一种农药中间体的制备方法与流程

本发明属于精细化工领域，涉及一种农药中间体即肟醚的制备方法。

背景技术：

1、肟醚是合成肟菌酯、烯肟菌胺、醚菌酯，肟醚菌胺，醚菌胺等多种农药的关键中间体。其结构式为式(i)：

2、

3、关于肟醚i的合成，有众多合成路线，其中比较有竞争力的路线是，以邻甲基苯乙腈为原料，经过肟化，甲基化，水解，酯化得到目标产物肟醚i。路线图如下，

4、

5、现有的技术，在甲基化时采用硫酸二甲酯作为原料，硫酸二甲酯剧毒，运输和使用中，严重影响从业人员健康，对生态环境构成威胁。在酯化反应中，现有技术通常采用浓硫酸催化酯化，或者通入氯化氢气体方法进行酯化，浓硫酸和氯化氢气体都严重腐蚀生产设备，污染环境。而且氯化氢气体，运输和使用安全风险大，操作过程中不便计量，对生产造成诸多不便，造成生产成本上升。

6、wo2013144924公开了化合物v的酯化方法，向甲醇溶液中滴加氯化亚砜来实现酯化目标，但反应过程中会产生大量二氧化硫，污染环境。

7、wo2017085747公开了一种方法，用三光气与甲醇作为酯化试剂对化合物v进行酯化，制备肟醚i，该方法的缺点是(1)加三光气时温度高达40-50℃，此温度下容易聚集，突然爆发，剧烈反应，短时间内产生大量光气，造成剧毒气体外溢，酿成安全事故和环境灾难。(2)反应后期需要60℃反应10小时以上，高温条件下容易造成光气泄露事故，而且能耗大，成本高，不利于规模化生产。

8、因此，现在急需研发出一条经济、安全、环保的制备工艺。

技术实现思路

1、针对上述方法的缺点，本发明提供了更加环保、高效的肟醚制备方法。

2、本发明所述肟醚是指(e)-2-(甲氧基亚胺基)-2-甲基苯乙酸甲酯，其制备方法包括：

3、

4、酯化：使化合物v(o-甲基-邻甲基苯乙酸酮肟)在活化剂的存在下，与甲醇酯化合成酯，并纯化得到肟醚i；所述活化剂选自活化剂a或者活化剂组合b或者a和b的混合物，所述活化剂a选自乙酰氯、氯乙酰氯、二氯乙酰氯、三氯乙酰氯、丙酰氯、光气、乙酰溴、溴乙酰溴、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷、三氯氧磷、三溴氧磷、草酰氯、草酰氯单甲酯、草酰氯单乙酯、氯甲酸甲酯、二甲胺基甲酰氯、三氟乙酰氯、苯甲酰氯、4-吡啶甲酰氯、2-吡啶甲酰氯中的一种或两种以上；所述活化剂组合b包含：双光气、三光气中的一种或两种的活化剂bi，和选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、n,n-二甲基苯胺、n,n-二乙基苯胺、n,n-二丙基苯胺、三甲胺氢卤酸盐、三乙胺氢卤酸盐、三丙胺氢卤酸盐、三丁胺氢卤酸盐、二异丙基乙胺氢卤酸盐、吡啶氢卤酸盐、2-甲基吡啶氢卤酸盐、3-甲基吡啶氢卤酸盐、4-甲基吡啶氢卤酸盐、2,6-二甲基吡啶氢卤酸盐、4-二甲氨基吡啶氢卤酸盐、n,n-二甲基苯胺氢卤酸盐、n,n-二乙基苯胺氢卤酸盐、n,n-二丙基苯胺氢卤酸盐、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n-甲基吗啡啉中的一种或两种以上的催化剂bii。

5、在一个实施方案中，甲醇的用量为化合物v摩尔量的1倍以上，优选为5倍以上，更优选为10倍以上。

6、在一个实施方案中，所述反应可以以甲醇作为溶剂，也可以添加额外的惰性溶剂。所述额外的惰性溶剂选自正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2,-四氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、丙酮、丁酮、环戊酮、环己酮、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、环戊基甲醚、二甲基亚砜(dmso)、乙腈、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、环丁砜中的一种或者两种以上。

7、在一个实施方案中，所述方法包括：将化合物v溶于甲醇以及任选的惰性溶剂中，冷却到20℃以下，加入活化剂a，于-40℃～100℃反应，纯化得到肟醚i。

8、优选的，活化剂a的用量为化合物v摩尔量的1.0～5.0倍，优选为1.5～2.5倍。

9、优选的，活化剂a选自乙酰氯、草酰氯、丙酰氯中的一种或者两种以上。

10、优选的，冷却至-30℃～5℃，更优选为-20℃～0℃。

11、优选的，于20℃～50℃反应，更优选的，于25℃～35℃反应，还优选的，于室温下反应。

12、优选的，反应时间为1～48小时，优选为12～36小时，更优选为18～24小时。

13、在一个实施方案中，所述方法包括：将化合物v、催化剂bii溶于甲醇以及任选的惰性溶剂中，控温至40℃以下，加入活化剂bi，于0℃～60℃反应，纯化得到肟醚i。

14、优选的，活化剂bi的用量为化合物v摩尔量的0.3-2.0倍，优选为0.5～1.5倍。

15、优选的，活化剂bi选自双光气、三光气中的一种或者两种，或者双光气、三光气的混合物。

16、优选的，催化剂bii的用量为化合物v摩尔量的0.05～0.5倍，优选为0.1～0.2倍。

17、优选的，催化剂bii选自三乙胺、吡啶和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或者两种以上。

18、优选的，控温至-50℃～25℃，优选为-40℃～20℃，更优选为-40℃～10℃，还优选为-40℃～0℃。然后于0℃～30℃下反应，更优选的，于室温下反应。

19、优选的，在加入活化剂bi后，先保温1～3小时。

20、优选的，反应时间为1～72小时，优选为12～48小时。

21、优选的，控温至20～35℃，优选20～25℃，加入活化剂bi后于此温度下保温反应12～48小时。

22、在一个实施方案中，所述方法包括：将化合物v、活化剂a、催化剂bii溶于甲醇以及任选的惰性溶剂中，冷却到20℃以下，加入活化剂bi，于-40℃～100℃反应，纯化得到肟醚i。

23、优选的，冷却至-20℃～0℃，更优选为-10℃～0℃。

24、优选的，于0℃～30℃下反应，更优选的，于室温下反应。

25、优选的，反应时间为1～72小时，优选为12～48小时。

26、优选的，本发明所述纯化包括在反应结束后浓缩至干，然后用甲醇水溶液重结晶。所述甲醇水溶液的甲醇含量为10％～90％，优选为80％～90％。

27、在一个优选的实施方案中，本发明的方法还可以包括：

28、

29、水解：化合物iv经过水解得到化合物v(o-甲基-邻甲基苯乙酸酮肟)。

30、所述水解方法是本领域已知的，例如可以在酸或碱的存在下进行。

31、优选的，水解在碱的存在下进行，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或者两种以上。

32、优选的，水解在醇和水中进行，所述醇选自正丙醇、正丁醇中的一种或者两种以上。醇和水的体积比为1：2～5。

33、甲基化：在一个优选的实施方案中，本发明的方法还可以包括：

34、

35、化合物iii以碳酸二甲酯(dmc)或磷酸三甲酯(tmp)为甲基化试剂进行甲基化得到化合物iv(2-(2-甲基苯基)-2-甲氧亚胺基乙腈)；

36、其中，m选自h、li、na、k、ca中的一种。

37、在一个实施方案中，碳酸二甲酯(dmc)和磷酸三甲酯(tmp)的用量为化合物iii摩尔量的3～100倍，优选5～30倍，更优选5～15倍。

38、在一个实施方案中，当m为h时，化合物iii以碳酸二甲酯(dmc)为甲基化试剂，用有机碱dbu(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、dbn(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、4-dmap(4-二甲氨基吡啶)中的一种或者两种以上作为催化剂进行甲基化；或者以无机碱和相转移催化剂(ptc)组合物为催化剂进行甲基化。

39、优选的，有机碱的用量为化合物iii摩尔量的0.5～5倍，优选1～2倍。

40、优选的，无机碱和相转移催化剂(ptc)组合物为催化剂时，无机碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯中的一种或两种以上。无机碱用量为化合物iii摩尔量的0.3～2倍，优选0.5～1.2倍量。

41、优选的，相转移催化剂(ptc)包括但不限于，四丁基氯化铵(tbac)、四丁基溴化铵(tbab)、苄基三乙基氯化铵(bteac)、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、甲基三辛基氯化铵(tomac)、四丁基硫酸氢铵、聚乙二醇等。优选四丁基溴化铵(tbab)、苄基三乙基氯化铵(bteac)、甲基三辛基氯化铵(tomac)、聚乙二醇中的一种或两种以上。所述聚乙二醇优选为peg400、peg600。相转移催化剂(ptc)的用量为化合物iii摩尔量的0.01～0.3倍，优选0.03～0.1倍。

42、优选的，当m选自li、na、k、ca中的一种时，化合物iii以碳酸二甲酯(dmc)为甲基化试剂，用相转移催化剂(ptc)作为催化剂进行甲基化。

43、优选的，相转移催化剂(ptc)如前所述。具体，所述相转移催化剂(ptc)包括但不限于，四丁基氯化铵(tbac)、四丁基溴化铵(tbab)、苄基三乙基氯化铵(bteac)、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、甲基三辛基氯化铵(tomac)、四丁基硫酸氢铵、聚乙二醇等。优选四丁基溴化铵(tbab)、苄基三乙基氯化铵(bteac)、甲基三辛基氯化铵(tomac)、聚乙二醇中的一种或两种以上。所述聚乙二醇优选为peg400、peg600。相转移催化剂(ptc)的用量为化合物iii摩尔量的0.01～0.3倍，优选0.05～0.1倍。

44、本发明中，碳酸二甲酯可以既作甲基化试剂，又作反应溶剂，即反应无需添加额外溶剂。反应温度为0～180℃，优选60～100℃，更优选在回流温度下反应。

45、优选的，当m为h时，化合物iii以磷酸三甲酯为甲基化试剂，用无机碱作为催化剂进行甲基化。反应溶剂采用dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、乙腈、丙酮、dmso(二甲基亚砜)、环丁砜、nmp(n-甲基吡咯烷酮)中的一种或两种以上，或者直接用磷酸三甲酯作为溶剂进行反应。无机碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等，优选氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸铯中的一种或两种以上。无机碱的用量为化合物iii摩尔量的0.2～2.0倍，优选0.5～1.2倍。反应温度为0～180℃，优选60～100℃，更优选70～90℃。

46、优选的，当m选自li、na、k、ca中的一种时，化合物iii以磷酸三甲酯为甲基化试剂进行甲基化。反应溶剂采用dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、乙腈、丙酮、dmso(二甲基亚砜)、环丁砜、nmp(n-甲基吡咯烷酮)中的一种或两种以上，或者直接用磷酸三甲酯作为溶剂进行反应。反应温度为0～180℃，优选60～100℃，更优选70～90℃。

47、本发明中，甲基化和水解可以“一锅”地进行，在甲基化后无需纯化可直接进行水解反应。

48、因此，在一个实施方案中，本发明的方法可以包括：将化合物iii加入到碳酸二甲酯(dmc)或磷酸三甲酯(tmp)中，任选的加入前文所述的催化剂和/或反应溶剂，进行前文所述的甲基化反应，反应后浓缩至干；加入前文所述的醇和水，以及碱，进行水解反应；反应后先加入水不互溶有机溶剂进行洗涤，水相加入水不互溶有机溶剂，然后酸化，分液，水相任选地再次萃取，合并的有机相洗涤、浓缩至干，得到化合物v。

49、优选的，所述水不互溶有机溶剂选自正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2,-四氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚中的一种或者两种以上。

50、在一个优选的实施方案中，本发明的方法还包括：

51、

52、肟化：以化合物ii(邻甲基苯乙腈)为原料，经过肟化，得到化合物iii；

53、其中，m为h、li、na、k、ca。

54、所述肟化方法是本领域已知的，例如肟化剂可以为亚硝酸正丁酯，在无机碱的存在下反应，任选的酸化后得到。

55、优选的，所述无机碱为包含锂、钠、钾、钙的碱，优选为锂、钠、钾、钙的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。

56、肟化后，酸化后得到m为h的化合物ii；不酸化则得到m为li、na、k、ca的化合物iii。

57、因此，在本发明的一个实施方案中，本发明的制备方法包括：

58、

59、化合物ii(邻甲基苯乙腈)为原料，经过肟化，得到化合物iii(2-甲基-α-氰基苯甲肟或者其盐)；化合物iii以碳酸二甲酯(dmc)或磷酸三甲酯(tmp)为甲基化试剂进行甲基化得到化合物iv(2-(2-甲基苯基)-2-甲氧亚胺基乙腈)，进一步水解得到化合物v(o-甲基-邻甲基苯乙酸酮肟)；化合物v在活化剂的存在下，与甲醇酯化合成酯，并纯化得到肟醚i；

60、其中，m为h、li、na、k、ca。

61、优选的，各步骤的条件如前文所述。

62、有益效果

63、针对现有技术方法的缺点，本发明在甲基化时选用绿色甲基化试剂碳酸二甲酯或磷酸三甲酯作为原料，反应过程安全环保。在酯化反应中，摒弃浓硫酸、氯化氢气体、氯化亚砜等环境危害大的原料，选用乙酰氯、丙酰氯、草酰氯、草酰氯单酯、二烷胺基甲酰氯等作为活化剂，生产中安全便利。特别地，本发明的方法在酯化时也可以选用光气，由于光气有毒，也可选用化工中常用的光气的替代物三光气和双光气，双光气和三光气可分解得到光气。与wo2017085747相比，本发明方法的创新在于，直接使用光气，或者选用双光气或三光气分解得到光气，在分解时添加催化剂，从而可以使化合物v经过酯化得到化合物i时能够降低反应温度，在低至-40℃下也能高效酯化。低温下，双光气和三光气分解产生的光气呈液态，从源头上减少气体挥发溢出的可能性，降低危险，从而使反应安全可控。另一方面，加入催化剂后，三光气和双光气的分解平稳、有序、可控，不会出现突然爆发的现象，把加入三光气、双光气的温度降下来，缓慢加入三光气、双光气或通入光气，最后自然升温到室温反应(不必达到wo2017085747要求的40℃以上)，均能够达到把化合物v酯化的目的，得到肟醚i，实现收率大于90％，纯度大于98％。本发明工艺安全可控，符合绿色环保要求，而且操作步骤简单，安全性好，能耗低，周期短，适合规模化生产。