一种二芳基乙炔类化合物、其制备方法及应用与流程

本发明属于肿瘤靶向治疗领域，具体涉及一种二芳基乙炔类化合物、其制备方法及应用。

背景技术：

1、根据世界卫生组织国际癌症研究机构(iarc)发布的数据，2020年全球癌症新发1930万例，死亡996万例。预计2030年，全球每年癌症新发病例将增加69％，达2100万人；2030年，癌症死亡病例预计上升72％，死亡人数由2008年的760万上升至1300万人。在世界范围内，对癌症的防治仍然任重道远。常规的抗肿瘤药如紫杉醇、阿霉素和长春新碱等具有抗癌谱广和疗效确切的优势，但存在毒副作用大的问题。尽管现在临床上已有多种多样的靶向治疗癌症的手段，但普遍存在治疗反应率低或耐药等现象，导致患者的治疗选择非常有限。因此，积极探索和研发新的抗癌药物具有重要临床意义。

2、信号转导及转录激活因子3(signal transducer and activator oftranscription 3,简称stat3)是细胞信号转导的核心调节因子之一。在正常细胞中stat3通常呈瞬时活化，而在约70％的人类恶性肿瘤细胞中，stat3可响应各种细胞因子、生长因子和癌基因信号而被组成型激活。活化的stat3通过sh2结构域形成二聚体，随后进入细胞核，与特定的dna序列结合，调控几乎整个基因组靶基因的转录表达，参与各种促癌事件。如通过上调细胞周期蛋白d1(cyclin d1)或原癌基因c-myc的表达，促进肿瘤细胞的增殖；通过上调抗凋亡基因bcl-2、bcl-xl和survivin等，促进肿瘤细胞存活；通过上调血管内皮生长因子(vegf)的表达，促进肿瘤血管生成；通过上调il-6，il-10，基质金属蛋白酶(mmps)和转化生长因子β(tgf-β)的表达，调控肿瘤细胞的上皮-间质转化(emt)和肿瘤干细胞(csc)样转化。大量研究表明，stat3与肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和白血病等肿瘤的不良预后显著相关。通过基因敲降或抑制stat3的表达可以显著抑制肿瘤的增殖、生存、血管生成、耐药、免疫逃逸、转移和复发。因此，靶向stat3的治疗方式具有抗癌谱带宽和疗效好的优势。

3、本技术合成了一类具有全新结构式的二芳基乙炔类化合物。通过一些生物学技术分析，发现该类化合物能够有效抑制stat3信号的活化，在极低剂量能够显著抑制肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、头颈癌、食道癌、胆管癌、结直肠癌、睾丸癌、胸腺瘤、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、间皮瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、慢性骨髓增生异常综合征和黑色素瘤细胞的增殖。在动物体内的乳腺癌移植瘤模型，其药效与同等剂量的白蛋白结合型紫杉醇接近，且无明显的毒副作用。因此，该类化合物具有开发为预防和/或治疗肿瘤及其它stat3信号异常相关疾病药物的前景。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种二芳基乙炔类化合物、其制备方法及应用。

2、基于上述目的，本发明采取如下技术方案：

3、一种二芳基乙炔类化合物，其特征在于，结构式如通式i所示：

4、

5、其中，r1选自h、f、cl、br、i、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-ocf3、-so2nh2；

6、r2选自

7、w,x,y,g,q,v分别独立选自c、n。

8、上述二芳基乙炔类化合物，具体为如下结构的化合物：

9、

10、

11、上述二芳基乙炔类化合物与乙酸、二氢叶酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。

12、所述二芳基乙炔类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下所示：

13、

14、具体合成步骤如下：

15、(1)将化合物1、化合物2、hbtu和diea溶于dmf中，20～30℃搅拌反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水洗，有机相旋干得到粗品，粗品乙酸乙酯打浆得到化合物3；

16、(2)将化合物3、化合物4和碳酸钾溶于dmf中，75～85℃搅拌反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水洗，有机相旋干得到粗品，粗品乙酸乙酯打浆得到化合物5；

17、(3)将化合物5、化合物6、pd(pph3)2cl2、cui和tea溶于dmf中，75～85℃搅拌反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，并用饱和食盐水洗，有机相旋干得到粗品，粗品柱层析得到目标化合物。

18、优选的，步骤(1)中，化合物1、化合物2、hbtu和diea的摩尔比为1:1:1.2:3；步骤(2)中，化合物3、化合物4和碳酸钾的摩尔比为1:1:1.2；步骤(3)中，化合物5、化合物6、pd(pph3)2cl2、cui和tea的摩尔比为1:5:0.1:0.2:5。

19、上述的二芳基乙炔类化合物及其生物学可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物为治疗与stat3信号传导相关疾病的药物。

20、优选地，所述的抗肿瘤药物是指治疗肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、头颈癌、食道癌、胆管癌、结直肠癌、睾丸癌、胸腺瘤、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、间皮瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、慢性骨髓增生异常综合征和黑色素瘤的药物。

21、具体的说，本发明合成了一类具有全新结构的二芳基乙炔类化合物id230301a-1,id230302a-1,id230303a-1,id230304a-1,id230305a-1,id230306a-1,id230307a-1,id230308a-1,id230309a-1,id230310a-1,id230311a-1,id230312a-1,id230313a-1,id230314a-1和id230315a-1等。通过cck-8法检测此类化合物对多种癌细胞的增殖抑制作用；通过裸鼠移植瘤模型检测化合物对乳腺癌在体生长的影响。

22、结果表明，本发明的化合物id230301a-1,id230302a-1,id230303a-1,id230304a-1,id230305a-1,id230306a-1,id230307a-1,id230308a-1,id230309a-1,id230310a-1,id230311a-1,id230312a-1,id230313a-1,id230314a-1和id230315a-1，可以有效抑制肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、头颈癌、食道癌、胆管癌、结直肠癌、睾丸癌、胸腺瘤、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、间皮瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、慢性骨髓增生异常综合征和黑色素瘤细胞的增殖，并在小鼠体内显著抑制乳腺癌的生长。

23、总之，本发明提供了一种新的二芳基乙炔类化合物以及它的衍生物在肿瘤治疗上的用途和潜在分子机制。