述芳基胺光催化剂包括至少以下之一：

9、2-(二苯基膦基)苯胺(pan1)、n-(2-(二苯基膦基)苯基)苯甲酰胺(pan2)、2-(二苯基膦基)-n-甲基苯胺(pan3)、2-(二苯基膦基)-n-苯基苯胺(pan4)、2'-(二苯基膦基)-[1、1'-联苯]-2-胺(pbn1)、n-(2'-(二苯基膦基)-[1、1'-联苯]-2-基)乙酰胺(pbn2)、2'-(二苯基膦基)-n-甲基-[1、1'-联苯]-2-胺(pbn3)、2'-(二苯基膦基)-n-苯基-[1、1'-联苯]-2-胺(pbn4)、1-(二苯基膦酰基)-9h-咔唑(1pcn1)、1,8-双(二苯基膦基)-9h-咔唑(2pcn1)、3,6-二叔丁基-1-(二苯基膦基)-9h-咔唑(1pcn2)、3,6-二叔丁基-1,8-双(二苯基膦基)-9h-咔唑(2pcn2)，

10、

11、本发明的第二个目的，针对现有技术中的问题，提供了芳基胺光催化剂的制备方法。

12、为此，本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

13、芳基胺光催化剂的制备方法，其特征在于，通过下列合成路径合成：

14、将苯甲酰氯、碳酸氢钠、二氯甲烷与2-(二苯基膦基)苯胺进行反应，生成邻膦苯胺光催化剂：n-(2-(二苯基膦基)苯基)乙酰胺，

15、

16、在采用上述技术方案的同时，本发明还可以采用或者组合采用如下技术方案：

17、作为本发明的优选技术方案：通过下列合成路径合成：将n-甲基苯胺，正丁基锂，二氧化碳，四氢呋喃，二苯基氯化膦进行反应，生成邻膦苯胺光催化剂：2-(二苯基膦基)-n-甲基苯胺，

18、

19、作为本发明的优选技术方案：通过下列合成路径合成：

20、将醋酸钯，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，1-溴-2-氟苯，叔丁醇钠，甲苯，二苯基膦钾进行反应，生成邻膦苯胺光催化剂：2-(二苯基膦基)-n-苯基苯胺，

21、

22、作为本发明的优选技术方案：通过下列合成路径合成：

23、将[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、磷酸钾、1,6-二氧六环与(2-氨基苯基)硼酸和(2-溴苯基)二苯基膦进行反应，生成膦基联苯胺光催化剂：2'-(二苯基膦基)-[1，1'-联苯]-2-胺，

24、

25、作为本发明的优选技术方案：通过下列合成路径合成：

26、将乙酰氯、碳酸氢钠、二氯甲烷与2'-(二苯基膦基)-[1，1'-联苯]-2-胺进行反应，生成膦基联苯胺光催化剂：n-(2'-(二苯基膦基)-[1，1'-联苯]-2-基)乙酰胺，

27、

28、作为本发明的优选技术方案：通过下列合成路径合成：将正丁基锂、无水乙醚、碘甲烷与2'-(二苯基膦基)-[1，1'-联苯]-2-胺进行反应，生成膦基联苯胺光催化剂：2'-(二苯基膦基)-n-甲基-[1，1'-联苯]-2-胺，

29、

30、作为本发明的优选技术方案：通过下列合成路径合成：将联硼酸频那醇酯、双(二亚芐基丙酮)钯、三环己基膦、醋酸钠、1,6-二氧六环与2-溴-n-苯基苯胺进行反应，生成n-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺，随后将其与[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、磷酸钾、1,6-二氧六环、水和(2-溴苯基)二苯基膦进行反应，生成膦基联苯胺光催化剂：2'-(二苯基膦基)-n-苯基-[1，1'-联苯]-2-胺，

31、

32、作为本发明的优选技术方案：通过下列合成路径合成：将n-溴代丁二酰亚胺、二氯甲烷与9h-咔唑进行反应，生成1-溴-9h-咔唑，将其与叔丁基锂、无水乙醚、二苯基氯化膦反应，生成邻膦咔唑光催化剂：3,6-二叔丁基-1-(二苯基膦基)-9h-咔唑，

33、

34、作为本发明的优选技术方案：通过下列合成路径合成：将n-溴代丁二酰亚胺、二氯甲烷与9h-咔唑进行反应，生成1,8-二溴-9h-咔唑，将其与叔丁基锂、无水乙醚、二苯基氯化膦反应，生成二邻膦咔唑光催化剂：1,8-双(二苯基膦基)-9h-咔唑

35、

36、本发明的第三个目的，针对现有技术中的问题，提供了芳基胺光催化剂的制备方法。

37、为此，本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

38、一种脱氟单桥环螺桨烷化合物，其特征在于，其分子结构如下：

39、

40、其中，rf＝f,cxf2x+1,x≥1，n＝1,3,4。

41、本发明的第四个目的在于，针对现有技术中的问题，提供一种脱氟单桥环螺桨烷化合物的制备方法。

42、为此，本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

43、一种脱氟单桥环螺桨烷化合物的制备方法，其特征在于：

44、选择一类芳基胺光催化剂，在碱、氢供体和有机溶剂的条件下，通过光催化全氟烷基化合物(1)；

45、所述全氟烷基化合物(1)经过脱氟反应后加成到刚性的桥环螺桨烷化合物(2)再与氢供体完成淬灭形成脱氟单桥环螺桨烷化合物(3a)和脱氟双桥环螺桨烷化产物(3b)

46、

47、将反应后的脱氟单桥环螺桨烷化合物(3a)和脱氟双桥环螺桨烷化产物(3b)混合物加入乙酸乙酯，使用饱和氯化钠溶液萃取洗涤，将在有机相中加入硅胶粉，真空浓缩并旋干，所获得干硅胶样品使用硅胶柱经过快速柱色谱分离，从而得到脱氟单桥环螺桨烷化合物。

48、在采用上述技术方案的同时，本发明还可以采用或者组合采用如下技术方案：作为本发明的优选技术方案：所述碱至少包括下述之一：碳酸铯(cs2co3)、水合氢氧化铯(csoh·h2o)、叔丁醇钾(t-buok)、甲醇钠(meona)、氢氧化锂(koh)、氢氧化钠(naoh)、氢氧化钾(koh)。

49、作为本发明的优选技术方案：所述氢供体至少包括下述之一：甲酸锂(hco2li)、甲酸钠(hco2na)、甲酸钾(hco2k)、甲酸铯(hco2cs)、1-异丙基-4-甲基-1,4-环己二烯、1,4-环己二烯、二异丙基乙基胺、1,3-二氧戊环、抗坏血酸、三(三甲硅基)硅烷。

50、作为本发明的优选技术方案：所述有机溶剂至少包括下述之一：二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、四氢呋喃(thf)、1,6-二氧六环(dioxane)。

51、作为本发明的优选技术方案：用惰性气体作为保护气体，在室温下进行光催化脱氟反应的条件包括：光催化反应的光波长范围包括370nm～467nm；反应时间为2h～72h。

52、作为本发明的优选技术方案：所述全氟烷基化合物中的r1基团选用各类芳香环、杂芳香环、稠环芳烃、稠环杂芳环、羰基、酰胺基或酯基。

53、作为本发明的优选技术方案：所述芳基胺光催化剂的摩尔用量为反应底物的摩尔用量的1％～50％；，优选为1％、3％、5％、8％、10％或20％。

54、作为本发明的优选技术方案：所述碱的摩尔用量为反应底物的摩尔用量的3％～250％，优选为3％、6％、10％、30％、50％、100％或120％。

55、作为本发明的优选技术方案：所述氢供体的摩尔用量是反应底物摩尔用量的2％～500％，优选为120％、240％、300％、400％或500％。

56、作为本发明的优选技术方案：所述有机溶剂的用量为0.5ml～500ml，优选为0.5ml、2.0ml、12ml、100ml、250ml或500ml。

57、作为本发明的优选技术方案：惰性气体选择氮气或氩气；室温的反应条件优先选择20℃、22℃、25℃、30℃、35℃；光催化反应的波长范围优选为370nm、390nm、427nm、440nm、356nm或467nm；反应时间范围是1h～24h，反应时间优选为1h、3h、6h、9h、12h、15h、24h。

58、本发明的第五个目的在于，针对现有技术中的问题，提供一种脱氟单桥环螺桨烷化合物的应用。

59、为此，本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

60、一种脱氟单桥环螺桨烷化合物在药物分子的修饰优化中应用。

61、与现有技术相比，本发明的芳基胺光催化剂及其制备方法、脱氟单桥环螺桨烷化合物、制备方法以及其应用，

62、(1)本发明的芳基胺光催化剂，提供了苯基胺光催化剂用于脱氟烷基化反应的方法，用苯基胺类似物作为光催化剂，在碱、1，4-二氢苯环类似物和有机溶剂存在的条件下，当在可见光范围内的(370nm-500nm)光照射下，该类型底物可以被激发形成具有强反应性的物质，能够将全氟烷基化合物还原脱氟，形成相应的自由基中间体，然后与高张力的邻桥环化合物反应，形成相应的脱氟桥环化合物；

63、(2)在结构中二苯基膦取代基的引入可以对基态阴离子的吸收可以发生红移，从而可以让光催化剂在可见光范围内就可以很好的被激发，形成活性中间体，参与反应。；

64、(3)结构中的膦原子发挥了重要效应，通过与活性中间体n自由基形成新的化学键，来稳定形成的活性中间体，从而让反应平衡向有利于形成产物的方向，提高催化效率；

65、(4)膦与n自由基的强相互作用不仅有利于阴离子激发态的光电子转移，而且通过p-n相互作用和空间位阻稳定了自由基双线态；

66、(5)本公开通过多种形式的光催化剂的研究，发现膦不仅在邻位，在联苯的结构中，引入二苯基膦可以达到更好的反应效果。

67、(6)本公开提供的苯基胺催化剂，具有催化高效、合成简单低价易得和存放方便的优点；

68、(7)本发明中，选用的芳基胺化合物合成简单，在自然界中广泛存在，利用其阴离子盐在激发态状态下具有很强的还原电势，通过在合适的位置引入苯基膦结构，可以很好的稳定反应中形成的活性中间体，从而提高该类型催化剂的活化效率，有利于解决还原脱氟形成自由基中间体的问题。

69、(8)本发明的方法具有反应条件温和，操作简单，反应后处理简单好处理，符合了发展绿色环境友好化学的要求，适用于含三氟甲基以及多氟烷基取代的芳基以及杂芳基化合。该方法通过脱氟形成的自由基与高张力的邻桥环化合物反应形成的二氟甲基桥环化合物，该结构目前还没有文献报道，是一类对于苯基酮类结构的电子等排体。可以有效改善活性分子的渗透性和代谢稳定性。