稠合吡啶酮类化合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及式(ⅰ-b)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为kras抑制剂的应用。

背景技术：

1、约3成左右癌症患者有ras基因突变。在癌症基因的研究中，科学家早在20多年前已发现，ras基因是包括肺癌、大肠直肠癌与胰腺癌等癌症的关键基因。

2、在美国，死亡率最高的三种癌症(胰腺癌、结直肠癌和肺癌)也恰好是ras突变最多见的三种癌症，分别占这三种癌症患者数的95％、52％和31％。在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中，kras突变占绝对多数，而nras突变多见于黑色素瘤和急性骨髓性白血病，hras突变多见于膀胱癌和头颈癌。

3、kras基因在亚洲人群中突变率为10–15％，kras在许多癌症中会发生突变，是主要癌基因之一。kras突变型肿瘤是最具潜在靶向性的非小细胞肺癌分子亚型(nsclc)，其突变率在非小细胞肺癌(nsclc)中约为15％-25％。在nsclc的病例中，kras突变主要发生在12和13号密码子。最常见的密码子变异约占kras突变型nsclcs的39％，是kras-g12c突变。

4、在肺腺癌中，kras基因的阳性概率占到了1/5-1/4，仅次于egfr的阳性突变的概率。靶向抑制剂的缺乏使得kras阳性的非小细胞肺癌患者无论是在治疗还是预后都十分困难。《2013年nccn非小细胞肺癌临床实践指南》明确指出：肺癌患者在接受egfr-tki治疗之前，必须进行kras基因检测，根据检测结果来决定是否使用egfr-tki靶向药物作为临床治疗措施。如果kras基因发生了突变，则不建议病人使用egfr-tki进行分子靶向治疗。

5、据汤森路透竞争情报药物数据库(cortellis for ci)，目前各种与ras基因/蛋白直接相关的药物数共有162个(数据查询时间2016年8月18日)，其中kras小分子药物有18个，其中包括10个kras gtp酶抑制剂，4个kras基因抑制剂，2个kras gtp酶调节剂和2个kras基因调节剂；目前临床在研的该类药物有1个。另外，首个kras抑制剂安卓健已进入美国fda二期临床试验，阿斯利康研发的针对kras下游通路mek的抑制剂司美替尼也在进行二期临床试验。kras突变是最重要的肿瘤驱动基因。这一部分突变病例在胰腺癌、肺癌及直肠胃癌中均占有一定比例。目前尚无作用于该靶点的特异性靶向药物。因此，该项目具有重要的医学研究价值和临床应用价值，对国人的医疗价值更大。开发kras-g12c小分子药物，其分子机制已基本阐明，药物分子结构和药效作用在现有试验条件下得到验证，具备高活性特征和成药的可能性。

技术实现思路

1、在本发明的第一方面，本发明提出了式(ⅰ-b)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，

2、

3、其中，

4、r1、r2分别独立地选自h、卤素和c1-6烷基，所述c1-6烷基任选被1、2或3个r取代；

5、r3选自h、卤素、oh、nh2、cn、c1-6烷基、c1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、c3-6环烷基、3～6元杂环烷基-o-和c3-6环烷基-o-，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、c3-6环烷基、3～6元杂环烷基-o-或c3-6环烷基-o-任选被1、2或3个r取代；

6、r4分别独立地选自h、卤素、oh、nh2、cn、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个r取代；

7、r5选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基、5～6元杂环烷基-c1-3烷基-、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c3-6环烷基、5～6元杂环烷基-c1-3烷基-、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个r取代；

8、l1选自-c(＝o)-、-s(＝o)-和-s(＝o)2-；

9、r6选自h、cn、c1-6烷基、c1-6烷基-s(＝o)2-、3～6元杂环烷基、-c1-6烷基-3～6元杂环烷基和c3-6环烷基-c(＝o)-，所述c1-6烷基、c1-6烷基-s(＝o)2-、3～6元杂环烷基、-c1-6烷基-3～6元杂环烷基或c3-6环烷基-c(＝o)-任选被1、2或3个r取代；

10、r7分别独立地选自h、卤素、oh、nh2、cn、-c(＝o)-oh、c1-6烷基-o-c(＝o)-、-c(＝o)-nh2、c1-6烷基、c1-6杂烷基和-c1-6烷基-3～6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基c1-6烷基-o-c(＝o)-或-c1-6烷基-3～6元杂环烷基任选被1、2或3个r取代；

11、t1、t2分别独立地选自n和-c(r8)-；

12、r8选自h、卤素、oh、nh2、cn、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基和3～6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个r取代；

13、r9选自h、卤素、oh、nh2、cn、c1-6烷基和c1-6杂烷基，所述c1-6烷基或c1-6杂烷基任选被1、2或3个r取代；

14、r10选自h、卤素、cn、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c1-6烷氨基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6烷氨基任选被1、2或3个r取代；

15、r分别独立地选自h、卤素、oh、nh2、cn、c1-6烷基、c1-6杂环烷、c3-6环烷基、5～6元杂环烷基、c3-6环烷基-o-和5～6元杂环烷基-o-，所述c1-6烷基、c1-6杂环烷、c3-6环烷基、5～6元杂环烷基、c3-6环烷基-o-或5～6元杂环烷基-o-任选被1、2或3个r’取代；

16、r’选自f、cl、br、i、oh、nh2和ch3；

17、环a独立地选自c6-10芳基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基；

18、n选自0、1、2、3或4；

19、m选自0、1、2、3或4；

20、d1选自o；

21、y选自n、ch或c；

22、为且当为时，r2、r10不存在；

23、为当中为时，x1、x2分别独立地选自-n＝、-c(r7)＝和-c(r7)2-c(r7)＝；

24、当中为时x1、x2分别独立地选自单键、-o-、-s-、s(＝o)、s(＝o)2、-n(r6)-、-c(＝o)-、-c(r7)2-和-c(r7)2-c(r7)2-；

25、且，y不能同时连接两个当y与r9之间的键为时，r9不存在；

26、上述3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基、5～6元杂环烷基、5～10元杂芳基或c1-6杂环烷基包含1、2或3个独立选自-o-、-nh-、-s-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-和n的杂原子或杂原子团。

27、在本发明的另一方面，本发明还提出了式(ⅰ-a)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，

28、

29、其中，

30、r1、r2分别独立地选自h、卤素和c1-6烷基，所述c1-6烷基任选被1、2或3个r取代；

31、r3选自h、卤素、oh、nh2、cn、c1-6烷基、c1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、c3-6环烷基、3～6元杂环烷基-o-和c3-6环烷基-o-，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、c3-6环烷基、3～6元杂环烷基-o-或c3-6环烷基-o-任选被1、2或3个r取代；

32、r4分别独立地选自h、卤素、oh、nh2、cn、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个r取代；

33、r5选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基、5～6元杂环烷基-c1-3烷基-、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c3-6环烷基、5～6元杂环烷基-c1-3烷基-、3～8元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个r取代；

34、l1选自-c(＝o)-、-s(＝o)-和-s(＝o)2-；

35、r6选自h、cn、c1-6烷基、c1-6烷基-s(＝o)2-、3～6元杂环烷基、-c1-6烷基-3～6元杂环烷基和c3-6环烷基-c(＝o)-，所述c1-6烷基、c1-6烷基-s(＝o)2-、3～6元杂环烷基、-c1-6烷基-3～6元杂环烷基或c3-6环烷基-c(＝o)-任选被1、2或3个r取代；

36、r7分别独立地选自h、卤素、oh、nh2、cn、-c(＝o)oh、c1-6烷基-o-c(＝o)-、-c(＝o)-nh2、c1-6烷基、c1-6杂烷基和-c1-6烷基-3～6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6烷基-o-c(＝o)-或-c1-6烷基-3～6元杂环烷基任选被1、2或3个r取代；

37、t1、t2分别独立地选自n和-c(r8)-；

38、r8选自h、卤素、oh、nh2、cn、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基和3～6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c1-6杂烷基、c3-6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个r取代；

39、r分别独立地选自h、卤素、oh、nh2、cn、c1-6烷基、c1-6杂环烷、c3-6环烷基、5～6元杂环烷基、c3-6环烷基-o-和5～6元杂环烷基-o-，所述c1-6烷基、c1-6杂环烷、c3-6环烷基、5～6元杂环烷基、c3-6环烷基-o-或5～6元杂环烷基-o-任选被1、2或3个r’取代；r’选自f、cl、br、i、oh、nh2和ch3；

40、环a独立地选自c6-10芳基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基；

41、n选自0、1、2、3或4；

42、为且当为时，r2不存在；

43、为或；

44、当中为时，x1、x2分别独立地选自-n＝、-c(r7)＝和-c(r7)2-c(r7)＝；

45、当中为时x1、x2分别独立地选自单键、-o-、-s-、s(＝o)、s(＝o)2、-n(r6)-、-c(＝o)-、-c(r7)2-和-c(r7)2-c(r7)2-；

46、上述3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基、5～6元杂环烷基、5～10元杂芳基或c1-6杂环烷基包含1、2或3个独立选自-o-、-nh-、-s-、-c(＝o)-、-c(＝o)o-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-和n的杂原子或杂原子团。

47、本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐选自

48、

49、其中，

50、x1、x2分别独立地选自单键、-o-、-s-、s(＝o)、s(＝o)2、-n(r6)-、-c(＝o)-、-c(r7)2-和-c(r7)2-c(r7)2-，r1、r2、r3、r4、r5、l1、r6、r7、t1、t2、环a和n如前面所定义。

51、本发明的一些方案中，上述r分别独立地选自h、卤素、oh、nh2、cn、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、c3-6环烷基、5～6元杂环烷基、c3-6环烷基-o-和-5～6元杂环烷基-o-，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3烷氨基、c3-6环烷基、5～6元杂环烷基、c3-6环烷基-o-或5～6元杂环烷基-o-任选被1、2或3个r’取代，其它变量如本发明所定义。

52、本发明的一些方案中，上述r分别独立地选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、me、ch2ch3、

53、

54、其它变量如本发明所定义。

55、本发明的一些方案中，上述r1、r2分别独立地选自h、f、me、cf3、其它变量如本发明所定义。

56、本发明的一些方案中，上述结构单元选自其它变量如本发明所定义。

57、本发明的一些方案中，上述r3选自h、卤素、oh、nh2、cn、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷氨基、c1-3烷硫基、3～6元杂环烷基、c3-6环烷基、3～6元杂环烷基-o-和c3-6环烷基-o-，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷氨基、c1-3烷硫基、3～6元杂环烷基、c3-6环烷基、3～6元杂环烷基-o-或c3-6环烷基-o-任选被1、2或3个r取代，其它变量如本发明所定义。

58、本发明的一些方案中，上述r3选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、me、cf3、其它变量如本发明所定义。

59、本发明的一些方案中，上述r4分别独立地选自h、卤素、oh、nh2、cn、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷氨基、c1-3烷硫基、c3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷氨基、c1-3烷硫基、c3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基任选被1、2或3个r取代，其它变量如本发明所定义。

60、本发明的一些方案中，上述r4选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、me、cf3、其它变量如本发明所定义。

61、本发明的一些方案中，上述环a选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、1h-苯并[d]咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2h)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]恶唑-2(h)-酮基、苯并[d]恶唑-2(3h)-酮基、h-苯并[d][1,2,3]三唑基、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶基、苯并[d]噻唑基和1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮基，所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、1h-苯并[d]咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2h)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]恶唑-2(h)-酮基、苯并[d]恶唑-2(3h)-酮基、h-苯并[d][1,2,3]三唑基、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶基、苯并[d]噻唑基或1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮基任选被1、2或3个r取代，其它变量如本发明所定义。

62、本发明的一些方案中，上述结构单元选自其它变量如本发明所定义。

63、本发明的一些方案中，上述r5选自h、c1-3烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢-2h-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、5～6元杂环烷基-c1-3烷基-、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2h)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]恶唑-2(h)-酮基和1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮基，所述c1-3烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢-2h-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、5～6元杂环烷基-c1-3烷基-、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2h)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]恶唑-2(h)-酮基或1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮基任选被1、2或3个r取代，其它变量如本发明所定义。

64、本发明的一些方案中，上述r5选自h、me、

65、其它变量如本发明所定义。

66、本发明的一些方案中，上述r7分别独立地选自h、卤素、oh、nh2、cn、c1-3烷基、c1-3烷基-o-c(＝o)-、-c(＝o)-nh2、c1-3烷氧基、c1-3烷氨基、c1-3烷硫基和-c1-3烷基-3～6元杂环烷基，所述c1-3烷基、c1-3烷基-o-c(＝o)-、-c(＝o)-nh2、c1-3烷氧基、c1-3烷氨基、c1-3烷硫基或-c1-3烷基-3～6元杂环烷基任选被1、2或3个r取代，其它变量如本发明所定义。

67、本发明的一些方案中，上述r7分别独立地选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、me、cf3、

68、

69、其它变量如本发明所定义。

70、本发明的一些方案中，上述r6分别独立地选自h、cn、c1-3烷基、c1-3烷基-s(＝o)2-、3～6元杂环烷基、-c1-3烷基-3～6元杂环烷基和c3-6环烷基-c(＝o)-，所述c1-3烷基、c1-3烷基-s(＝o)2-、3～6元杂环烷基、-c1-3烷基3～6元杂环烷基或c3-6环烷基-c(＝o)-任选被1、2或3个r取代，其它变量如本发明所定义。

71、本发明的一些方案中，上述r6分别独立地选自h、cn、me、cf3、

72、其它变量如本发明所定义。

73、本发明的一些方案中，上述x1、x2分别独立地选自单键、ch2、ch2ch2、c(＝o)、o、s、nh、n(ch3)、s(＝o)、s(＝o)2、其它变量如本发明所定义。

74、本发明的一些方案中，上述r8选自h、卤素、oh、nh2、cn、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷氨基和c1-3烷硫基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷氨基或c1-3烷硫基任选被1、2或3个r取代，其它变量如本发明所定义。

75、本发明的一些方案中，上述r8选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、me、cf3、其它变量如本发明所定义。

76、本发明的一些方案中，上述结构单元选自

77、

78、

79、

80、其它变量如本发明所定义。

81、在本发明的再一方面，本发明还提出了下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，

82、

83、

84、

85、

86、

87、

88、

89、

90、

91、

92、

93、

94、

95、

96、

97、

98、

99、

100、

101、

102、

103、

104、

105、

106、

107、

108、

109、

110、

111、

112、在本发明的另一方面，本发明还提出了一种药物组合物，所述的药物组合物含有如前面所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

113、在本发明的另一方面，本发明还提出了前面所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐或前面所述药物组合物在制备预防和/或治疗用作kras-g12c相关疾病的药物中的用途。

114、本发明的一些方案中，上述kras-g12c相关疾病选自非小细胞肺癌，结肠癌和胰腺癌。

115、定义和说明

116、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

117、这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

118、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。

119、本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。

120、不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，c1-6烷基羰基-指通过羰基与分子的其余部分连接的c1-6烷基。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如，卤素取代基，“-”可以被省略。

121、当基团价键上带有虚线时，例如在中，波浪线表示该基团与分子其它部分的连接点。

122、本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体或光学异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

123、除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。

124、除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。

125、除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。

126、除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型。

127、本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。

128、本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

129、立体化学定义和惯例可遵循s.p.parker编辑,mcgraw-hill dictionary ofchemical terms(1984)mcgraw-hill book company,new york；和eliel,e.和wilen,s.,“stereochemistry of organic compounds”,john wiley&sons,inc.,new york,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀d和l或者r和s用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。带有(+)或d的前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们彼此互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，这类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以出现在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况中。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指不具有光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。

130、外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成单个异构体使用。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见allinger n.l.和eliel e.l.,"topics in stereochemistry"，第6卷，wiley interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以通过与手性酸(例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体)形成非对映异构体盐而由混合物化学分离得到单个异构体，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程，从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度以重量计为例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的所需的立体异构体。或者，如本领域技术人员所熟知的，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上，得到非对映异构体。

131、术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

132、当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个r所取代，则所述基团可以任选地至多被两个r所取代，并且每种情况下的r都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

133、当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如中l3代表单键时表示该结构实际上是

134、当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。

135、当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团l为此时既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯环和环己烷构成也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯环和环己烷构成所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

136、除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。

137、除非另有规定，术语“c1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述c1-6烷基包括c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-4、c6和c5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。c1-6烷基的实例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。

138、除非另有规定，术语“c1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述c1-3烷基包括c1-2和c2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。c1-3烷基的实例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。

139、术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自b、o、n和s，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-c(＝o)o-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-s(＝o)、-s(＝o)2-、-c(＝o)n(h)-、-n(h)-、-c(＝nh)-、-s(＝o)2n(h)-和-s(＝o)n(h)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为c1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为c1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-och3、-och2ch3、-och2ch2ch3、-och2(ch3)2、-ch2-ch2-o-ch3、-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-n(ch3)(ch2ch3)、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-sch3、-sch2ch3、-sch2ch2ch3、-sch2(ch3)2、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2、-s(＝o)-ch3、-ch2-ch2-s(＝o)2-ch3、和。至多两个杂原子可以是连续的，例如-ch2-nh-och3。

140、除非另有规定，术语“c1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述c1-6烷氧基包括c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-4、c6、c5、c4和c3烷氧基等。c1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。

141、除非另有规定，术语“c1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述c1-3烷氧基包括c1-2、c2-3、c3和c2烷氧基等。c1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。

142、除非另有规定，术语“c1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述c1-6烷氨基包括c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-4、c6、c5、c4、c3和c2烷氨基等。c1-6烷氨基的实例包括但不限于-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-n(ch3)ch2ch3、-n(ch2ch3)(ch2ch3)、-nhch2ch2ch3、-nhch2(ch3)2、-nhch2ch2ch2ch3等。

143、除非另有规定，术语“c1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述c1-3烷氨基包括c1-2、c3和c2烷氨基等。c1-3烷氨基的实例包括但不限于-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-n(ch3)ch2ch3、-nhch2ch2ch3、-nhch2(ch3)2等。

144、除非另有规定，术语“c1-6烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述c1-6烷硫基包括c1-4、c1-3、c1-2、c2-6、c2-4、c6、c5、c4、c3和c2烷硫基等。c1-6烷硫基的实例包括但不限于-sch3、-sch2ch3、-sch2ch2ch3、-sch2(ch3)2等等。

145、除非另有规定，术语“c1-3烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述c1-3烷硫基包括c1-3、c1-2和c3烷硫基等。c1-3烷硫基的实例包括但不限于-sch3、-sch2ch3、-sch2ch2ch3、-sch2(ch3)2等

146、除非另有规定，“c3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述c3-6环烷基包括c3-5、c4-5和c5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。c3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

147、除非另有规定，术语“3-8元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至8个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自o、s和n的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即no和s(o)p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-8元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-8元杂环烷基包括3-6元、3-5元、4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-8元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。

148、除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自o、s和n的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即no和s(o)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。

149、除非另有规定，本发明术语“c6-10芳环”和“c6-10芳基”可以互换使用，术语“c6-10芳环”或“c6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，c6-10芳基包括c6-9、c9、c10和c6芳基等。c6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。

150、除非另有规定，本发明术语“5-10元杂芳环”和“5-10元杂芳基”可以互换使用，术语“5-10元杂芳基”是表示由5至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自o、s和n的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即no和s(o)p，p是1或2)。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-10元杂芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-10元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括n-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1h-1,2,3-三唑基、2h-1,2,3-三唑基、1h-1,2,4-三唑基和4h-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。

151、除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自o、s和n的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即no和s(o)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括n-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1h-1,2,3-三唑基、2h-1,2,3-三唑基、1h-1,2,4-三唑基和4h-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。

152、除非另有规定，“苯并5～6元杂环烷基”表示由苯基和杂环和5～6元杂环烷基并合形成的双并环结构，该取代基可通过苯环或5～6元杂环烷基环与其它结构相连接。所述苯并5～6元杂环烷基的实施例包括并不限于等。

153、除非另有规定，“5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基”表示由5～6元杂芳基和杂环和5～6元杂环烷基并合形成的双并环结构，该取代基可通过5～6元杂芳基或5～6元杂环烷基环与其它结构相连接。所述苯并5～6元杂环烷基的实施例包括并不限于等。

154、除非另有规定，cn-n+m或cn-cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如c1-12包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11、和c12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如c1-12包括c1-3、c1-6、c1-9、c3-6、c3-9、c3-12、c6-9、c6-12、和c9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。

155、本文所用的术语“治疗”指给患有疾病或者具有所述疾病的症状的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(i)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以治愈、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或者所述疾病的症状。本文所用的术语“预防”指给具有易患所述疾病的体质的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(i)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以防止个体罹患该疾病。当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和/或所需的产物。应当理解的是，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和/或所需的产物的形成。

156、本文所用的术语“有效量”指通常足以对个体产生有益效果的量。可以通过常规方法(例如建模、剂量递增研究或临床试验)结合常规影响因素(例如给药方式、化合物的药代动力学、疾病的严重程度和病程、个体的病史、个体的健康状况、个体对药物的响应程度等)来确定本发明的化合物的有效量。

157、本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

158、本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：cdcl3代表氘代氯仿；cd3od代表氘代甲醇；dmso-d6代表氘代二甲亚砜；tbs代表叔丁基二甲基硅基。

159、化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。